Controle de qualidade in processo (5)

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Controle da qualidade físico de Formas Farmacêuticas Sólidas
Profa. Maria José
2020
Controle da qualidade na Indústria Farmacêutica
Insumo Farmacêutico ativo e excipientes
Água Purificada de uso Farmacêutico
Purificação e monitoramento da purificação de responsabilidade da Indústria Farmacêutica
Adquiridos no Comércio
Mediante a qualificação de fornecedores de acordo com as Boas Práticas de Fabricação
Fluxo de Processo Produção
Controle de Qualidade in Processo
Produto Final
Controle da qualidade de unidades para liberação ou reprova do lote 
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Processo de produção de granulação úmida e unidades principais de operação. (PTS = sistema de transferência de pó, PTA = Tecnologia Analítica em processo)
Controle in processo por Tecnologia Analítica em Processo- Espectroscopia de absorção no Infravermelho e espectroscopia RMN, Microscopia óptica 
Espectroscopia de absorção no infravermelho e medida do tamanho das partícula por sistema de difração a laser e microscopia por microscopia óptica
O processo de compressão é acompanhado por medida de variação de peso dos comprimidos, determinação da friabilidade, dureza e tempo de desintegração.
Controle da qualidade do lote produzido por testes universais : identificação do IFA, teor (%), impurezas e testes específicos: uniformidade de dose unitária, teste de dissolução; avaliação microbiológica para alguns produtos
A Tecnologia Analítica de Processo (PTA), uma iniciativa da FDA, constitui a base das regras das Boas Práticas de Fabricação (BPF) farmacêuticas para o século XXI. A indústria farmacêutica é altamente regulamentada, os produtos finais, para serem liberados, devem satisfazer os requisitos das Especificações Universais e Testes específicos. No entanto, isto não garante que o processo de fabricação de todo lote tenha sido realizado de modo otimizado. A Fabricação Farmacêutica convencional é geralmente realizada por batelada, isto é por lote, e os testes realizados durante o processo de produção são do tipo off-line, amostras são retiradas da linha de produção, conduzidas ao laboratório de controle de qualidade e analisadas. São testes mais demorados e menos eficientes e nem sempre o processo de produção pode ser interrompido. Desta forma, o controle de qualidade durante o processo de produção é limitado, por isso, os processos não são totalmente entendidos. Assim, o objetivo final do PAT é um melhor entendimento científico do processo de fabricação. A PAT deve desempenhar um papel importante na concepção, análise e controle do processo por medidas em tempo real, on-line e at-line, visando avaliar a qualidade e o desempenho de atributos críticos do processo de fabricação. A iniciativa da PTA de avançar em direção a uma abordagem baseada no conhecimento científico do processo farmacêutico está sendo fortemente encorajada pelas autoridades mais importantes da regulamentação farmacêutica, por exemplo, FDA e a Agência Européia de Medicamentos. 
As ferramentas do PAT essenciais para a monitorização e controle do processo de produção em tempo real fornecem os dados a partir dos quais as informações e conclusões relevantes sobre o processo e produtos são extraídos. As ferramentas do PAT disponíveis evoluíram a partir daquelas que fazem medições univariadas do processo, tais como o pH, temperatura e pressão, para aquelas que fornecem informações multivariadas relacionadas aos atributos biológicos, físicos e químicos.
Desta forma, a espectroscopia Raman e de absorção no infravermelho tem sido empregadas in-line e on-line para monitorar e controlar processo de produção farmacêutica em tempo real. A espectroscopia NIR e Raman são ambas técnicas de espectroscopia molecular vibracional que avaliam as transições vibracionais em moléculas.
As medidas espectroscópicas Raman e NIR podem ser feitas de forma rápida (segundos) e de forma não destrutiva, tornando ambas as ferramentas adequadas para o monitoramento de processos em tempo real. Sondas de fibras ópticas conectadas aos espectrômetros podem ser implementadas para avaliação de processos em fluxo. Ambas as técnicas vibracionais podem ser complementares, moléculas que produzem bons sinais nos espectros NIR podem produzir sinais fracos nos espectros Raman e vice-versa. Os espectros de Raman e NIR contêm informações qualitativas e quantitativas as amostras analisadas sobre a composição química e as propriedades físicas (por exemplo, superfície da partícula, tamanho da partícula e a distribuição forma).
O monitoramento dos processos de produção farmacêutica por Raman e NIR resultam em uma enorme quantidade de dados espectrais. Técnicas quimiométricas são necessárias para explicar a variação dos dados e para extrair as informações úteis que levem à compreensão e conclusões do processo. Quimiometria é a análise estatística dos métodos multivariados, onde a correlação entre muitas variáveis são analisadas simultaneamente, permitindo a extração de uma quantidade maior de informações.
