DOCETAXELTAXOTERECICLOFOSFAMIDAGENUXALGRANISETRONAKYTRIL-E-PEGFILGRASTIM-NEULASTIM-PARA-TRATAMENTO-DO-CARCINOMA-INVASIVO-DE-MAMA

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NOTA TÉCNICA AVALIAÇÃO TECNOLÓGICA 
EM SAÚDE (ATS) Nº 1067 
Solicitante: 09ª Vara da Fazenda Pública 
Número do processo: 0277680-66.2022.8.06.0001 
Data: 10/10/2022 
 
 
Medicamento X 
Material 
Procedimento 
Cobertura 
SUMÁRIO 
TÓPICO Pág 
1. Tema 2 
2. Considerações teóricas 2 
3. Eficácia do medicamento, evidências científicas e riscos 6 
4. Sobre a liberação na ANVISA e custo da medicação/material 12 
5. Sobre o fornecimento da medicação/material pelo SUS 17 
6. Sobre a presença de diretriz clínica do Ministério da Saúde ou de 
órgão público e a incorporação pela CONITEC 
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7. Conclusões 19 
8. Respostas aos questionamentos 20 
9. Referências 21 
 
 
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NOTA TÉCNICA 
 
1) Tema: 
Uso da quimioterapia adjuvante esquema TC por 4 ciclos com suporte de 
Neulastin para tratamento de carcinoma de mama pT2cpN0. 
 
2) Considerações teóricas 
O câncer da mama é o tipo de câncer mais incidente entre as mulheres em 
todo o mundo, seja em países em desenvolvimento ou em países 
desenvolvidos. Para 2016 e 2017, estimou-se que o Brasil terá 57.960 casos 
novos de câncer da mama, com um risco estimado de 56,20 casos a cada 100 
mil mulheres. Sem considerar os tumores não melanóticos da pele, esse tipo 
de câncer é o mais frequente entre as mulheres das regiões Sul (74,30/100 
mil), Sudeste (68,08/100 mil), Centro-Oeste (5587/100 mil) e Nordeste 
(38,74/100 mil). Na região Norte, é o segundo tumor mais incidente 
(22,26/100 mil) entre elas.(1) 
É considerado um câncer de relativo bom prognóstico, quando diagnosticado 
e tratado precocemente. No entanto, quando diagnosticado em estágios 
avançados, com metástases sistêmicas, a cura não é possível. A sobrevida 
média após cinco anos do diagnóstico, na população de países desenvolvidos, 
tem aumentado, ficando em cerca de 85%.(1,2) No Brasil a sobrevida 
aproximada é de 80%.(1) Os melhores resultados em sobrevida em países 
desenvolvidos estão relacionados principalmente ao diagnóstico precoce por 
mamografia (MMG), sendo este exame um método eficaz de rastreamento 
populacional, quando indicado nas faixa etária e periodicidade adequadas, e 
à evolução dos tratamentos adjuvantes.(3) A idade é o principal fator de risco 
para o câncer de mama feminino. As taxas de incidência aumentam 
rapidamente até os 50 anos e, posteriormente, esse aumento ocorre de 
forma mais lenta. Outros fatores de risco estabelecidos incluem aqueles 
relacionados à vida reprodutiva da mulher (menarca precoce, nuliparidade, 
idade da primeira gestação a termo acima dos 30 anos, uso de 
anticoncepcionais orais, menopausa tardia e terapia de reposição hormonal), 
história familiar de câncer da mama, alta densidade do tecido mamário, 
obesidade, urbanização e elevação do status socioeconômico, entre 
outros.(4-7) 
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O câncer de mama é uma das doenças mais estudadas em Oncologia, 
considerado muito heterogêneo e, portanto, com diferentes abordagens em 
diretrizes, guidelines, e trabalhos científicos. As recomendações nas 
presentes Diretrizes, em sua maioria, estão baseadas em estudos de fase III, 
prospectivos e randomizados, em revisões sistemáticas e em meta-análises. 
O câncer de mama tem seu prognóstico e tratamento definidos pela 
localização, idade de apresentação e estadiamento, e ainda fatores de risco 
que levam em consideração critérios histopatológicos, biológicos e, mais 
recentemente, moleculares e genéticos. 
A conduta quanto aos riscos de as mulheres desenvolverem câncer de mama 
está contemplada nas diretrizes do Instituto Nacional de Câncer, do 
Ministério da Saúde, para a detecção precoce (rastreamento e diagnóstico 
precoce) desse câncer no Brasil, sendo as estratégias adotadas: o 
rastreamento mamográfico entre mulheres de 50 a 69 anos, a cada dois anos, 
e a conscientização sobre os sinais e sintomas suspeitos e encaminhamento 
para serviço de diagnóstico de câncer mamário. O exame clínico das mamas 
como estratégia de rastreamento não é recomendado, em função de ser 
incerto o balanço entre possíveis danos e benefícios.(8,9). Estima-se que para 
se prevenir uma morte é necessário o rastreamento de 400 mulheres na 
idade entre 50-70 anos por um período de dez anos.(10,11); por questões 
metodológicas, os resultados positivos do rastreamento mamográfico 
passaram a ser questionados.(12) O Relatório de Recomendação No 178 da 
Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias em Saúde (CONITEC), de 
outubro de 2015, disponível em 
http://conitec.gov.br/images/Relatorios/2015/Rastreamento_Mamografia_f
inal.pdf, mostra que, com base nas evidências científicas e diante da incerteza 
sobre os benefícios, aliada ao sobrediagnóstico, benefícios pequenos e 
aumento do risco por resultados falsos positivos, levando a biopsias e 
tratamentos desnecessários, além do aumento do risco radiológico por 
exposições repetidas, não se pode preconizar a ampliação do uso da 
mamografia para o rastreamento do câncer de mama em mulheres 
assintomáticas com risco habitual fora da faixa etária atualmente preconizada 
(50 a 69 anos). A identificação de fatores de risco e da doença em seu estágio 
inicial e o encaminhamento ágil e adequado para o atendimento 
especializado dão à Atenção Básica um caráter essencial para um melhor 
resultado terapêutico e prognóstico dos casos. 
 
