Diretrizes-oncologicas_separata_Mama (1)

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Ana Maria G. M. de Castro Andrade
Claudio Henrique Lima Rocha
Daniel Meirelles Barbalho 
Danilo da Fonseca Reis Silva
Gabriela Silva Moreira de Siqueira
João Nunes de Matos Neto 
Marcos Santos
Romualdo Barroso de Sousa
Tatiana Strava Corrêa
CÂNCER DE mama
DiREtRizEs ONCOlógiCas
CânCer de mama – adjuvânCia e neoadjuvânCia ....................................................3
introdução e epidemiologia ......................................................................................................3
estadiamento do câncer de mama .......................................................................................4
exames de estadiamento ..................................................................................................................... 5
Tratamento cirúrgico do câncer de mama .......................................................................5
Cirurgia da mama ..................................................................................................................................... 5
Cirurgia da axila .........................................................................................................................................6
Quimioterapia sistêmica adjuvante ......................................................................................7
indicação ........................................................................................................................................................ 7
Tumores com Her-2 negativo ...........................................................................................................8
Tumores com Her-2 hiperexpresso ..............................................................................................12
Quimioterapia sistêmica neoadjuvante ............................................................................ 13
indicação .......................................................................................................................................................13
Tumor maior que 5 cm ou tumor entre 2 e 5 cm com relação 
tumor/mama desfavorável para cirurgia conservadora ....................................... 14
receptor hormonal positivo Her-2 negativo ........................................................................... 14
Câncer de mama Her-2 hiperexpresso....................................................................................... 14
Câncer de mama triplo negativo .....................................................................................................16
Tratamento hormonal adjuvante ........................................................................................ 17
Quem deve receber tratamento adjuvante sistêmico com terapia endócrina ......... 17
escolha do melhor regime para tratamento com hormonoterapia ..............................17
uso de inibidores de osteólise adjuvante ........................................................................ 19
CânCer de mama meTasTáTiCo ................................................................................................ 21
introdução ....................................................................................................................................... 21
Hormonoterapia ........................................................................................................................... 21
sumário
resistência ao tratamento .....................................................................................................22
Tipos de terapia endócrina ....................................................................................................23
estratégias para depleção de estrogênio .................................................................................. 23
estratégias para atingir diretamente o receptor de estrogênio .................................... 23
estratégias para resistência à terapia hormonal ................................................................... 23
escolha da terapia endócrina ...............................................................................................25
mulheres na pré-menopausa .......................................................................................................... 25
mulheres na pós-menopausa .......................................................................................................... 25
Quimioterapia do câncer de mama metastático ........................................................26
Perspectivas ............................................................................................................................................. 28
Terapias anti-Her-2 no câncer de mama metastático ..........................................29
Tratamento sistêmico de primeira linha .................................................................................... 29
Tratamentos subsequentes ................................................................................................................31
Hormonoterapia associada à terapia anti-Her-2................................................................. 32
radioTeraPia no CânCer de mama .....................................................................................34
radioterapia mamária pós-cirurgia conservadora ...................................................34
dose, volume e fracionamento ....................................................................................................... 35
radioterapia intraoperatória ................................................................................................36
estudos clínicos ...................................................................................................................................... 37
radioterapia de drenagens pós-cirurgia conservadora .........................................38
radioterapia pós-mastectomia ...........................................................................................39
Pacientes submetidas à quimioterapia neoadjuvante ....................................................... 40
Referências bibliográficas ......................................................................................................40
3
CÂNCER DE mama – 
aDJUVÂNCia E NEOaDJUVÂNCia
tatiana strava Corrêa
Daniel meirelles Barbalho
João Nunes de matos Neto
iNtRODUÇÃO E EPiDEmiOlOgia
O câncer de mama é a neoplasia mais comum entre as mulheres no mundo e no 
Brasil, depois do de pele não melanoma. O número de casos novos esperado para o 
Brasil em 2018 foi de 59.7001. Estatísticas indicam aumento da sua incidência tanto nos 
países desenvolvidos quanto nos em desenvolvimento. Acredita-se que o aumento da 
incidência em parte se deve à introdução do rastreamento por mamografia e ao enve-
lhecimento da população. É também a causa de morte por câncer mais comum entre as 
mulheres, correspondendo a 14% delas, mas a mortalidade anual por câncer de mama 
vem em queda desde 19982. A queda da mortalidade nos últimos anos se deve possi-
velmente ao diagnóstico precoce por rastreamento e à associação de tratamentos adju-
vantes (hormonoterapia, quimioterapia, radioterapia) ao tratamento cirúrgico clássico3. 
É uma neoplasia rara em homens.
Os fatores de risco mais importantes são predisposição genética, exposição a es-
trógenos, radiação ionizante, baixa paridade e história de hiperplasia mamária atípica. 
O consumo de álcool e a obesidade também contribuem para o aumento da incidência4.
Menos de 10% dos casos de câncer de mama têm relação com síndromes genéti-
cas, dos quais 3% a 4% se associam à mutação dos genes BRCA1 e BRCA2. Mutação 
nesses genes eleva de 60% a 85% o risco de apresentar câncer de mama ao longo da 
vida. Outras síndromes hereditárias estão, com menos frequência, associadas ao câncer 
de mama: Li-Fraumeni (mutação no gene TP53) e síndrome de Cowden (mutação no 
gene PTEN)5.
O Ministério da Saúde recomenda realização bienal de mamografia a mulheresen-
tre 50 e 70 anos de idade para rastreamento precoce do câncer de mama6.
Diretrizes OncOlógicas4
EstaDiamENtO DO CÂNCER DE mama (taBEla 1)
Tabela 1.  TNM, 8a edição, do American Joint Committee on Cancer (AJCC)7 
TNM câncer de mama AJCC 7th Edition
Tx O tumor principal não pode ser avaliado
TO Nenhum sinal de tumor foi detectado
Tis Carcinoma in situ
T1 O tumor tem até 20 mm de diâmetro
T1mi O tumor tem menos de 1 mm
T1a Tumor entre 1 e 5 mm
T1b Tumor entre 5 e 10 mm
T1c Tumor entre 10 e 20 mm
T2 Tumor entre 20 e 50 mm
T3 Tumor maior que 50 mm
T4 Tumor de qualquer tamanho que invade parede torácica e/ou pele (ulceração ou nódulo cutâneo)
T4d Carcinoma inflamatório
Linfonodos
Nx Linfonodos regionais não podem ser avaliados
N0 Nenhum sinal de mestástase linfonodal foi detectado
N1 Metástase em linfonodos axilares móveis ipsilaterais (nível I e II)
N2 Metástase em linfonodos ipsilaterais nível I ou II, clinicamente fixos. Ou metástase isolada em 
linfonodos de cadeia mamária interna ipsilateral
N2a Metástase em linfonodos ipsilaterais nível I ou II, clinicamente fixos 
N2b Metástase isolada em linfonodos de cadeia mamária interna ipsilateral, na ausência de metástase axilar
N3
N3a Metástase em linfonodos ipsilaterais infraclaviculares (nível III axilar)
N3b Metástase em linfonodos de cadeia mamária interna ipsilateral, com evidência de metástase axilar 
nível I e II
N3c Metástase para linfonodo supraclavicular ipsilateral
Metástases
MO Nenhum sinal de metástase clinicamente detectável
M1 Metástases a distância clinicamente detectadas ou histologicamente demonstradas se maiores que 0,2 mm
TNM câncer de mama Grupos prognósticos de estágios
Estágio 0 Tis, N0, M0
Estágio IA T1, N0, M0
Estágio IB T0 ou T1, N1mi, M0
Estágio IIA T0 ou T1, N1 (mas, não N1M1), M0; T2, N0, M0
Estágio IIB T2, N1, M0; T3, N0 ou N0, M0
Estágio IIIA T0 a T2, N2, M0; T3, N1 ou N2, M0
Estágio IIIB T4, N0 a N2, M0
Estágio IIIC Qualquer T, N3, M0
Estágio IV Qualquer T, qualquer N, M1
5CÂNCER DE MAMA – ADJUVÂNCIA E NEOADJUVÂNCIA 
Exames de estadiamento
Todas as pacientes devem ter7: 
1. história e exame físico;
2. mamografia e ultrassonografia de mamas;
3. biópsia com imuno-histoquímica;
4. aconselhamento genético para tumores hereditários;
5. avaliação da psicologia;
6. discussão sobre fertilidade em pacientes na pré-menopausa. 