Mistura. A mistura é uma operação de unidade crítica do processo de produção de muitas formas sólidas de dose. A qualidade dos produtos depende do grau de mistura de seus constituintes, o que garante a homogeneidade do produto final. Para determinar o ponto final do processo de mistura usando a espectroscopia Raman, o quadrado médio das diferenças (MSD) entre dois espectros coletados consecutivamente foi utilizado para identificar o ponto final da mistura (ou seja, a homogeneidade). Uma vez obtida a homogeneidade, os espectros permanecem constantes, resultando em um MSD igual a zero.
A absorção na região do infravermelho tem sido muito aplicada para avaliação da homogeneidade em uma unidade de mistura. Trabalhos têm mostrado que múltiplos pontos de amostragem são necessários para uma estimativa precisa do ponto final da mistura. NIR tem sido empregado também no desenvolvimento do processo de produção. Trabalhos têm demonstrado que NIR pode avaliar os efeitos da umidade, concentração dos componentes e velocidade do misturador no ponto final da mistura, tamanho das partículas e densidade do pó. Todas estas variáveis mostraram ter um efeito significativo sobre o ponto final da mistura. 
Granulação por via úmida – a granulação de alto cisalhamento e granulação de leito fluido são as duas técnicas de granulação úmida mais aplicadas para o processo de produção de sólidos farmacêuticos. Durante a granulação, as partículas de pó são misturadas com um líquido de granulação que leva a formação dos grânulos. A espectroscopopia NIR e Raman tem sido aplicada, principalmente, o monitoramento in-line do conteúdo de água, distribuição granulométrica, estado sólido do insumo farmacêutico ativo e do ponto final dos processos de granulação. A determinação da umidade durante a granulação em leito fluidizado pode ser determinada usando NIR in-line. Sendo necessário usar apenas alguns comprimentos de onda do NIR ao redor da água. NIR pode também ser utilizado para o monitoramento da conversão de polimorfos de ingrediente farmacêutico ativo durante processo de granulação úmida. 
Este foram alguns exemplos de aplicação da espectroscopia de Raman e NIR no controle de qualidade in processo durante o processo produtivo de formas farmacêuticas sólidas, durante a mistura e granulação. O processo de compressão é avaliado por medida da variação de peso, determinação da resistência mecânica, por medida da dureza, friabilidade e por medida do tempo de desintegração. 
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Avaliação da Variação do peso in processo e no produtofinal 
Como mencionado no slide anterior, a variação de peso pode ser empregada para acompanhar todo o processo de compressão e o gráfico Carta controle pode ser construído para cada lote. E os critérios de variação de peso empregados estão mencionados na figura acima. Nos próximos slides daremos um exemplo de um processo de compressão de um lote de comprimidos de captopril de 50 mg.
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Variação de peso durante o processo de compressão de um lote de comprimidos captopril
Composição da Fórmula do Comprimidode Captopril de 50 mg
	Componentes	Massa por comprimido (mg)	% dos componentes
	captropil	50	16,666
	Celulose microcristalina	149	49,666
	Lactose 	60	2,00
	 Amido de milho	29	9,66
	Estearato de magnésio	9	3
	Dióxido de sílicio coloidal	3	1
	Total	300	100
Impurezas orgânicas- Compostos relativos
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Aplicando o conceito de garantia de qualidade total, as matérias primas serão adquiridas no comércio após a qualificação dos fornecedores. A qualidade do insumo farmacêutico ativo (IFA) deverá ser controlada pela determinação da % de teor, as impurezas inorgânicas (metais pesados, e resíduo sob ignição) e impurezas orgânicas [compostos relativos (captopril dissulfeto (1) e ácido 3-acetiltio-2-metilpropionico (2)] e identificação do captopril na matéria prima por absorção no infravermelho e rotação específica, e, finalmente, determinação de perda sob secagem. Os excipientes da formulação: 
celulose microcristalina: identificação ( reação com solução de cloreto de zinco iodado- teste positivo coloração azul violeta; medir a viscosidade de uma solução de celulose microcristalina em água adicionada de solução de hidróxido de cuprietilenodiamino + nitrogênio, agitação até dissolução da celulose ), impurezas inorgânicas (resíduo sob ignição, metais pesados); testes específicos (quantidade total de micro-organismos e teste para micro-organismos específicos; medida de condutividade, pH; perda sob secagem, densidade aparente e distribuição de tamanho de partículas, substancias solúveis em água e substancias solúveis em éter);