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DIAGNÓSTICO 
Quando há suspeita de câncer por métodos detecção precoce ou do exame 
físico (nódulo mamário geralmente único, isolado, endurecido e, 
frequentemente, aderido ao tecido adjacente, podendo apresentar 
assimetria ou retração), a lesão deverá ser biopsiada. Após o diagnóstico ser 
confirmado por exame histopatológico, nova anamnese deve focar 
principalmente a história familiar, comorbidades e fatores de risco e a 
evolução cronológica da doença. Deve-se voltar a realizar exame físico 
completo à procura de outros potenciais sítios de doença, mormente o 
exame das axilas, da região cervical e das fossas supraclaviculares. O objetivo 
da biopsia inicial é a obtenção de material suficiente para o diagnóstico, 
sempre utilizando a conduta menos invasiva, para evitar a desnecessária 
excisão cirúrgica de lesões benignas.(12,13) O tipo histopatológico invasivo 
mais comum (observado em mais de 90% dos casos) é o carcinoma ductal 
infiltrante (CDI) e o segundo mais comum (em 5% a 10% dos casos), o 
carcinoma lobular infiltrante (CLI). Estas Diretrizes referem-se a estes dois 
tipos, sendo o termo Câncer de Mama utilizado como seus sinônimos. 
Existem algumas diferenças clínicas entre o carcinoma ductal e o lobular em 
relação ao prognóstico e à história natural da doença. Os CLI possuem maior 
tendência a apresentarem-se, ao diagnóstico, com doença em ambas as 
mamas e com maior frequência de doença multicêntrica. A maioria dos CLI 
acomete mulheres mais idosas, a sua variante clássica comumente apresenta 
positividade para receptores hormonais (RH) e o seu prognóstico parece ser 
mais favorável do que o das pacientesacometidas por CDI. As pacientes com 
CLI podem apresentar doença metastática tardiamente para sítios 
característicos como meninge, peritônio e trato gastrointestinal. 
A classificação molecular do câncer de mama pode ser realizada no material 
histopatológico por análise genética e, mais comumente, por 
imunohistoquímica.(14-17) Estão descritos diferentes subtipos moleculares 
de câncer de mama que diferem na sua evolução clínica e prognóstico. Os 
cinco subtipos moleculares são: luminal A, luminal B, luminal híbrido, 
receptor do fator de crescimentoepidérmico humano 2 (HER-2) e basal-
símile (18-20); contudo, na prática clínica, para a definição do tratamento do 
câncer de mama, utiliza-se principalmente, além dos critérios clinico-
patológicos, o statusdos receptores hormonais de estrógeno (RE) e 
progesterona (RP) e a avaliação do status do HER-2. A imuno-histoquímica 
(IHQ) descreve a positividade de receptores de estrogênio (RE) e de 
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progesterona (RP) com percentual de acometimento. No laudo anátomo-
patológico, os patologistas informam esta concentração por meio de vários 
índices, como a porcentagem de células positivas, ou a associação entre esta 
porcentagem e a intensidade de coloração (sistema de Allred), ou, ainda, 
associando a avaliação de possível heterogeneidade tumoral, incluindo o 
exame das diferentes áreas do tumor com diferentes padrões de expressão 
(escore H). 
A IHQ também quantifica a positividade de receptores HER-2 (0/3 cruzes, 1/3 
cruzes, 2/3 cruzes ou 3/3 cruzes). A superexpressão do HER-2 deve ser 
demonstrada por exame por técnica molecular (FISH, CISH, SISHI, DISH) com 
resultado (razão de amplificação) maior que 2 (dois). O exame molecular está 
indicado para casos em que foi detectada por técnica imuno-histoquímica a 
expressão tumoral HER-2 em intensidade de duas cruzes, ou seja, não se 
indica para os resultados de 0/3, 1/3 ou 3/3 cruzes. 
ESTADIAMENTO 
O objetivo do estadiamento é classificar a doença de acordo com sua 
extensão locorregional e a distância, estabelecendo padrões que orientam o 
tratamento e o prognóstico dos casos. 
O mais aceito sistema de estadiamento do câncer de mama é o da União 
Internacional Contra o Câncer (UICC), a Classificação de Tumores Malignos, 
que utiliza as categorias T (tumor), N (acometimento linfonodal) e M 
(metástase a distância), chamada simplificadamente de TNM, cuja 7ª edição 
é de 2010.(21) Porém, cada vez mais vem sendo utilizado o manual da AJCC, 
que adota o mesmo sistema TNM e teve em sua 8ª edição publicada em 2017, 
atualizando, como as definições de T4, excluindo o Tis (CLIS): carcinoma 
intralobular in situ da classificação e incluindo outros fatores 
prognósticos(21a). 
TRATAMENTO 
As opcões terapêuticas do câncer de mama incluem cirurgia do tumor 
primário, avaliação do acometimento axilar e radioterapia como forma de 
tratamento local e o tratamento medicamentoso sistêmico (quimioterapia, 
inclusive hormonioterapia). O tratamento sistêmico pode ser prévio (também 
dito neoadjuvante) ou adjuvante (após a cirurgia e a radioterapia). As 
modalidades terapêuticas combinadas podem ter intento curativo ou 
paliativo, sendo que todas elas podem ser usadas isoladamente com o intuito 
paliativo. 
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3) Eficácia do medicamento, evidências científicas e riscos 
A quimioterapia é o tratamento sistêmico habitual que pode ser 
administrado de forma neoadjuvante ou adjuvante, sem perda de eficácia e 
com segurança, no caso de doença inicialmente operável. Para pacientes 
com doença inicialmente inoperável de uma cirurgia conservadora, o uso de 
quimioterapia neoadjuvante é preconizado com o objetivo de converter o 
quadro para uma cirurgia conservadora da mama. Nestes casos, a 
quimioterapia neoadjuvante é capaz de fornecer um melhor desfecho 
estético e possivelmente funcional, sem prejuízo em termos de recidiva à 
distância ou de sobrevida global. 
O tratamento sistêmico adjuvante é responsável por grande parte da 
redução da mortalidade por câncer de mama de quase todos os países 
ocidentais. O benefício da quimioterapia adjuvante é observado não apenas 
em sobrevida livre de doença, mas também em sobrevida global mesmo após 
15 anos de acompanhamento66. Aspectos específicos e escolhas de 
quimioterapia para cada linha de tratamento estão apresentados nos tópicos 
de tratamento de acordo com o subtipo molecular da doença. 
Para o tratamento adjuvante do câncer de mama hormônio positivo 
(luminal A e B) e HER2-negativo, caso da paciente em tela, em tumores 
operáveis por cirurgia conservadora e com axila negativa, deve-se iniciar o 
tratamento por cirurgia parcial. A decisão do tratamento adjuvante deve ser 
guiada pelos fatores de risco patológicos e imunohistoquímicos. 
Tumores luminais têm menor benefício e resposta à quimioterapia, na 
maioria das vezes. Portanto, após a cirurgia inicial, a decisão de terapia 
adjuvante deve ser baseada em fatores de risco patológicos e 
imunohistoquímicos. De uma forma geral, nas pacientes com baixo risco, ou 
seja, os casos de câncer de mama com laudo histopatológico de carcinoma 
mucinoso, cribiforme, adenoide cístico, papilífero ou tubular, que são 
subtipos considerados de bom prognóstico, a radioterapia adjuvante é 
priorizada. Porém, não é indicada quimioterapia adjuvante em caso de 
tumores de até 3 cm e linfonodo negativo. A hormonioterapia associada à 
radioterapia pode ser indicada em tumores de baixo risco que expressem 
receptores hormonais, de acordo com o status menopausal. Contudo, a 
cirurgia conservadora é a primeira opção de tratamento em tumores 
luminais de baixo risco. 
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As cirurgias dos tumores invasivos com axilas clinicamente negativas, 
geralmente, são acompanhadas pela técnica de linfonodo sentinela (LS), pela 
qual os linfonodos axilares do nível I são identificados por meio do corante 
azul patente ou de radiotraçador. Embora o método de LS seja 
comprovadamente válido em inúmeros estudos, todos os estudos relatam 
resultados falso-negativos. Espera-se que os serviços médicos que utilizam 
esta técnica tenham taxas de falso-negativo abaixo de 10%. A biópsia de 
linfonodo sentinela (BLS) também é indicada em caso de doença não invasiva 
(CDIS) extensa em que se planeja uma mastectomia. A BLS pode ser omitida 
em pacientes com tumores cT1cN0 com luminais A, com mais de 70 anos e 
comorbidades. Nessa situação, o US axilar é necessário para complementar 
a avaliação clínica. 
A linfadenectomia axilar não é necessária para todas as pacientes com axila 
positiva. Groube e Giuliano (2001) e Giuliano e colaboradores (2011) 
concluíram que pacientes com tumores pequenos, axila clinicamente 
negativa e com até dois linfonodos sentinelas positivos, tratados com 
radioterapia adjuvante não necessitam de esvaziamento axilar. O estudo de 
Balic e colaboradores (2019)46 corroboram estes achados e sugere que 
pacientes com acometimento linfonodal microscópico (menor que 2 mm) 
também não necessitam de dissecção axilar. 
Até o presente momento, a definição de adequadas margens cirúrgicas 
permanece controversa. As orientações atuais definem como margem 
negativa a ausência de tumor com margem corada por nanquim, inclusive 
para doença residual pós-tratamento neoadjuvante. 
Por outro lado, pacientes com risco intermediário ou alto devem ser 
consideradas para tratamento quimioterápico adjuvante, além da 
radioterapia e hormonioterapia, desde que não haja contraindicação clínica. 
O tempo para início da quimioterapia deve ser inferior a 12 semanas após a 
cirurgia, mesmo que alguns estudos mostrem dados divergentes. Para a 
radioterapia, o tratamento deve ser iniciado cerca de um mês após a 
quimioterapia. A hormonioterapia adjuvante, também indicada para todas 
as pacientes de médio e alto risco cujo tumor expresse RH, deve ser prescrita 
de acordo com status menopausal, iniciada após o término da quimioterapia 
adjuvante. A hormonioterapia pode ser prescrita de forma concomitante ou 
sequencial à radioterapia adjuvante. 
 