• Estádio I: exames de estadiamento não são necessários. Exames sugeridos: 
radiografia de tórax, hemograma, creatinina, transaminases e bilirrubina 
sérica. Ecocardiograma para planejamento da quimioterapia. 
 – Considerar exames adicionais se sinais ou sintomas de suspeição.
• Estádio IIA: cintilografia óssea, radiografia de tórax e ultrassonografia (US) 
de abdome e pelve, hemograma, creatinina, transaminases e bilirrubina 
sérica. Ecocardiograma para planejamento da quimioterapia. 
 – Considerar exames adicionais se sinais ou sintomas de suspeição.
• Estádio ≥ IIB: recomenda-se, além de exames laboratoriais (hemograma, 
creatinina, transaminases e bilirrubina sérica), a realização de exames de 
imagem, tendo em vista que tais pacientes apresentam mais risco de doença 
metastática assintomática. Exames sugeridos: tomografias computadoriza-
das (TCs) de tórax, abdome e pelve e cintilografia óssea. Caso disponível no 
serviço, tomografia por emissão de pósitrons/tomografia computadorizada 
(PET-CT) substitui exames tomográficos e cintilografia. Ecocardiograma 
para planejamento da quimioterapia. 
tRatamENtO CiRÚRgiCO DO CÂNCER DE mama
Cirurgia da mama
O objetivo da cirurgia mamária é a retirada de todo o tumor com margens livres.
Após a retirada do tumor, quando o tecido remanescente mamário é suficiente para 
se atingir bom resultado estético, opta-se por uma cirurgia conservadora da mama. Ex-
ceção é feita a pacientes com chance aumentada de um segundo tumor mamário, como 
pacientes com mutação germinativa de BRCA1 e 2, entre outras, em que a discussão de 
mastectomia bilateral pode ser aventada se o estadiamento do tumor índice for inicial. Se, 
após a retirada do tumor, o tecido remanescente mamário for insuficiente para se atingir 
bom resultado estético, optar-se-á por mastectomia, sendo possível uma estratégia de re-
construção da mama.
A cirurgia conservadora da mama provou ser oncologicamente equivalente à mas-
tectomia desde que se associe a radioterapia ao tecido mamário remanescente8,9.
Nos casos de mastectomia, a preservação da pele e do complexo auréolo-papilar 
nunca foi testada em trabalhos randomizados, mas tem se mostrado com taxas de reci-
diva local semelhantes às da mastectomia clássica, desde que as margens estejam livres. 
Diretrizes OncOlógicas6
A adição de radioterapia à mastectomia preservadora do complexo auréolo-papilar sem 
outras indicações clássicas de radioterapia pós-mastectomia não está indicada10.
Após terapia sistêmica neoadjuvante, não é necessária a retirada de toda a área tu-
moral prévia, podendo-se proceder à exérese somente da carga tumoral remanescente 
seguindo os mesmos critérios anteriores. O uso da radioterapia nesses casos é guiado pelo 
tipo de cirurgia realizada e pelo estadiamento antes do início da terapia sistêmica. Res-
salta-se a importância da ressonância magnética nesse cenário para verificar se a redução 
tumoral foi concêntrica ou dispersa pela área tumoral prévia11.
Cirurgia da axila
O tratamento da axila clinicamente comprometida, seja por cirurgia, seja por ra-
dioterapia, melhora o controle local da doença. O tratamento da axila clinicamente não 
comprometida não provou ter impacto na sobrevida, mas tem grande implicação prog-
nóstica e, por enquanto, ainda serve como guia para a decisão terapêutica adjuvante9.
Consideram-se, primeiramente, pacientes não submetidas à terapia sistêmica neo-
adjuvante. Pacientes com axila clinicamente comprometida devem ser submetidas à dis-
secção axilar. Em pacientes não submetidas à terapia sistêmica neoadjuvante e axila 
clinicamente negativa, a biópsia do linfonodo sentinela pode evitar a dissecção axilar se 
o linfonodo estiver negativo. Nesses casos, a recorrência axilar é em torno de 1%, apesar 
de uma taxa de falso-negativo de até 9%12,13. 
Em pacientes não submetidas à terapia sistêmica neoadjuvante e axila clinicamente 
negativa em que a biópsia do linfonodo sentinela revelou até dois linfonodos comprometi-
dos e sem invasão extracapsular, a dissecção axilar pode ser omitida desde que a paciente 
receba radioterapia e terapia sistêmica adequada. Nesses casos, a recorrência axilar é 
em torno de 1%, apesar de os braços dissecados terem apresentado outros linfonodos 
comprometidos em 27% a 38% dos casos. A presença de micrometástase no linfonodo 
sentinela não requer dissecção axilar, nem radioterapia obrigatória na ausência de outras 
indicações clássicas de radioterapia. Ressalta-se que a técnica do linfonodo sentinela in-
clui a exploração digital da axila no intraoperatório e de que todo linfonodo considerado 
suspeito deve ser retirado14-16.
Quanto às pacientes submetidas à terapia sistêmica neoadjuvante, aquelas com axila 
clinicamente comprometida, após terapia sistêmica neoadjuvante, devem ser submetidas 
à dissecção axilar. Em pacientes submetidas à terapia sistêmica neoadjuvante, com axila 
clinicamente negativa antes do início da terapia neoadjuvante e que mantiveram a nega-
tividade da axila após a neoadjuvância, a performance do linfonodo sentinela nesses casos é 
igual ao cenário sem neoadjuvância17.
Em pacientes submetidas à terapia sistêmica neoadjuvante, com axila clinicamente 
comprometida antes do início da terapia neoadjuvante e que negativaram a axila após a 
neoadjuvância, a biópsia do linfonodo sentinela pode evitar a dissecção axilar se o linfo-
nodo estiver negativo, dado que a paciente receba radioterapia e terapia sistêmica ade-
quada. Nesses casos, a taxa de falso-negativo é em torno de 12%, podendo baixar até 
8% se três linfonodos forem examinados. Essa taxa de falso-negativo é similar à sentinela 
sem terapia neoadjuvante.Em relação à taxa de recorrência axilar, que é o que realmen-
te importa, faltam trabalhos prospectivos que avaliem esse cenário sem dissecção axilar. 
7CÂNCER DE MAMA – ADJUVÂNCIA E NEOADJUVÂNCIA 
Em um trabalho retrospectivo consecutivo de 70 pacientes e seguimento médio de cinco 
anos, a taxa de recorrência axilar continua em torno de 1%18-21.
Ressalta-se que qualquer acometimento linfonodal após neoadjuvância, inclusive 
micrometástase, implica dissecção axilar no momento. Os dados de preservação da axila 
com sentinelas comprometidos não podem ser extrapolados para o cenário após neoadju-
vância. Esse cenário está sendo avaliado por trabalho randomizado de fase 3 e aguarda-se 
o resultado (Alliance A011202).
QUimiOtERaPia sistÊmiCa aDJUVaNtE
indicação
 � Pacientes com carcinoma invasor de mama operadas, sem doença metastática 
a distância, com tumor maior que 1 cm (grau histológico 2 ou 3) ou linfonodo 
positivo [I, A]22.
 � Considerar para aquelas pacientes jovens (menos de 40 anos) com tumores grau 
histológico III ou HER-2 positivo, com invasão angiolinfática e perineural pre-
sentes, mesmo para tumores de 0,6 a 1 cm [II, A]22. 