Lactose monohidratada: identdificação ( infravermelho, cromatografia em camada delgada e reação com hidróxido de amônio- deve dar cor vermelha), impurezas inorgânicas (resíduos sob ignição e metais pesados); testes específicos (coloração da solução de lactose, 1g/10 mL de água fervendo e leitura de absorvância em 400 nm; determinação da quantidade de micro-organismos totais e micro-organismos específicos; rotação específica; acidez ou alcalinidade; perda sob secagem; determinação de água e impurezas proteínas e substancias que absorvem luz);
Amido de milho: identificação (análise sob microscópio do amido disperso em glicerina e água (1:1); formação de mucilagem quando do aquecimento por 1 minuto de uma solução de amido em água e, finalmente, a reação do iodo com a mucilagem); impurezas inorgânicas (resíduo sob ignição, limite de ferro, limite de dióxido de enxofre, limite de substancias oxidáveis) testes específicos (determinação da quantidade de micro-organismos totais e micro-organismos específicos; perda sob secagem e pH );
dióxido de silício coloidal: identificação (reações químicas específicas com desenvolvimento de cor), Determinação do teor de dióxido de silício (%), impurezas inorgânicas (perda sob ignição, arsênio), testes específicos (pH, perda sob secagem);
Estearato de magnésio: identificação (teste para magnésio, cromatografia líquida de alta eficiência); impurezas inorgânicas (limite de cloro, limite de sulfato, chumbo); impurezas orgânicas (ácido esteárico e ácido palmítico por cromatografia gasosa com detecção com ionização de chama) e determinação da % de Teor (ensaio) por análise volumétrica de complexação com solução padrão de EDTA.
O processo de mistura e a granulação pode ser acompanhada por tecnologia analítica in processo (PTA) usando sondas de absorção na região do infravermelho ou Raman. No próximo slide apresentamos a variação de peso médio do comprimido, determinado a cada uma hora durante o processo de compressão e contruímos o gráfico carta controle do processo de compressão. 
 
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Carta Controle do processo de um lote do processo de compressão
Peso
médio
limite superior= 300 mg + 5% de 300
limite inferior= 300 mg - 5% de 300
Os processos de compressão das duas máquinas foram acompanhados pesagem de 10 comprimidos a cada 1 hora de compressão, e o peso médio determinado. 
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1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	310	305	305	306	302	309	303	304	304	306	302	304	299	302	303	308	306	305	307	310	309	302	305	302	Horas do processo de compressão
Peso médio 
Controle da qualidade de formas farmacêuticas sólidas-Friabilidade
Aparelho para teste de friabilidade (friabilômetro). 
Friabilidade de comprimido é a tendência do comprimido perder partículas de componentes, devido à abrasão, fricção ou choque mecânico. A alta friabilidade leva à perda inaceitável durante o processo “downstream” (ex., revestimento do comprimido por filme), durante o armazenamento e manuseio dos comprimidos no transporte e uso pelo paciente. Em adição, existe uma perda de potencial em efeitos terapêuticos em decorrência da perda de insumo farmacêutico ativo (IFA), como também, dano à aparência gerando dúvidas sobre a qualidade do comprimindo. Apesar de sua origem empírica, a medida da friabilidade de comprimidos tem se tornado um importante atributo de performance e de qualidade. 
O método farmacopeico padrão para a medida da friabilidade requer o emprego de unidades de comprimidos do mesmo lote. Um total de pelo menos 6,5g de comprimidos é empregada em um único teste (para comprimidos com peso médio igual ou inferior a 0,65g deve ser utilizado 20 unidades; para comprimidos com peso médio superior a 0,65 g, 10 unidades são empregadas). Após a pesagem dos comprimidos de uma única vez, e a massa ser registrada, os comprimidos são introduzidos no friabilômetro e submetidos a uma queda de uma altura fixa por 100 vezes, ajustar o equipamento à 25 rotações por minuto, e o tempo de teste por 4 minutos. No final dos 4 minutos, os comprimidos são retirados um a um, por meio de uma pinça, são limpos empregando um pincel, para a retirada do pó da superfície, e novamente pesados. A diferença entre a massa inicial dos comprimidos (antes do teste) e a massa final (depois do teste) é a massa de pó perdida pelos comprimidos durante o teste. 
Critérios de aceitabilidade. No final do teste nenhum comprimido pode apresentar quebrado, lascado, rachado ou partido. São considerados aceitáveis os comprimidos com uma perda inferior a 1,5% do seu peso ou a percentagem estabelecida pela monografia. Se o resultado for duvidoso, ou e a perda for superior ao limite especificado, repetir o teste por mais duas vezes, considerando, na avaliação, a média das 3 determinações (Farmacopéia Brasileira 6º edição). 
O teste de friabilidade padrão é rotineiramente realizado "para complementar outras medições de resistência física, tais como a resistência ao esmagamento“, resistência à penetração e a dureza radial , para verificar se um o lote de comprimidos será aprovado ou reprovado no critério de aceitação.