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Uma revisão sistemática concluiu que 6 ciclos de ciclofosfamida associadaa 
metotrexato e 5-fluorouracil (CMF) é equivalente a 4 ciclos de doxorrubicina 
associada à ciclofosfamida (AC). Ambos os esquemas reduziram 20% a 25% 
da mortalidade dos pacientes e reduziram em 30% a recidiva da doença, em 
oito anos. 
No geral, esquemas quimioterápicos com dose significativamente mais baixa 
por ciclo de antraciclinas foram menos efetivos, comparados a doses mais 
intensas. Outra revisão sistemática (Early Breast Cancer Trialists' 
Collaborative Group, 2019), que utilizou dados individuais de pacientes, 
concluiu que aumentar a dose da quimioterapia adjuvante comparado ao 
esquema padrão e reduzir o intervalo de tempo entre os ciclos de 
tratamento; ou administrar medicamentos individuais em sequência, em vez 
de administrar os mesmos medicamentos simultaneamente reduz 
moderadamente o risco de recidiva e morte por câncer de mama em 10 anos, 
sem aumentar a mortalidade por outras causas95. Sendo assim, esquemas 
de quimioterapia além de 4 ciclos de AC, como por exemplo, 6 ciclos de 
ciclofosfamida associada à doxorrubicina e 5-fluorouracil (FAC) ; ou 6 ciclos 
de ciclofosfamida associada à epirrubicina e 5-fluorouracil (FEC) ; ou 4 ciclos 
de AC associada à taxano resultam em maior benefício com redução de 10%-
15% na mortalidade. 
A associação de taxano sequencialmente ao antracíclico é uma opção 
terapêutica que não aumenta o risco de mortalidade por leucemia ou 
insuficiência cardíaca congestiva, como os esquemas com maiores doses de 
antracíclicos. O taxano associado ao paclitaxel semanal, por 12 semanas, e 
associado ao docetaxel a cada 3 semanas, por 4 ciclos são esquemas que se 
mostraram superiores em sobrevida livre de doença e sobrevida global, 
quando comparados ao docetaxel semanal e paclitaxel a cada 3 semanas. 
Para pacientes com contraindicação aos antracíclicos, pode-se indicar 4 ciclos 
de docetaxel e ciclofosfamida (TC) ou 6 ciclos de ciclofosfamida associado a 
metotrexato e 5-fluorouracil (CMF). O esquema TC foi comparado com AC 
em pacientes operáveis em estágio de I-III, e ao final de sete. 
Além dos esquemas de quimioterapia adjuvante considerados padrões, 
outros esquemas são descritos como quimioterapia de terceira geração, 
como o FEC (5-fluorouracil associado à epirrubicina e ciclofosfamida) por três 
ciclos seguidos de docetaxel 100 mg/m2 por 3 ciclos; ou paclitaxel 80 mg/m2 
semanal por 8 ciclos; ou doxorrubicina associada à ciclofosfamida (AC) e 
taxano e o esquema TAC (docetaxel, doxorrubicina e ciclofosfamida) por 6 
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ciclos. Os dois últimos esquemas são considerados mais complexos por 
envolver profilaxia primária com fatores estimuladores de colônias de 
macrófagos/granulócitos (G-CSF). 
As opções de tratamento hormonal adjuvante são o tamoxifeno r(TMX) na 
dose de 20 mg por dia, indicado nos casos de mulheres na pré ou pós-
menopausa, ou os inibidores da aromatase (IA), utilizados apenas após a 
menopausa. Os IA incluem o anastrazol, o letrozol e o exemestano e podem 
ser associados ao ácido zoledrônico na adjuvância, a cada 6 meses, por 3 
anos. Para pacientes pré-menopáusicas, ainda, pode-se associar a supressão 
ovariana, usualmente alcançada com o uso de análogos de hormônio 
liberador de gonadotrofina (LHRH). Alternativamente, quando a supressão 
definitiva é desejável, esta pode ser atingida através de ooforectomia ou 
irradiação de ovários. 
Em caso de contraindicação a antracíclicos, pode-se indicar a quimioterapia 
com docetaxel mais ciclofosfamida (TC) por 4 ciclos ou 6 ciclos de CMF. O 
esquema TC foi comparado com AC em pacientes operáveis em estágio de I-
III, e ao final de 7 anos houve maior benefício em relação a sobrevida livre de 
doença e sobrevida global (81% versus 75% e 87% versus 82%, 
respectivamente), com significância estatística. O perfil de toxicidade foi 
diferente, com maior incidência de neutropenia no grupo do TC e maior 
toxicidade em relação a náusea e vômitos para o grupo do AC. 
Inexiste esquema de quimioterapia considerado como padrão, e outros 
esquemas também avaliados por meta-análise são descritos como 
quimioterapia de terceira geração, como o FEC (5-fluorouracil mais 
epirrubicina mais ciclofosfamida) por três ciclos seguidos de docetaxel 100 
mg/m2 por 3 ciclos ou paclitaxel 80 mg/m2 semanal por 8 ciclos; ou 
doxorrubicina mais ciclofosfamida (AC) mais taxano dose densa e o esquema 
TAC (docetaxel, doxorrubicina e ciclofosfamida) por 6 ciclos. Os dois últimos 
esquemas são considerados mais complexos, envolvendo antibioticoterapia 
profilática e profilaxia primária com fatores estimuladores de colônias de 
macrófagos/granulócitos. O tempo para início da quimioterapia deve ser 
inferior a 12 semanas após a cirurgia, embora diversos estudos mostrem 
dados divergentes. 
No quadro abaixo estão descritas as recomendações para o tratamento 
quimioterápico em pacientes com câncer de mama hormônio-positivo HER2-
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negativo localizado ou localmente avançado, onde consta o esquema 
solicitado no caso em questão: 
 