O uso de ferramentas genômicas ajuda a decidir sobre a realização ou não de terapia 
adjuvante de pacientes com tumores receptores hormonais positivos, HER-2 negativo, 
tendo em vista que as avaliações de risco, como idade, status nodal, grau histológico e ex-
pressão de estrógeno, são subjetivas. As assinaturas genômicas mais utilizadas são Onco-
typeDx (21 genes), Mammaprint (70 genes) e PAM50/Prosigna (50 genes). São indicadas 
a pacientes tratadas cirurgicamente de câncer de mama com receptores hormonais posi-
tivos, HER-2 negativo, para avaliação prognóstica de risco de recorrência, permitindo a 
estratificação do risco em alto, moderado ou baixo risco23. Até o presente momento, não 
existem publicações prospectivas que validam o uso dessas ferramentas para pacientes 
com linfonodos acometidos, mas estudos estão em andamento para avaliar o seu uso nes-
sas situações. O OncotypeDx e o Prosigna têm ainda valor preditivo para decidir sobre a 
necessidade de quimioterapia adjuvante.
O teste Oncotype Dx resulta em um escore de recorrência entre 0 e 100. O resultado 
abaixo de 18 é considerado de baixo risco de recorrência, não sendo indicado tratamento 
quimioterápico adjuvante. O escore entre 18 e 30 demonstra risco intermediário, sendo 
indicado somente tratamento endócrino para a maioria das pacientes. Escore de recor-
rência maior que ou igual a 31 demonstra alto risco. Nesse grupo, os benefícios da qui-
mioterapia superam os efeitos colaterais. O estudo TAILORx avaliou, de forma prospec-
tiva, 10.273 pacientes que apresentavam câncer de mama T1/T2 e N0, status hormonal 
positivo, HER-2 negativo, para realizar o teste OncotypeDx. O risco foi estratificado de 
maneira mais conservadora no estudo, sendo considerado de baixo risco aqueles tumores 
com escore 0 a 10 e intermediário de 11 a 2524. 
A coorte de pacientes com baixo risco validou que tais pacientes devem ser tratadas 
apenas com hormonoterapia adjuvante. Em 2018, foi publicada a coorte de 6.711 mu-
lheres com risco intermediário. Tratou-se de um estudo prospectivo, de não inferioridade, 
que randomizou entre receber quimioterapia adjuvante seguida de hormonoterapia versus 
hormonoterapia isolada. Após seguimento mediano de 90 meses, o estudo, cujo desfecho 
Diretrizes OncOlógicas8
primário foi sobrevida livre de doença invasiva (iDFS), demonstrou que hormonoterapia 
isolada é não inferior à QT seguida de hormonoterapia (hazard ratio [HR] para iDFS: 
1,08; intervalo de confiança de 95% [95%IC]: 0,94 a 1,24; p = 0,26). 
Hormonoterapia isolada também foi não inferior para os desfechos secundários de 
sobrevida global e sobrevida livre de recorrência a distância. Conclui-se que cerca de 85% 
das pacientes com doença inicial não mais receberão quimioterapia adjuvante pela falta 
de benefício. Deve-se estar atento que pacientes com menos de 50 anos com risco inter-
mediário a alto21-25 ainda podem se beneficiar de quimioterapia adjuvante25.
O estudo Mindact randomizou 6.693 mulheres com câncer de mama inicial para de-
terminar seu risco clínico e seu risco genético, usando o Mamaprint (70 genes). Pacientes 
com risco coincidente baixo não fizeram quimioterapia e pacientes com risco coincidente 
alto realizaram quimioterapia. As pacientes com risco clínico elevado, porém com bai-
xo risco genômico que receberam apenas terapia hormonal, tiveram sobrevida livre de 
metástases 1,5% menor que as pacientes tratadas com quimioterapia. Com base nisso, 
conclui-se que pacientes com alto risco clínico poderão ser poupadas de quimioterapia 
adjuvante se apresentarem baixo risco pelo Mamaprint26.
O uso de PAM50 em participantes do estudo ABCSG-8 submetidas exclusivamente 
à hormonoterapia adjuvante mostrou que a ferramenta (Prosigna) foi capaz de prever no 
grupo de baixo risco risco menor que 3,5% de metástases após dez anos de seguimento. 
Nesse grupo de pacientes pós-menopausadas, com receptores hormonais positivos com 
resultado de baixo risco no PAM-50, é improvável que quimioterapia adjuvante melhora-
ria tal resultado, portanto esse grupo poderá ser poupado de tal tratamento27.
Entretanto, sabe-se que tais ferramentas não estão disponíveis na maioria dos servi-
ços brasileiros, portanto se deve seguir algumas variáveis de risco patológicas e de carac-
terísticas epidemiológicas para guiar a terapêutica adjuvante (Tabela 2). 
Tabela 2. Definições de alto e baixo risco
Carcinoma de Mama
Alto Risco Baixo Risco
Mulheres jovens (menos de 40 anos) Pós-menopausa
Grau histológico III Grau histológico I
HER-2 positivo ou triplo negativo Receptor hormonal positivo
Linfonodo positivo Linfonodo negativo
Invasão angiolinfática ou perineural presente Ausência de invasão angiolinfática ou perineural
tumores com HER-2 negativo 
A metanálise do EBCTCG28 publicada em 2011 analisou estudos com pacientes com 
câncer de mama inicial com indicação para tratamento com quimioterapia adjuvante, 
tendo comparado diferentes esquemas de tratamento. Demonstrou redução no risco de 
mortalidade por câncer de mama em dez anos com esquemas que associavam antra-
ciclina comparados ao esquema CMF (HR: 0,88). Além disso, a mortalidade por cân-
cer de mama em oito anos diminuiu com esquemas que associaram taxanos (HR: 0,86). 
Globalmente, esquemas que englobam antraciclinas e taxanos reduzem em um terço a 
9CÂNCER DE MAMA – ADJUVÂNCIA E NEOADJUVÂNCIA 
mortalidade por câncer de mama quando comparados com pacientes não submetidas a 
nenhuma quimioterapia [I, A].
A melhor maneira de administrar taxano ficou definida no estudo de Sparano et al.29, 
que demonstrou ganho em sobrevida livre de progressão e global para paclitaxel adminis-
trado semanalmente, quando comparado com a cada três semanas [1, A].
 � terapia baseada em antracíclico e taxano de seis meses de duração28,29
 � AC por quatro ciclos seguidos de paclitaxel por 12 semanas; ou
 � AC por quatro ciclos seguidos de docetaxel por quatro ciclos.
 � Uma opção de antraciclina, além da doxorrubicina, é a epirrubicina.
Esquema: AC neo/adjuvante Dose Intervalo
Doxorrubicina 60 mg/m2 EV A cada 21 dias
Ciclofosfamida 600 mg/m2 Pelo total de 4 ciclos
Esquema: paclitaxel semanal 
neo/adjuvante
Dose Intervalo
Paclitaxel 80 mg/m2 EV Semanal
Pelo total de 12 semanas
Esquema: docetaxel/adjuvante Dose Intervalo
Docetaxel 100 mg/m2 EV A cada 21 dias
Pelo total de 4 ciclos
 � O esquema TAC, que inclui docetaxel, doxorrubicina e ciclofosfamida concomi-
tantes no D1, a cada 21 dias, não é recomendado pelos autores deste capítulo, ten-
do em vista as altas taxas de mielotoxicidade (32% de neutropenia febril) [1, E]30.
 � terapias sem antraciclinas
Apesar do benefício das antraciclinas, sabe-se que aumentam a mortalidade por 
causas cardiovasculares. Diversos estudos testaram esquemas de quimioterapia sem an-
traciclina para poupar as pacientes dessas toxicidades cardíacas.O estudo USOR 973531 
demonstrou ganho em sobrevida livre de recorrência e sobrevida global para mulheres 
com câncer de mama inicial tratadas com esquema TC por quatro ciclos versus esquema 
AC por quatro ciclos. Além disso, TC se mostra mais custo-efetivo que AC nas análises 
de custo efetividade32. 