A falha no teste de friabilidade desencadeia uma mudança na formulação (quando estiver na fase de desenvolvimento) ou mudança nos parâmetros de compactação, por exemplo, pressão e velocidade de compactação, ou mudança do desenho das ferramentas (punções). 
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Desintegração de Formas Farmacêuticas sólidas 
Os comprimidos orais podem ser projetados como formas de dose de liberação imediata ou modificada pelo uso de ingredientes e técnicas de fabricação apropriadas. Como vocês já sabem, as formulações de comprimidos, geralmente, consistem de insumos farmacêuticos ativos (IFA) juntamente com uma mistura de outros ingredientes, referidos de aditivos ou excipientes. Dentre os vários excipientes empregados em formas farmacêuticas sólidas, os agentes desintegrantes são aqueles que provocam a ruptura da matriz em fragmentos menores após a ingestão, permitindo a dissolução e, eventual, absorção do IFA. O processo de desintegração é um passo para maximizar a biodisponibilização do IFA da maioria das formas de dose sólidas. Sem desintegração, somente os IFAs perto da superfície do comprimido seriam capazes de se dissolver, portanto, a desintegração total de comprimidos, após a exposição ao meio de dissolução, é de importância crítica para alcançar o desempenho clínico da forma de dose. 
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Determinação do tempo de Desintegração
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Teste de desintegração determina se comprimidos e cápsulas desintegram dentro dotempo determinado quando colocados em meio liquido nas condições experimentais estabelecidas.
A desintegração é definida, para os fins desse teste, como o estado no qual nenhum resíduo das unidades testas (cápsulas ou comprimidos) permanece na tela metálica do aparelho (figura acima), salvo fragmentos insolúveis de revestimento de comprimidos ou invólucros de cápsulas. Considera-se, também, como desintegradas as unidades que durante o teste se transformam em massa pastosa sobre a tela metálica, sem nenhum núcleo palpável. 
Procedimento
Comprimidos não 6 revestidos- Colocar 1 unidade de dose em cada um dos seis tubos da cesta (figura 3) e se prescrito adicionar um disco em cada tubo. O cesto com 6 tubos é colocado em um Becker de 1L adicionado de água ou outro meio de imersão especificado, manter a 37 ± 2ºC, sob movimentação de sobe e desce. No final do tempo especificado na monografia, levantar a cesta, e observar os comprimidos, todos os comprimidos devem ter desintegrado, se um ou dois falharam na desintegração, repetir o teste com mais 12 comprimidos ou cápsulas. Assim, das 18 unidades testadas (6 +12), 16 unidades devem ter desintegrado. 
Comprimidos com revestimento simples- Aplicar o teste conforme descrito para os comprimidos sem revestimento.
Comprimidos ou cápsulas com revestimento entérico (gastrorresistentes)- Colocar 1 comprimido em cada um dos 6 tubos da cesta, se os comprimidos tem cobertura açucarada, colocar a cesta em imersão em água à temperatura ambiente por 5 minutos. Assim, retirar a água do Becker e adicionar HCl 0,1M (simular o suco gástrico), manter a 37 ± 2ºC, sob movimentação de sobe e desce. Depois de 1 hora, levantar a cesta e nenhuma unidade deve ter desintegrado. Trocar o suco gástrico por liquido de simulação do suco entérico (NaOH 0,1M),agitar por tempo especificado na monografia a 37± 2ºC. Levantar a cesta, e observar os comprimidos; todos devem ter desintegrado, se 1 ou 2 não desintegram, o ensaio deve ser repetido com mais 12 unidades (desde o início). Das 18 unidades testadas, 16 devem desintegrar completamente. 
Comprimidos bucal. Aplicar o teste conforme descrito para os comprimidos não revestidos. Depois de 4 horas imersos em água a 37 ± 2ºC, sob movimentação de sobe e desce , levantar a cesta, observar a desintegração dos comprimidos dos seis comprimidos. Todos comprimidos devem ter desintegrado, se 1 ou 2 não desintegraram, repetir para mais 12 comprimidos. Dos 18 comprimidos testados, 16 devem desintegrar totalmente.
 
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Determinação da Resistência Mecânica em comprimidos - Dureza
Durante a produção de comprimidos, são realizadas determinações de dureza, a fim de verificar a necessidade de ajustes de pressão nas máquinas de compressão. O teste para determinação da dureza é realizado por meio de um aparelho denominado durômetro, o qual
mede a força aplicada diametralmente, necessária para esmagar os comprimidos individualmente, sendo a força medida em Newton (N) e o valor mínimo aceitável de 30 N, aproximadamente 3 Kgf (FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 2010).
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Muito obrigada