 
 
Pegfilgrastim (Neulastim) é uma formulação de ação prolongada de 
filgrastim, um fator estimulador de colônias de granulócitos humanos 
recombinantes. Pegfilgrastim é indicado para diminuir a incidência de 
infecção manifestada por neutropenia febril em pacientes com malignidades 
não mieloides recebendo agentes antineoplásicos mielossupressores. É 
administrado uma vez por ciclo e é o G-CSF mais comumente usado nos EUA. 
O rótulo do FDA para pegfilgrastim especifica que não deve ser administrado 
14 dias antes ou dentro de 24 h da administração da quimioterapia 
mielossupressora. Esta restrição foi colocada devido a um potencial teórico 
para aumentar a toxicidade da quimioterapia para células progenitoras 
mieloides após estimulação do fator de crescimento. Dois estudos 
relataram anteriormente um aumento na incidência de neutropenia de grau 
4 em pacientes que receberam cinco dias consecutivos de quimioterapia 
sobreposta com filgrastim. Consequentemente, a restrição impede o uso 
profilático de pegfilgrastim com um regime de quimioterapia quinzenal 
(Q2W) nos EUA. Em contraste com o rótulo da FDA, o rótulo da EMA afirma 
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que o pegfilgrastim é recomendado para cada ciclo de quimioterapia, 
administrado pelo menos 24 h após a quimioterapia citotóxica. 
As diretrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 
recomendam pelo menos 12 dias entre uma dose de pegfilgrastim e o 
próximo ciclo de quimioterapia, apoiando o uso de pegfilgrastim profilático 
em pacientes que recebem um regime Q2W. Isso é consistente com as 
diretrizes da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer 
(EORTC), que afirmam que o pegfilgrastim pode ser administrado com 
quimioterapia em pacientes que recebem tratamento em intervalos de 14 
dias. 
Seis estudos avaliaram a administração de filgrastim versus pegfilgrastim, 
dois estudos avaliaram placebo versus pegfilgrastim, um estudo avaliou 
filgrastim versus pegfilgrastim ou nenhum G-CSF profilático versus 
pegfilgrastim e um estudo avaliou lipegfilgrastim versus pegfilgrastim. Nos 
dois ensaios clínicos randomizados que compararam placebo versus 
pegfilgrastim em pacientes com câncer colorretal recebendo FOLFOX, 
FOLFIRI ou FOIL, ambos os estudos mostraram uma incidência 
significativamente menor de FN (neutropenia febril) com pegfilgrastim em 
comparação com placebo . No RCT que comparou filgrastim versus 
pegfilgrastim em pacientes com DLBCL recebendo R-CHOP-14, uma 
incidência numericamente menor de NF foi observada com pegfilgrastim em 
comparação com filgrastim, porém as diferenças observadas na incidência 
de NF não foram estatisticamente significativas(p < . 05). Entre os 10 
estudos não randomizados, cinco estudos avaliaram filgrastim versus 
pegfilgrastim, um estudo avaliou filgrastim ou nenhum G-CSF profilático 
versus pegfilgrastim, um estudo avaliou lipegfilgrastim versus pegfilgrastim e 
três estudos avaliaram pacientes que receberam um regime Q3W e 
pegfilgrastim profilático versus Q2W regime profilático e pegfilgrastim. 
Quatro em cada cinco estudos mostraram uma incidência diferente de NF 
menor ou comparável, não estatisticamente significativa com pegfilgrastim 
em comparação com filgrastim. Uma análise de subgrupo post-hoc não 
randomizada avaliando filgrastim versus pegfilgrastim, uma incidência 
significativamente maior de FN foi observada em pacientes tratados com 
pegfilgrastim em comparação com aqueles que receberam filgrastim (13% 
vs. 1% para pegfilgrastim vs. filgrastim, respectivamente). Em outro estudo 
que avaliou pegfilgrastim versus filgrastim versus nenhum G-CSF profilático, 
uma incidência numericamente menor ou comparável de FN foi observada 
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com pegfilgrastim em comparação com filgrastim ou sem G-CSF profilático 
(0,0% versus 0,0% versus 0,7% para pegfilgrastim versus . filgrastim vs. 
nenhum G-CSF profilático, respectivamente); significância estatística não foi 
avaliada neste estudo. Dois dos três estudos mostraram uma incidência 
menor ou comparável de NF não estatisticamente significativa com um 
regime Q2W e pegfilgrastim profilático em comparação com um regime Q3W 
e pegfilgrastim profilático]. 
KYTRIL ® (cloridrato de granisetrona) contém como princípio ativo o 
cloridrato de granisetrona, que se constitui em um potente antiemético e 
antagonista altamente seletivo dos receptores de 5-hidroxitriptamina (5-
HT3). Estudos com substâncias marcadas radioativamente demonstraram 
que KYTRIL® possui uma afinidade insignificante com outros tipos de 
receptores, incluindo sítios de ligação de 5-HT e dopamina D2. Receptores do 
tipo 5-HT3 da serotonina estão localizados perifericamente nas terminações 
nervosas vagais e centralmente no quimiorreceptor da zona de 
desencadeamento da área postrema. Durante o vômito induzido pela 
quimioterapia, as células mucosas enterocromafins liberam serotonina, que 
estimula os receptores 5-HT3. Isto evoca uma descarga vagal aferente, 
induzindo o vômito. 
Foi demonstrado que KYTRIL® administrado por via intravenosa é eficaz na 
prevenção e no tratamento de náuseas e vômitos associados com 
quimioterapia oncológica em adultos. KYTRIL® administrado por via 
intravenosa demonstrou ser eficaz em crianças a partir de 2 anos para 
prevenção e tratamento de náuseas e vômitos agudos induzidos pela 
quimioterapia. 
 