Com a intenção de definir não inferioridade do esquema TC por seis ciclos compa-
rando com o AC seguido de taxano (TaxAC), efetuou-se uma cooperação entre o grupo 
USOR e o grupo NSABP, chamada ABC trials, com um total de 4.156 pacientes rando-
mizadas33. O objetivo foi comparar conjuntamente os dados de pacientes com câncer de 
mama inicial randomizadas entre TC versus seis ciclos ou TaxAC. Tais estudos incluíram 
apenas pacientes com tumor de mama linfonodo negativo de alto risco ou linfonodo posi-
Diretrizes OncOlógicas10
tivo. O objetivo primário era iDFS. Globalmente, o estudo foi negativo, ou seja, não é não 
inferior ao esquema adjuvante TC sem antraciclina (HR: 1,2). 
Quando se analisam os subgrupos (análise exploratória), percebe-se que houve gran-
de benefício da antraciclina para os grupos com receptores hormonais negativos e/ou 
com quatro ou mais linfonodos comprometidos. Pequeno benefício de antraciclina foi ob-
servado no grupo receptor hormonal positivo com um a três linfonodos comprometidos. 
O grupo de baixo risco (linfonodo negativo e receptor hormonal positivo) foi não inferior 
a utilizar esquema TC (HR: 0,69; IC95%: 0,32 a 1,19) [1, A].
Recentemente, o grupo alemão WSG apresentou os resultados do estudo Plan-B 
que novamente avaliou a necessidade de antraciclina na adjuvância. Foi um trial de não 
inferioridade randomizado com 3.198 pacientes em que se avaliou o papel de Oncotype 
DX para determinar o tipo de quimioterapia conforme o risco genômico. Pacientes com 
neoplasia de mama localizado, HER-2 negativo e receptor hormonal positivo, podendo 
ter linfonodo acometido ou sem linfonodo acometido com fatores de risco, realizaram 
Oncotype DX.
Em caso de escore de recorrência maior que 11 ou acometimento de mais de qua-
tro linfonodos, as pacientes foram randomizadas para realizar quimioterapia sem uso de 
antraciclina (seis ciclos de TC) ou com uso de antracíclicos (quatro ciclos de epirrubicina 
e ciclofosfamida seguidos de quatro ciclos de docetaxel EC-T). Pacientes com tumor tri-
plo-negativo foram randomizadas para receber ambos os esquemas de quimioterapia. 
Sobrevida livre de doença (SLD) em cinco anos foi igual (braço TC 90% versus EC-T 90%) 
e semelhante (braço TC 95% versus EC-T 95%). 
Não houve diferença quanto à SLD entre os braços de quimioterapia tanto na popu-
lação com risco genômico intermediário (escore de recorrência menor que 25) quanto na 
com risco alto (escore de recorrência maior que 25). Dessa forma, apesar de o escore de 
recorrência ser um fator prognóstico, não foi um fator preditivo de resposta a antracíclico. 
Houve mais efeitos adversos graus 3 e 4 no braço EC-T (57,5% versus 50,8%; p < 0,001), 
principalmente à custa de neutropenia, vômitos e neuropatia34. 
Esquema: TC adjuvante Dose Intervalo
Docetaxel 75 mg/m2 EV A cada 21 dias
Ciclofosfamida 600 mg/m2 EV Pelo total de 6 ciclos
CMF: ciclofosfamida, metrotexato e 5-fluorouracil foram o primeiro esquema de 
terapia adjuvante para câncer de mama. Estabeleceu-se a importância de tratamento 
quimioterápico adjuvante após a publicação em 1976 de Bonadonna et al.35. CMF foi 
comparado com observação em pacientes operadas de câncer de mama. Observou-se 
redução da taxa de recorrência: de 24% para o grupo sem tratamento versus 5,3% para 
o grupo que fez quimioterapia. Após o surgimento das antraciclinas, demonstrou-se que 
tratamento com quatro ciclos de doxorrubicina e ciclofosfamida (AC) é equivalente a 
CMF por seis ciclos, com melhor perfil de tolerância e menos duração36. Portanto, geral-
mente, não se indica esse esquema de tratamento.
11CÂNCER DE MAMA – ADJUVÂNCIA E NEOADJUVÂNCIA 
Esquema: CMF original Dose Intervalo
Ciclofosfamida oral 100 mg/m2 VO D1-D14
Metotrexato 40 mg/m2 EV D1 e D8
5-fluorouracil 600 mg/m2 EV D1 e D8
A cada 28 dias por 6 ciclos
 � terapias sem taxanos
Os esquemas CMF, AC, FAC ou FEC são opções no tratamento adjuvante. Podem 
ser indicados a pacientes com baixo risco (linfonodo negativos, tumores menores que T2) 
nos quais alguma toxicidade por taxano (ex.: neuropatia) seja limitante28.
Esquema: FAC adjuvante Dose Intervalo
Doxorrubicina 50 mg/m2 EV A cada 21 dias
Ciclofosfamida 500 mg/m2 EV Pelo total de 6 ciclos
5-fluorouracil 500 mg/m2 EV
Esquema: FEC adjuvante Dose Intervalo
Epirrubicina 50, 90 ou 100 mg/m2 EV A cada 21 dias
Ciclofosfamida 500 mg/m2 EV Pelo total de 6 ciclos
5-fluorouracil 500 mg/m2 EV
 � terapia de manutenção
Para pacientes com tumor triplo negativo, é discutível a realização de adjuvância 
com capecitabina por seis meses (se disponível no serviço) para aquelas que realiza-
ram neoadjuvância e não atingiram resposta completa, aos moldes do estudo fase III 
CREATE X. Tal estudo analisou mulheres com tumores luminais e triplo-negativos que 
não atingiram resposta completa após quimioterapia neoadjuvante baseada em antraci-
clina e taxano. Para as pacientes incluídas no grupo de tratamento adjuvante, houve um 
ganho de SLD de 32% (87,3% versus 80,5%; p = 0,001) e de sobrevida global (96,2% versus 
93,9%; p = 0,086) em 35% quando se compara com o grupo padrão de seguimento37. 
Observou-se ganho maior para aquelas pacientes com tumores triplo-negativos (ganho de 
42% em sobrevida livre de recorrência) [1, A].
O estudo do IBCSGT 22-0038 randomizou pacientes com câncer de mama inicial, 
HER-2 negativas, para receberem ciclofosfamida e metotrexato em baixas doses via oral, 
pelo período de um ano, ou observação, após quimioterapia adjuvante. O estudo foi 
negativo, mas, novamente, pacientes com perfil triplo negativo ou linfonodos positivos 
apresentaram tendência de benefício em sobrevida livre de recorrência quando tratadas 
com manutenção.
Diretrizes OncOlógicas12
tumores com HER-2 hiperexpresso
Os tumores HER-2 hiperexpresso são cerca de 20% a 25% das neoplasias de mama. 
Apresentam comportamento biológico mais agressivo. Na última década, desde o surgi-
mento do trastuzumabe, um anticorpo monoclonal humanizado, a sobrevida das pacien-
tes portadores desses tumores aumentou significativamente [I, A].
 � tumores maiores que 3 cm e/ou linfonodos comprometidos
A análise combinada dos estudos NSAB-P31 e NCCTG 9831 de quimioterapia com 
AC-T, com ou sem associação de trastuzumabe, analisou, no total, 3.351 pacientes. De-
monstrou redução no risco de recorrência em 52% (HR: 0,48) e de risco de morte em 
35% (HR: 0,65), a favor dos braços com trastuzumabe39. O estudo HERA demonstrou 
que a adição de trastuzumabe por um ou dois anos proporciona redução de risco de re-
corrência em 46% e de morte em 24% quando comparado com um grupo que realizou 
apenas quimioterapia adjuvante40.
O estudo Persephone demonstrou que o período de seis meses não é inferior a 12 
meses de tratamento com trastuzumabe. Foram randomizadas 4.089 pacientes para re-
ceber seis ou 12 meses de tratamento, com quimioterapia administrada de maneira con-
comitante ou sequencial. A sobrevida global foi igual em ambos os grupos (ao redor de 
94%). Portanto, seis meses de trastuzumabe não é inferior a 12 meses de tratamento, com 
redução importante dos custos e da toxicidade cardíaca (4% versus 8%). No momento de 
aplicar tal decisão na clínica, é importante notar, em relação ao risco dessas pacientes 
incluídas no estudo, que a maioria era linfonodo negativo (58%), com 47% com tumores 
de até 2 cm, e estava na pós-menopausa41.
AC – TH: esquema AC ou EC por quatro ciclos, como já apresentado. Seguidos de 
quatro ciclos de docetaxel, a cada 21 dias, ou paclitaxel semanal, durante 12 semanas, as-
sociado a trastuzumabe 6 mg/kg, via endovenosa (EV), no D1, seguido de trastuzumabe 
a cada 21 dias para completar um ano de tratamento.
Esquema: trastuzumabe adjuvanteDose Intervalo
Trastuzumabe 6 mg/kg EV (dose ataque de 8 mg/kg) A cada 21 dias por 1 ano
Tendo em vista que a cardiotoxicidade é uma preocupação com o uso de antracicli-
nas e trastuzumabe, o estudo BCIRG-006 demonstrou eficácia comparável do esquema 
TCH ao esquema AC-TH, sendo uma opção de tratamento adjuvante para pacientes 
com câncer de mama inicial, HER-2 hiperexpresso42.
TCH: docetaxel, carboplatina e trastuzumabe por seis ciclos. Considerar suporte 
com filgrastim a partir do D2 por três dias, seguido de trastuzumabe a cada 21 dias para 
completar um ano de tratamento.
Esquema: TCH adjuvante Dose Intervalo
Docetaxel 75 mg/m2 EV A cada 21 dias
Carboplatina AUC 6 Pelo total de 6 ciclos
Trastuzumabe 6 mg/kg EV (dose ataque de 8 mg/kg)
13CÂNCER DE MAMA – ADJUVÂNCIA E NEOADJUVÂNCIA 
 � tumores de até 3 cm com linfonodo negativo
Mulheres com câncer de mama HER-2 positivo estágio patológico I, tratadas com 
esquema adjuvante contendo paclitaxel e trastuzumabe apenas, tiveram risco de recor-
rência de 2% no estudo de braço único de Tolaney et al. Nesse grupo de pacientes, é o 
padrão de tratamento atualmente43 [2, A].
# TH: paclitaxel semanalmente, durante 12 semanas, associado a trastuzumabe a 
cada 21 dias, por um ano.
Esquema: TH adjuvante Dose Intervalo
Paclitaxel 80 mg/m2 EV Semanal por 12 semanas
Trastuzumabe 6 mg/kg EV (dose ataque de 8 mg/kg) A cada 21 dias por 1 ano
 � adição de pertuzumabe na adjuvância
Sabe-se que pertuzumabe associado a trastuzumabe eleva a taxa de resposta pato-
lógica completa no contexto neoadjuvante, assim como aumenta a sobrevida global de 
pacientes portadoras de carcinoma HER-2 positivo, estágio IV. Com o objetivo de avaliar 
o papel da adição de pertuzumabe a adjuvância com quimioterapia e trastuzumabe por 
um ano, foi feito um estudo fase 3, tendo sido incluídas 4.805 pacientes com neoplasia 
de mama HER-2 positivo com linfonodo (LND) positivo ou, em caso de LND negativo, 
com tumor maior que 1 cm ou pTib com fator de risco44, randomizadas a receber qui-
mioterapia (podendo não incluir antracíclico) e trastuzumabe e placebo por um ano ou 
quimioterapia, trastuzumabe e pertuzumabe por um ano. 
SLDi em três anos foi de 94,1% no braço pertuzumabe e 93,2% no placebo (HR: 
0,81; IC95%: 0,66 a 1,00; p = 0,045). Percebe-se, portanto, aumento muito discreto 
da SLDi, um pouco mais pronunciado na população linfonodo positivo (HR: 0,77; 
IC95%: 0,62 a 0,96; p = 0,019). Já na população com linfonofo negativo, não houve 
ganho em sobrevida. Ao adicionar pertuzumabe, houve aumento de diarreia durante a 
quimioterapia. Salienta-se, ainda, que o custo do tratamento é triplicado ao adicionar 
pertuzumabe (50.000 dólares para 150.000 dólares em um ano para cada paciente 
tratada) [1, B].
QUimiOtERaPia sistÊmiCa NEOaDJUVaNtE
indicação45
 � Tumores inoperáveis: T3-T4/N2-3.
 � Câncer de mama inflamatório.
 � Tumor inoperável por invasão da pele ou estruturas torácicas (T4a e T4b).
 � Linfonodos axilares clinicamente coalescidos e/ou fixos (N2); metástases linfo-
nodais, além da cadeia axilar (N3).
 � Tumor operável com necessidade de redução (downstaging) para realizar cirur-
gia conservadora.
Diretrizes OncOlógicas14
tumor maior que 5 cm ou tumor entre 2 e 5 cm com relação tumor/
mama desfavorável para cirurgia conservadora
O benefício da cirurgia conservadora não é apenas estético, pois também reduz 
complicações pós-operatórias como linfedema, que ocorre em cirurgias mais exten-
sas46,47. Além dessas indicações clássicas, a terapia neoadjuvante é cada vez mais utili-
zada, mesmo em tumores ainda iniciais, caso sejam de alto risco (HER-2 positivos ou 
triplo-negativos), com a vantagem de avaliar resposta in vivo da terapia. Apresenta ainda 
a capacidade de, assim como a terapia adjuvante, tratar as micrometástases e reduzir o 
risco de recorrência.
Receptor hormonal positivo HER-2 negativo
Quando se indica tratamento neoadjuvante para tumores luminais (receptores 
hormonais positivos), sem expressão de HER-2, o tratamento padrão é a terapia 
baseada em antracíclico e taxano (AC x 4 – T x 4). O taxano de escolha pode ser 
docetaxel ou paclitaxel, nas doses indicadas nos protocolos descritos em Quimiote-
rapia adjuvante46.
Há, ainda, a possibilidade de terapia hormonal de intuito neoadjuvante. Tal trata-
mento é indicado a pacientes na pós-menopausa com tumor com IHQ favorável ou lu-
minal A (receptor estrógeno e receptor de progesterona fortemente positivos, grau 1 ou 2; 
Ki67 < 14%). O tratamento hormonal é realizado com o uso de inibidores de aromatase 
(IAs). Existem estudos com o uso de anastrozol, letrozol e exemestano. A duração varia 
entre os estudos, mas o consenso é realizar o tratamento pelo período de quatro a seis 
meses. Durante o tratamento, a paciente deve passar por consultas regulares para realizar 
exame físico com avaliação da lesão mamária e reavaliação com exame de imagem no 
final do tratamento para planejamento cirúrgico. 
O estudo ACOSOG Z103148 demonstrou que o uso de IA em 377 mulheres na pós- 
-menopausa, com tumores luminal A, estadiamento II ou III, melhorou a taxa de cirur-
gias conservadoras. Todos os IAs testados (exemestano, anastrozol e letrozol) apresenta-
ram eficácia equivalente. Após esse estudo, foi feito um levantamento retrospectivo nos 
Estados Unidos com base nos dados do National Cancer Data Base49, que demonstrou que, 
apesar de se saber do impacto positivo de downstaging do uso de hormonoterapia neo-
adjuvante, tal terapia ainda é pouco utilizada. Houve aumento significativo da taxa de 
cirurgias conservadoras nas pacientes que utilizaram essa estratégia [2, A].