4) Sobre a liberação pela ANVISA e custo da medicação/material 
O medicamento docetaxel é aprovado pela ANVISA com as seguintes 
indicações em bula: 
- Câncer de mama 
Câncer de mama adjuvante 
Docetaxel em associação com doxorrubicina e 
ciclofosfamida é indicado para o tratamento adjuvante de pacientes 
com câncer de mama operável com linfonodo positivo. 
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Contato: (85) 98529-2925/996545559 (Yury Trindade) – (85) 99689-0669 (Maria Andreína) 
 
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Docetaxel em associação com doxorrubicina e 
ciclofosfamida é indicado para o tratamento adjuvante de pacientes 
com câncer de mama operável, linfonodo-negativo, com um ou mais 
fatores de alto risco: tamanho do tumor > 2 cm, idade < 35 anos, 
status de receptor hormonal negativo, tumor grau 2 ou 3. 
A doxorrubicina e ciclofosfamida seguida de Docetaxel em 
associação com trastuzumabe (AC-TH) é indicado para o tratamento 
adjuvante de pacientes com câncer de mama operável cujos tumores 
superexpressam HER2. 
Docetaxel em associação com trastuzumabe e 
carboplatina (TCH) é indicado para o tratamento adjuvante de 
pacientes com câncer de mama operável cujos tumores 
superexpressam HER2. 
Câncer de mama metastático 
Docetaxel em associação com doxorrubicina é indicado 
para o tratamento de pacientes com câncer de mama localmente 
avançado ou metastático que não receberam terapia citotóxica 
prévia para esta condição. 
Docetaxel em monoterapia é indicado para o tratamento 
de pacientes com câncer de mama localmente avançado ou 
metastático após falha de terapia citotóxica. Quimioterapia prévia 
deve ter incluído a administração de antraciclina ou agente 
alquilante. 
Docetaxel em associação com capecitabina é indicado 
para o tratamento de pacientes com câncer de mama localmente 
avançado ou metastático após falha de quimioterapia citotóxica. 
Terapia prévia deve ter incluído a administração de antraciclina. 
Docetaxel em associação com trastuzumabe é indicado 
para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático 
cujos tumores superexpressam HER2 e que previamente não 
receberam quimioterapia para doença metastática. 
- Câncer de pulmão de não-pequenas células 
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Docetaxel é indicado para o tratamento de pacientes com 
câncer de pulmão de não-pequenas células localmente avançado ou 
metastático, mesmo após falha de quimioterapia prévia. 
Docetaxel em associação com cisplatina é indicado para 
o tratamento de pacientes com câncer de pulmão de nãopequenas 
células irressecável, localmente avançado ou metastático que não 
tenham recebido previamente quimioterapia para esta condição 
(vide Reações Adversas e Características Farmacológicas – 
Propriedades Farmacodinâmicas). 
- Câncer de ovário 
Docetaxel é indicado para o tratamento de carcinoma 
metastático de ovário após falha de quimioterapia de primeira linha 
ou subsequente. 
- Câncer de próstata 
Docetaxel em associação com prednisona ou 
prednisolona é indicado para o tratamento de pacientes com câncer 
de próstata metastático resistente à castração. 
Docetaxel em combinação com terapia de privação 
androgênica (ADT), com ou sem prednisona ou prednisolona, é 
indicado para o tratamento em pacientes com câncer de próstata 
metastático hormônio-sensível. 
- Adenocarcinoma gástrico 
Docetaxel em associação com cisplatina e fluoruracila é 
indicado para o tratamento de pacientes com adenocarcinoma 
gástrico avançado, incluindo adenocarcinoma da junção 
gastroesofágica, que não receberam quimioterapia prévia para a 
doença avançada. 
- Câncer de cabeça e pescoço 
Docetaxel em associação com cisplatina e fluoruracila é 
indicado para o tratamento de indução de pacientes com carcinoma 
de células escamosas de cabeça e pescoço localmente avançado na 
cavidade oral, orofaringe, hipofaringe e laringe. 
 