Câncer de mama HER-2 hiperexpresso
Como exposto antes, bloqueio da via HER-2 é essencial para melhor sobrevida das 
pacientes portadoras de câncer de mama com HER-2 hiperexpresso. No contexto neoad-
juvante, há, ainda, aumento da taxa de resposta patológica completa com o uso de estra-
tégias de bloqueio HER-2, principalmente com a possibilidade atual do duplo bloqueio 
(trastuzumabe e pertuzumabe). 
O estudo NOAH randomizou pacientes com tumores localmente avançados HER-2 
positivos, para realizar quimioterapia neoadjuvante com ou sem adição de trastuzumabe, 
tendo mostrado aumento de pCR (43% versus 22%; P = 0,0007) no grupo do anticorpo. 
15CÂNCER DE MAMA – ADJUVÂNCIA E NEOADJUVÂNCIA 
O follow-up de 5,4 anos demonstrou que atingir resposta patológica completa após qui-
mioterapia neoadjuvante configura maior sobrevida livre de eventos (recaída ou morte)50. 
NeoSphere51 foi um estudo fase 2 randomizado com 417 pacientes com tumores de 
mama HER-2 positivo, com quatro braços: docetaxel com trastuzumabe, docetaxel com 
pertuzumabe e trastuzumabe, docetaxel com pertuzumabe, pertuzumabe com trastuzu-
mabe. O grupo que atingiu melhor taxa de resposta completa e com toxicidades aceitáveis 
foi o de quimioterapia associada a duplo bloqueio HER-2. 
O estudo TRYPHAENA52 incluiu pacientes com tumor de mama de pelo menos 
2 cm, HER-2 positivo, para randomizar entre FEC versus três ciclos seguidos de T versus 
três ciclos com duplo bloqueio HER-2 associado por toda a neoadjuvância, ou doce-
taxel, carboplatina e bloqueio duplo versus seis ciclos (TCHP) ou FEC versus três ciclos 
seguidos de T versus três ciclos com duplo bloqueio. A taxa de pCR foi similar entre os 
esquemas de quimioterapia, variando de 57% a 66%. Objetivo primário de segurança 
para toxicidades cardíacas foi atingido, sendo baixa a taxa de disfunção sistólica ventri-
cular em todos os grupos.
Portanto, para pacientes com tumores HER-2 positivos com indicação de tra-
tamento neoadjuvante, recomenda-se o esquema de quimioterapia com antraciclina 
(epirrubicina ou doxorrubicina) associado a ciclofosfamida, seguido de taxano e duplo 
bloqueio HER-2 concomitantes. As opções de esquemas de tratamento são descritas na 
Tabela 3. Até o momento, apesar de o duplo bloqueio HER-2 ser considerado padrão 
na neoadjuvância, ainda não existe aprovação para uso de pertuzumabe no Sistema 
Únicode Saúde, portanto se deve seguir o protocolo do serviço com as medicações 
disponíveis, como AC-TH.
Tabela 3.  Esquemas de quimioterapia
Esquema: AC-THP Dose Intervalo
Doxorrubicina/Ciclofosfamida 60 mg/m2 /600 mg/m2 EV A cada 21 dias por 4 ciclos; seguido:
Paclitaxel 80 mg/m2 EV Semanal x 12, concomitante a:
Pertuzumabe 420 mg EV (840 mg ataque) 21 dias (4 ciclos)
Trastuzumabe 6 mg/kg EV (8 mg/kg ataque) 21 dias (até completar 1 ano)
Esquema: FEC-THP Dose Intervalo
5-fluorouracil
Epirrubicina
Ciclofosfamida
500 mg/m2 EV D1
100 mg/m2 EV D1
500 mg/m2 EV D1
A cada 21 dias por 3 ciclos; seguido:
Paclitaxel ou Docetaxel 80 mg/m2 ou 75 mg/mg2 EV Semanal x 9 ou 21 dias x 3, concomitante a:
Pertuzumabe 420 mg EV (840 mg ataque) 21 dias (3 ciclos)
Trastuzumabe 6 mg EV (8 mg/kg ataque) 21 dias (até completar 1 ano)
Esquema: TCHP Dose Intervalo
Docetaxel/Carboplatina 75 mg/m2 /AUC 6 EV A cada 21 dias
Pertuzumabe 420 mg EV (840 mg ataque) Pelo total de 6 ciclos
Trastuzumabe 6 mg/kg EV (8 mg/kg ataque) 21 dias (até completar 1 ano)
Diretrizes OncOlógicas16
 � HER-2 + com doença residual pós-neoadjuvância
Pacientes com doença HER-2 positiva que apresentam doença residual após terapia 
neoadjuvante são beneficiadas com o uso de T-DM1 adjuvante. KATHERINE trial ava-
liou 1.486 pacientes randomizadas para receber tratamento adjuvante com T-DM1 ou 
trastuzumabe por 14 ciclos, após apresentarem doença residual invasiva (na mama ou nos 
linfonodos axilares). Todas as pacientes recrutadas haviam recebido terapia neoadjuvante 
prévia com quimioterapia baseada em taxano e trastuzumabe, com ou sem associação de 
pertuzumabe. Em um seguimento mediano de 40 meses, o estudo alcançou seu desfecho 
primário, promovendo redução relativa de 50% no risco de recorrência de doença invasi-
va ou morte. A taxa de eventos adversos de grau igual ou superior a 3 foi maior no grupo 
do T-DM153. 
Câncer de mama triplo negativo
O padrão é realizar terapia baseada em antracíclico (doxorrubicina ou epirrubicina) 
e taxano (docetaxel ou paclitaxel)54 [1, B]. 
Por saber que o tumor triplo negativo é aquele com pior prognóstico em comparação 
com outros subtipos moleculares, alguns estudos foram realizados para acrescentar fár-
macos à terapêutica neoadjuvante com o intuito de aumentar a taxa de resposta patoló-
gica completa (pCR). Interesse especial nas platinas surgiu com um dado que sugeriu que 
há alta frequência de defeitos de reparo de DNA nos tumores triplo-negativos que pode 
lhes conferir maior taxa de resposta no contexto metastático. 
Os trials GeparSixto55 e CALGB/Alliance 4060356 avaliaram, de forma prospectiva, a 
adição de platina ao regime de quimioterapia neoadjuvante de pacientes com tumores de 
mama triplo-negativos. Nos dois estudos, houve aumento de pCR com adição da carbopla-
tina. No GeparSixto, o aumento na pCR foi de 36,9% para 53,2%. Já no estudo CALGB/
Alliance, houve aumento de 41% para 54%. Por outro lado, o seguimento a longo prazo 
de tais estudos, apresentados no San Antonio Breast Cancer Symposium de 2016, foi di-
vergente. A sobrevida livre de recidiva aumentou para o grupo que administrou platina 
no GeparSixto (HR: 0,56; 95%IC: 0,33 a 0,96), com seguimento de 35 meses, enquanto 
CALGB/Alliance não demonstrou ganho em sobrevida livre de eventos com adição de 
carboplatina (HR: 0,84; 95%IC: 0,58 a 1,22), com seguimento mediano de 39 meses. 
Destaca-se que a quimioterapia neoadjuvante foi diferente nos dois estudos. No estu-
do GeparSixto, a quimioterapia foi diferente do padrão usual de neoadjuvância (paclita-
xel, doxorrubicina lipossomal e bevacizumabe). Portanto, esse benefício observado pode 
ter sido consequência de um tratamento não adequado do grupo placebo (falta do agente 
alquilante ciclofosfamida). Além disso, houve aumento de toxicidades graus 3 e 4, princi-
palmente hematológicas, no grupo de tratamento com platina. Até que sejam realizados 
estudos mais robustos que demonstrem ganhos de sobrevida livre de recorrência, não se 
recomenda tratamento neoadjuvante com platina. 
Alguns estudos fase III ainda não publicados podem acrescentar mais informações 
sobre a dúvida de incluir platina no tratamento neoadjuvante (ADAPT, NRG BR003, 
EA1131). Futuramente, haverá também resultado de estudos de tratamento neoadjuvante 
com inibidores de poly ADP ribose (PARP1), no contexto de pacientes com mutação de 
BRCA1 e 2, com tumores triplo-negativos de mama57.
17CÂNCER DE MAMA – ADJUVÂNCIA E NEOADJUVÂNCIA 
A imunoterapia também tem sido estudada no tratamento neoadjuvante desses tu-
mores triplo-negativos. Na ASCO de 2017, foi apresentado um estudo fase 2 multicên-
trico com randomização adaptativa, ainda não publicado. A análise apresentada foi de 
adição de pembrolizumabe ao tratamento neoadjuvante padrão de antraciclina e taxano 
a pacientes de alto risco. Incluíram-se pacientes com neoplasia de mama com tumores 
≥ 2,5 cm, HER-2 negativo, triplo-negativos ou com receptor hormonal positivo com 
Mammaprint de alto risco. Randomizou-se para quimioterapia padrão (T-AC) e cirurgia 
(controle) ou braço experimental de adição de pembrolizumabe. Houve aumento de pCR 
na população geral para o braço pembrolizumabe 46% versus 16%, principalmente na po-
pulação triplo-negativa, triplicando a chance de resposta patológica completa (60% versus 
20%). No braço experimental, houve aumento de fadiga e náuseas, além de toxicidade 
imunorrelacionada (seis pacientes com insuficiência adrenal G3)58.
tRatamENtO HORmONal aDJUVaNtE 
O status do receptor hormonal deve ser avaliado em todos os carcinomas mamários 
por meio de exame imuno-histoquímico. Tumores que apresentam pelo menos 1% das 
células com marcadores para receptores hormonais devem ser considerados para trata-
mento com terapia endócrina59-61.
Para decidir o tratamento adjuvante endócrino, é necessário definir o status de meno-
pausa (pré ou pós) da paciente. Na menopausa, são consideradas as seguintes pacientes22:
1. Idade igual ou superior a 60 anos.
2. Submetidas à ooforectomia bilateral.
3. Amenorreicas por 12 meses na ausência de qualquer medicação que suprima os 
ciclos menstruais e que tenham níveis de estradiol compatíveis com a menopausa.
4. Amenorreicas, em uso de tamoxifeno, que tenham níveis de hormônio folícu-
lo-estimulante (FSH) e estradiol compatíveis com a menopausa.
Quem deve receber tratamento adjuvante sistêmico com terapia endócrina
Todas as pacientes com carcinoma de mama invasivo com receptores hormonais po-
sitivos devem receber tratamento adjuvante sistêmico, independentemente da idade, do 
estado do linfonodo axilar e da indicação de quimioterapia adjuvante. A presença da am-
plificação do HER-2 é um marcador de relativa resistência ao tratamento hormonal, mas, 
mesmo na sua presença, permanece a indicação de tratamento hormonal adjuvante62,63.
Escolha do melhor regime para tratamento com hormonoterapia
 � Paciente na pré-menopausa com alto risco
Supressão ovariana associada a inibidor da aromatase
Definição de alto risco: toda paciente com receptores hormonais positivos candidata 
à quimioterapia é considerada de alto risco, isto é, apresenta envolvimento de linfonodos, 
grandes tumores, alto grau, invasão linfovascular, idade inferior a 35 anos e estudo gené-
tico com classificação de alto risco.
Diretrizes OncOlógicas18
A melhor estratégia para o tratamento adjuvante nesse cenário clínico vem da avalia-
ção conjunta do estudo SOFT e do estudo TEXT. A análise das 4.600 pacientes tratadas 
com supressão ovariana (OFS) e exemestano (E) nos dois grupos, quando comparada a 
tamoxifeno (TMX) isolado, demonstrou aumento do tempo livre de doença, apesar de 
não ter indicado incremento na sobrevida global64. Na ASCO de 2018, houve a apresen-
tação, após 8,5 anos de seguimento mediano, dos dados de intervalo livre de recorrência 
a distância da análise combinada dos estudos TEXT e SOFT. No estudo TEXT, intervalo 
livre de recorrência a distância (DRFI) foi de 92% e o benefício absoluto de E + OFS 
versusTMX + OFS foi de 3%. O benefício variou de 0% no grupo de menos risco clínico 
a 15% no grupo de maior risco. De forma similar, no estudo SOFT, DRFI foi de 82% e o 
benefício absoluto de E + OFS versus TMX foi de 5%; o benefício variou de 2% a 10%, 
de acordo com o risco clínico. Para TMX + OFS versus TMX, o benefício absoluto va-
riou de 0% a 5%. Essa atualização consolida o uso de supressão ovariana no tratamento 
hormonal em pacientes na pré-menopausa, com maior magnitude de benefício em mu-
lheres jovens e com risco clínico-patológico alto. Em mulheres com baixo risco que não 
receberão quimioterapia adjuvante, TMX isolado também apresenta ótimos resultados e 
pode ser considerado.
 � Pacientes na pré-menopausa com baixo risco
SERM (modulador seletivo dos receptores de estrógeno): tamoxifeno 20 mg ao dia
É a medicação mais estudada e conhecida como tratamento adjuvante sistêmico 
hormonal. Pode ser utilizada tanto em pacientes na pós-menopausa como na pré-meno-
pausa. Com o seu uso, há queda anual de 39% no risco de recidiva e de 31% no risco de 
morte relacionada a câncer de mama, independentemente do uso de outras estratégias de 
tratamento sistêmico adjuvante como a quimioterapia28.
O período de uso é de, no mínimo, cinco anos. O uso além de cinco anos foi avaliado 
no estudo ATLAS, em que 12.894 mulheres, após esse período, foram randomizadas para 
suprimir ou manter o uso até dez anos. Demonstrou-se diminuição da recorrência em 
mama (p = 0,002), da mortalidade relacionada ao câncer de mama (p = 0,01) e da mor-
talidade global (p = 0,01). Tais efeitos são notados principalmente após o seguimento com 
dez anos. No grupo que fez uso por dez anos, houve aumento da incidência de embolia 
pulmonar e câncer de endométrio65.
 � Paciente com tumores HER-2 positivo e receptores hormonais positivos
Para esse grupo específico de pacientes, inicia-se o tratamento hormonal adjuvante 
após o término da quimioterapia e com trastuzumabe adjuvante isolado. Em que pese 
a ausência de estudos clínicos nesse cenário clínico específico, esse tipo de abordagem 
parece ser a mais racional.
 � Pacientes na pós-menopausa
IAs: letrozol 2,5 mg por dia; anastrozol 1 mg por dia; exemestano 25 mg por dia.
A eficácia dos IAs é comparável. Como classe, os IAs têm mostrado ser mais efetivos 
que o tamoxifeno. Há diminuição tanto na incidência da recorrência de câncer de mama 
19CÂNCER DE MAMA – ADJUVÂNCIA E NEOADJUVÂNCIA 
(RR: 0,64; 95%IC: 0,52 a 0,78) como na mortalidade relacionada ao câncer de mama em 
dez anos (RR: 0,85; 95%IC: 0,75 a 0,96)66. 