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Medicamento 
DOCELIBBS 20 
MG/ML SOL DIL 
INFUS IV CX FA VD 
TRANS X 6 ML L1C2 - 
AGENTES 
ANTINEOPLÁSICOS 
TAXANOS 
Tabela de preços da medicação (preço por) 
PF PMC ICMS 
0% 
PMG Custo médio 
estimado do 
tratamento 
mensal 
Custo global 
médio estimado 
do tratamento 
(2 anos) 
R$ 8965,18 
 
R$ 7351,45 R$ 
8965,18 
R$ 9.556,88 R$ 38.227,54 
PF: Preço de fábrica 
PMC: preço máximo ao consumidor 
PMG: preço máximo ao governo 
 
 
O medicamento GENUXAL (ciclofosfamida monoidratada) é aprovado pela 
ANVISA com as seguintes indicações em bula: 
Genuxal (ciclofosfamida) é um agente quimioterápico 
indicado para o uso em combinação com outro agente antineoplásico 
em tratamento quimioterápico para os seguintes casos: 
• Terapia adjuvante para câncer de mama após a 
resseção do tumor oumastectomia; 
• Terapia paliativa de câncer de mama metastático; 
• Doenças autoimunes, com progressão ameaçadora 
como formas graves e/ou progressivas de nefrite lúpica e 
granulomatose de Wegener. 
O tratamento de nefrite lúpica e granulomatose de 
Wegener só deve ser realizado com profissionais que tenham 
experiências específicascom as doenças e com Genuxal 
(ciclofosfamida).: 
 
 
 
 
Medicamento 
GENUXAL 1000 
MG PO SOL INJ IV CX 
1 FA VD TRANS X 75 
ML (REST HOSP)
Tabela de preços da medicação (preço por) 
PF PMC ICMS 
0% 
PMG Custo médio 
estimado do 
tratamento 
mensal 
Custo global 
médio estimado 
do tratamento 
(2 anos) 
R$65,67 
 
R$ 53,85 R$65,67 R$ 525,36 R$ 525,36 
16/25 
 
 
 
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 L1A - 
AGENTES 
ANTINEOPLÁSICOS 
ALQUILANTES 
PF: Preço de fábrica 
PMC: preço máximo ao consumidor 
PMG: preço máximo ao governo 
 
 
O medicamento KYTRIL ® (cloridrato de granisetrona) é aprovado pela 
ANVISA com as seguintes indicações em bula: 
KYTRIL® i.v. é indicado para a prevenção e tratamento das 
náuseas e vômitos induzidos por terapia citostática e para a prevenção 
e tratamento das náuseas e vômitos pós-operatórios. 
 
 
 
 
Medicamento 
KYTRIL 1 MG/ML SOL 
INJ CT AMP VD 
TRANS X 3 ML A4A1 - 
ANTIEMÉTICOS E 
ANTINAUSEANTES, 
ANTAGONISTAS DA 
SEROTONINA 
Tabela de preços da medicação (preço por) 
PF PMC ICMS 
0% 
PMG Custo médio 
estimado do 
tratamento 
mensal 
Custo global 
médio estimado 
do tratamento 
(2 anos) 
R$ 223,74 
 
R$ 183,47 R$ 223,74 R$ 290,86 R$ 1.163,44 
PF: Preço de fábrica 
PMC: preço máximo ao consumidor 
PMG: preço máximo ao governo 
 
 
O medicamento NEULASTIM® (pegfilgrastim) é aprovado pela ANVISA com as 
seguintes indicações em bula: 
NEULASTIM é indicado para redução na duração da 
neutropenia e da incidência de neutropenia febril em pacientes 
tratados com quimioterapia citotóxica para malignidade (exceto 
leucemia mieloide crônica e síndromes mielodisplásicas). 
 
 
 
 
Medicamento 
NEULASTIM 10 
MG/ML SOL INJ CT 
SER PREENCH VD 
TRANS X 0,6 ML + 
Tabela de preços da medicação (preço por) 
PF PMC ICMS 
0% 
PMG Custo médio 
estimado do 
tratamento 
mensal 
Custo global 
médio estimado 
do tratamento 
(2 anos) 
R$ 6187,18 R$ 5073,49 R$ 
6187,184 
R$ 8.043,33 R$ 32.173,33 
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DISPOSITIVO DE 
SEGURANÇA L3A1 - 
FATORES 
ESTIMULANTES DE 
COLÔNIAS 
PF: Preço de fábrica 
PMC: preço máximo ao consumidor 
PMG: preço máximo ao governo 
 
 
5) Sobre o fornecimento da medicação/material pelo SUS: 
Os hospitais habilitados como UNACON ou CACON têm as condições para o 
tratamento cirúrgico e clínico de doentes com câncer de mama em todos os 
estágios da doença. O financiamento de medicamentos oncológicos não se 
dá por meio dos Componentes da Assistência Farmacêutica. O Ministério da 
Saúde e as Secretarias Municipais e Estaduais de Saúde não disponibilizam 
diretamente medicamentos contra o câncer. Os hospitais habilitados em 
Oncologia pelo SUS, sejam ele públicos ou privados, com ou sem fins 
lucrativos, são os responsáveis pelo fornecimento dos medicamentos para 
tratamento do câncer por meio da sua inclusão nos procedimentos 
quimioterápicos registrados no subsistema APAC-SIA (Autorização de 
Procedimento de Alta Complexidade do Sistema de Informação 
Ambulatorial) do SUS e são ressarcidos pelo Ministério da Saúde conforme o 
código da APAC. Estes medicamentos são padronizados, adquiridos e 
prescritos pelo próprio hospital e devem seguir os protocolos e diretrizes 
terapêuticas do Ministério da Saúde, quando existentes. É importante 
informar que para o paciente ter acesso ao tratamento oncológico pelo SUS, 
o mesmo deverá estar matriculado em estabelecimento de saúde habilitado 
pelo SUS na área de Alta Complexidade em Oncologia, na região onde reside 
e estar sendo acompanhado pela equipe médica, que prescreverá o 
tratamento conforme protocolos clínicos previamente padronizados. Assim 
caso o Hospital que assiste o paciente não tenha incorporado o medicamento 
em questão em seu estabelecimento, sugere-se ao autor que verifique junto 
ao médico prescritor, quanto à possibilidade de adequação do tratamento 
requerido às alternativas fornecidas pelo hospital, até que o Hospital faça a 
aquisição do medicamento solicitado. Uma vez que, a responsabilidade de 
incorporação e fornecimento é do Hospital Credenciado. Entretanto, para o 
tratamento de diversos tipos de câncer, existe uma gama de medicamentos 
antineoplásicos (quimioterápicos) que são fornecidos pelos hospitais 
credenciados (CACON e UNACON). 
 
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6) Sobre a presença de diretriz clínica do Ministério da Saúde ou de órgão 
público e a incorporação pela CONITEC: 
 
Em A PORTARIA CONJUNTA Nº 5, DE 18 DE ABRIL DE 2019, do MINISTÉRIO 
DA SAÚDE, SECRETARIA DE ATENÇÃO À SAÚDE, SECRETARIA DE CIÊNCIA, TEC-
NOLOGIA E INSUMOS ESTRATÉGICOS, que aprova as Diretrizes Diagnósticas 
e Terapêuticas do Carcinoma de Mama, define os esquemas quimioterápicos 
sugeridos de tratamento de acordo com risco conforme a tabela abaixo, e 
sugere que o tratamento neoadjuvante siga os esquemas propostos para o 
alto risco: 
 
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A atualização destas diretrizes encontra-se no momento em pauta para apreciação pelo 
Plenário da Conitec, incluindo o período disponível para Consulta Pública. 
 
7) Conclusões 
A avaliação de tecnologia em saúde executada por este Núcleo de Apoio Téc-
nico segue regras farmacoeconômicas ajustadas para o sistema público de sa-
úde. A cobertura de terapias e procedimentos para pacientes segurados pelo 
sistema de saúde suplementar segue regras distintas, cuja avaliação foge ao 
domínio deste órgão. 
 
Os hospitais habilitados como UNACON ou CACON têm as condições para o 
tratamento cirúrgico e clínico de doentes com câncer de mama em todos os 
estágios da doença. Os hospitais habilitados em Oncologia pelo SUS, sejam ele 
públicos ou privados, com ou sem fins lucrativos, são os responsáveis pelo 
fornecimento dos medicamentos para tratamento do câncer por meio da sua 
inclusão nos procedimentos quimioterápicos registrados no subsistema 
APAC-SIA (Autorização de Procedimento de Alta Complexidade do Sistema de 
Informação Ambulatorial) do SUS e são ressarcidos pelo Ministério da Saúde 
conforme o código da APAC. Estes medicamentos são padronizados, adquiri-
dos e prescritos pelo próprio hospital e devem seguir os protocolos e diretri-
zes terapêuticas do Ministério da Saúde, quando existentes. Cumpre ressaltar 
que o esquema proposto não é o mais indicado no caso em questão, dado 
que não foi encontrado documentos acostados que informassem contraindi-
cação ao uso de antracíclicos. Essa questão é importante dado que os outros 
esquemas teriam mais benefício para a paciente, e o esquema proposto leva 
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a mais neutropenia, o que levaria a necessidade de medicações para trata-
mento de neutropenia, como o medicamento solicitado, o Pegfilgrastim (Neu-
lastim). Sobre esta última medicação especificamente, é possível que em ou-
tro esquema nenhuma medicação para neutropenia fosse necessária, e, 
caso o fosse, existem outras medicações disponíveis que teriam a mesma 
eficácia. 
 
8) Respostas aos Questionamentos 
 
a) Há evidências científicas de eficácia e custo-efetividade do fármaco 
apontado para o caso em exame? 
Resposta: Não. 
 
b) Há possibilidade de sua substituição por outro fármaco que produza efeitos 
similares do fármaco prescrito? 
Resposta: Sim. 
 
c) Existem outras informações relevantes a fornecer para a solução do caso em 
exame? 
Resposta: Ver conclusões. 
 
d) O fármaco prescrito tem registro na ANVISA e é disponibilizado pelo SUS? 
Vide item 5. 
 
e) Em caso negativo a uma das perguntas acima, há tratamento alternativo 
eficaz disponibilizadopelo sistema público? 
Resposta: Sim. 
 
f) Havendo tratamento oficial alternativo disponibilizado, esse possui eficácia 
similar daquele realizado a partir do uso do fármaco cuja disponibilização foi 
requerida nos autos? 
Resposta: Sim. 
 
g) Considerando as respostas aos itens anteriores, pode-se dizer, a partir 
do quadro apresentado pela parte autora citada, que o fármaco prescrito e 
requerido judicialmente é imprescindível ao tratamento da enfermidade que 
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lhe acomete e à preservação ou restauração de sua saúde em detrimento a 
outros disponibilizados, se for o caso? 
Resposta: Não. 
 
 
 
9) Referências 
1. Brasil. Ministério da Saúde. Instituto Nacional de Câncer. Estimativa 
2016: Incidência de câncer no Brasil. Rio de Janeiro: INCA, 2015. 
122p.:il. color. 
2. Ferlay J, Bray F, Pisani, Parkin DM. Globocan 2002: câncer incidence, 
mortality and pralence worldwide. IARC CancerBase No 5, version 
2.0. IARC Press: Lyon, 2004 
3. Donald A. Berry, Ph.D., Kathleen A. Cronin, Ph.D., Sylvia K. Plevritis, 
Ph.D., Dennis G. Fryback, Ph.D., Lauren Clarke, M.S., Marvin Zelen, 
Ph.D., et al. Effect of Screening and Adjuvant Therapy on Mortality 
from Breast Cancer; N Engl J Med 2005; 353:1784-92 
4. Kelsey JL, Gammon MD, John EM. Reproductive factors and breast 
cancer. Epidemiol Rev. 1993;15(1):36-47. Review; 
5. Kelsey JL, Fischer DB, Holford TR, LiVoisi VA, Mostow ED, Goldenberg 
IS, White C. Exogenous estrogens and other factors in the 
epidemiology of breast cancer. J Natl Cancer Inst. 1981; 67(2): 327. 
6. Brasil. Ministério da Saúde. Instituto nacional do Câncer. 
Coordenação de Prevenção e Vigilância. Câncer no Brasil: dados dos 
registros de base populacional, v.4/Instituto nacional de Câncer. 
Coordenação de Prevenção e Vigilância. Rio de Janeiro: INCA, 2010; 
7. Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics, 2012.; CA Cancer 
J Clin. 2012;62(1):10. Disponível em: 
http://seer.cancer.gov/csr/1975_2000/ (Acesso em 26/03/2012). 
8. Instituto Nacional de Câncer. Ministério da Saúde. Diretrizes para a 
Detecção Precoce do Câncer de Mama no Brasil. Rio de Janeiro. 
INCA, 2015. 168 p.: il. color. Disponível em 
http://www1.inca.gov.br/inca/Arquivos/livro_deteccao_precoce_fin
al.pdf. Acesso em 16/01/2018. 
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9. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias em Saúde. 
Diretrizes para Detecção Precoce do Câncer de Mama. Disponível em 
http://conitec.gov.br/images/Relatorios/2015/Relatorio_DDT_Cance
rMama_final.p df. Acesso em 16/01/2018. 
10. Gøtzsche PC, Jørgensen KJ. Screening for breast cancer with 
mammography. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, 
Issue 6. Art. No.:CD001877.DOI:10.1002/14651858.CD001877.pub5. 
11. Barlow WE, Lehman CD, Zheng Y, Ballard-Barbash R, Yankaskas BC, 
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women with signs or symptoms of breast cancer. J Natl Cancer Inst. 
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12. Myers RE, Johnston M, Pritchard K, Levine M, Oliver T; Breast Cancer 
Disease Site Group of the Cancer Care Ontario Practice Guidelines 
Initiative. Baseline staging tests in primary breast cancer: a practice 
guideline. CMAJ May 15, 2001 vol. 164 no. 10. 
13. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice 
Guidelines in Oncology: Breast Cancer. Version 3.2017-November 
10,2017; Disponível em www.nccn.org. Acesso em 17/01/2018. 
14. Nielsen TO, Hsu FD, Jensen K, Cheang M, Karaca G, Hu Z, et al. 
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subtype of invasive breast carcinoma. Clin Cancer Res 2004; 10: 
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15. Blows FM, Driver KE, Schmidt MK, Broeks A, van Leeuwen FE, 
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data for 10,159 cases from 12 studies. PLoS Med 2010; 7: e1000279. 
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with triplenegative breast cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 1275–1281 
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Subtypes based on ER/OR and HER-2 expression : Comparison of 
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19. Tang G, Shak S, Paik S, Anderson SJ, Costantino JP, Geyer CE Jr, et al. 
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recurrence score assay and Adjuvant! for women with node-
negative, ER-positive breast cancer: results from NSABP B-14 and 
NSABP B-20. Breast Cancer Res Treat 2011; 127: 133– 142. 
20. Hugh J, Hanson J, Cheang MC, Nielsen TO, Perou CM, Dumontet C, et 
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positive breast cancer: use of an immunohistochemical definition in 
the BCIRG 001 Trial. J Clin Oncol 2009; 27: 1168–1176. 
21. Sobin LH, Gospodarowicz MK, Wittekind C. TNM Classification of 
Malignant Tumours. 7a ed. West Sussex: Willey-Blackwell 2009. 
[Brasil. Ministério da Saúde. Instituto Nacional de Câncer. TNM – 
Classificação de Tumores Malignos. Rio de Janeiro. Inca, 2012.xxv, 
325p.] 
22. Ministério da Saúde. PORTARIA CONJUNTA Nº 5, DE 18 DE ABRIL DE 
2019. Aprova as Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas do Carcinoma 
de Mama. 2019. 
23. MINISTÉRIO DA SAÚDE. SECRETARIA DE CIÊNCIA, TECNOLOGIA, 
INOVAÇÃO E INSUMOS ESTRATÉGICOS EM SAÚDE. DEPARTAMENTO 
DE GESTÃO E INCORPORAÇÃO DE TECNOLOGIAS EM SAÚDE. 
COORDENAÇÃO-GERAL DE GESTÃO DE PROTOCOLOS CLÍNICOS E 
DIRETRIZES TERAPÊUTICAS Relatório de Recomendação. Carcinoma 
de mama. 2022. 
24. Bula da medicação NEULASTIM® (pegfilgrastim) Amgen 
Biotecnologia do Brasil Ltda. Solução injetável – 10 mg/mL Seringa 
Manual Ou Seringa com On-Body Injector. 01/02/2022. 
25. Bula da medicação GENUXAL (ciclofosfamida monoidratada) Baxter 
Hospitalar Ltda. 2021. 
26. Bula da medicação KYTRIL ® (cloridrato de granisetrona) Laboratórios 
Bagó do Brasil S.A. Solução Injetável 1 mg/mL. 2020. 
24/25 
 
 
 
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27. Bula da medicação docetaxel Accord Farmacêutica Ltda Solução para 
diluição para infusão 20 mg/mL. 2022. 
28. Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years 
versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-
positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial. The Lancet, 
Volume 381, Issue 9869, Pages 805 - 816, 9 March 2013 
doi:10.1016/S0140-6736(12)61963-1] 
29. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). 
Comparisons between different polychemotherapy regimens for 
early breast cancer: meta-analyses of long-term outcome among 100 
000 women in 123 randomised trials. Lancet 2012 Feb; 379(9814) 
423-44. 
30. Ferguson T, Wilcken N, Vagg R, Ghersi D, Nowak AK. Taxanes for 
adjuvant treatment of early breast cancer. Cochrane Database of 
Systematic Reviews 2007, Issue 4. Art. No.: CD004421. 
31. Jones SE, Savin MA, Holmes FA, et al. Phase III trial comparing 
doxorubicin plus cyclophosphamide with docetaxel plus 
cyclophosphamide as adjuvant therapy for operable breast cancer. J 
Clin Oncol 2006; 24:5381. 
32. Stephen Jones, Frankie Ann Holmes, Joyce O'Shaughnessy, Joanne L. 
Blum, Svetislava J. Vukelja, Kristi J. McIntyre, et al. Docetaxel With 
Cyclophosphamide Is Associated With an Overall Survival Benefit 
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