O tempo ideal de uso de IA ainda é um tema controverso. Pacientes com alto risco 
de recorrência e bom perfil de tolerância aos IAs seriam as principais candidatas ao tra-
tamento estendido. Essa estratégia foi avaliada no estudo MA17R, em que pacientes com 
qualquer tempo de uso de tamoxifeno e que completaram cinco anos do uso de IA foram 
randomizadas para completar mais cinco anos de uso de letrozol ou placebo. Entre as 
1.900 pacientes tratadas, o uso de IA durante dez anos proporcionou aumento da SLD, 
principalmente à custa da redução primária de mama contralateral, apesar de não ter 
havido aumento da sobrevida global. Os efeitos colaterais mais proeminentes tiveram re-
lação com a saúde óssea, porém não houve piora nos questionários de qualidade de vida67.
 � terapia sequencial
 � Tamoxifeno por dois a três anos seguido por IA até completar cinco anos.
 � Tamoxifeno por dois a três anos seguido de IA por mais cinco anos, com total de 
oito anos de terapia endócrina.
 � Iniciar com IA por dois anos, seguidos por três anos de tamoxifeno.
Essa é uma estratégia bastante interessante para pacientes na perimenopausa. Quan-
do comparados cinco anos de tamoxifeno com a terapia de mudança, houve redução da 
incidência de recorrência de câncer de mama nos anos 2 a 4 (RR: 0,56; 95%IC: 0,46 a 
0,67), assim como diminuição da mortalidade relacionada ao câncer de mama (RR: 0,84; 
95%IC: 0,72 a 0,96)66.
Por outro lado, caso haja terapia de mudança, independentemente da classe do fár-
maco de escolha inicial, os desfechos clínicos são semelhantes, como avaliado no estudo 
clínico BIG-198. Enquanto os resultados do câncer de mama foram melhores para le-
trozol em comparação com a monoterapia com tamoxifeno, não houve diferenças signi-
ficativas na SLD nem na sobrevida global entre as terapias sequenciais e a monoterapia 
com letrozol68.
UsO DE iNiBiDOREs DE OstEólisE aDJUVaNtE
Os IAs foram consolidados como uma alternativa preferencial ao tamoxifeno no 
tratamento hormonal adjuvante de pacientes pós-menopáusicas com câncer de mama. 
Apesar de os IAs possuírem, em geral, um perfil de efeitos colaterais favorável, existem 
preocupações sobre seu impacto em longo prazo sobre a massa óssea e o desenvolvimento 
de osteoporose. Para prevenir a perda de massa óssea, além da prevenção de fraturas por 
osteoporose, recomenda-se o uso de bifosfonatos ou denosumabe. Além disso, tanto bifos-
fonatos como denosumabe podem influenciar o processo de metástases. 
Inibidores de osteólise Classe farmacológica Uso
Ácido zolendrônico Bifosfonato 4 mg EV a cada 6 meses
Denosumabe Anticorpo monoclonal anti-RANKL 60 mg SC a cada 6 meses
Diretrizes OncOlógicas20
A metanálise de estudos randomizados entre bifosfonatos e controle no contexto de 
pacientes com câncer de mama inicial em adjuvância analisou, no total, 18.766 mulhe-
res (com dados individuais). Os objetivos primários incluíram recorrência, recorrência a 
distância e mortalidade por câncer de mama. Concluiu-se que o uso de bifosfonatos adju-
vantes reduz a taxa de recorrência de câncer de mama nos ossos e melhora a sobrevida do 
câncer de mama específica, benefícios vistos em pacientes na pós-menopausa69.
Denosumabe é um anticorpo inibidor do ligante do RANK (RANL), inibindo o 
desenvolvimento, a ativação e a sobrevida do osteoclasto. O estudo fase III ABCSG-18 
randomizou 3.420 mulheres na pós-menopausa com câncer de mama hormônio positivo 
inicial, em uso de adjuvância com IA, para receber denosumabe 60 mg, via SC, a cada 
seis meses, ou placebo. O anticorpo foi capaz de reduzir o risco de fraturas e não houve 
aumento de toxicidades. Atualização da ASCO de 2018 demonstra que há benefícios 
também na SLD. No grupo denosumabe, SLD foi de 80,6% (78,1-83,1) em oito anos, 
comparada a 77,5% (74,8-80,2) da SLD de pacientes que receberam placebo70. Aguar-
dam-se estudos que comparem denosumabe com ácido zolendrônico adjuvante. 
21
iNtRODUÇÃO
A despeito da evolução no rastreio, no diagnóstico e no tratamento adjuvante do 
câncer de mama, 20% a 30% das pacientes diagnosticadas com câncer de mama em es-
tádio inicial apresentarão recidiva a distância. Além disso, de 5% a 10% dos casos de cân-
cer de mama são diagnosticados já no estádio IV, ou seja, com a presença de metástases 
sistêmicas. Os sítios mais comuns são ossos, pulmão, fígado e sistema nervoso central71,72.
O câncer de mama metastático persiste como uma doença incurável e a sobrevida 
global (SG) mediana é de dois a três anos. A SG em cinco anos é de 25%73. Algumas séries 
mais recentes indicam que houve melhora nesse desfecho74,75.
Dessa forma, o objetivo do tratamento nos casos de doença metastática é prolongar 
a sobrevida, controlar os sintomas e, sobretudo, manter ou melhorar a qualidade de vida. 
Além disso, o tratamento deve ser individualizado e basear-se nas características biológi-
cas do tumor, no padrão de metástases, nas comorbidades e na performance status.
Os subtipos moleculares do câncer de mama na prática clínica podem ser descritos 
como: 
 � Tumores hormônio-positivo que expressam estrógeno e progesterona;
 � HER-2 hiperexpresso;
 � Triplo-negativos: não expressam estrógeno, progesterona nem HER-2.
HORmONOtERaPia
Por volta de 75% dos casos de câncer de mama apresentam expressão de receptor 
hormonal (RH) e são denominados hormônio-positivos, ou seja, aqueles com expressão 
CÂNCER DE mama mEtastÁtiCO
tatiana strava Corrêa
ana maria g.m. de Castro andrade
Claudio Henrique lima Rocha
Danilo da Fonseca Reis silva
Romualdo Barroso de sousa
Diretrizes OncOlógicas22
de RE e/ou RP pela técnica de imuno-histoquímica superior a 1% das células tumo-
rais. Em geral, quanto maior a expressão, maior a chance de resposta com o tratamento 
hormonal. A HT apresenta menos efeitos colaterais e toxicidade quando comparada à 
QT citotóxica. Uma vez que o intuito do tratamento é paliativo, esforços devem ser dire-
cionados para a escolha adequada da terapia que vai estabilizar ou reduzir o volume de 
doença com menos efeitos colaterais possíveis. Além disso, após iniciada, a terapia deve 
ser mantida até ocorrer progressão de doença ou toxicidade inaceitável.
Nos casos de tumores inicialmente hormônio-positivos, sugere-se uma nova bióp-
sia para confirmar o status do RE no momento da recidiva. Isso porque em cerca de 
15% dos casos, é possível haver discordância no perfil de receptores76. Ainda, aproxima-
damente 20% dos cânceres de mama com RH positivo têm também HER-2 superex-
presso e tais pacientes devem receber terapia específica direcionada como parte do 
regime de tratamento.
Os consensos de câncer de mama recomendam HT como tratamento preferencial 
para o subtipo hormônio-positivo na maioria dos casos, com exceção daqueles que se apre-
sentam com crise visceral (disfunção de órgão avaliada por meio de sinais/sintomas, exa-
mes laboratoriais e rápida progressão da doença) e/ou suspeita de resistência endócrina77.
A sequência ideal de HT e suas combinações com agentes-alvo ainda é incerta e 
mantém-se como um objeto de intensa pesquisa clínica. Não se recomenda o uso de HT 
após três linhas sequenciais de tratamento hormonal, tampouco seu uso em associação à 
QT citotóxica.
REsistÊNCia aO tRatamENtO
Quando pacientes falham ou param de responder a uma determinada linha de 
HT, é importante determinar se é necessária a mudança por outra HT ou para QT. 
Recomenda-se nova biópsia sempre que houver uma mudança na evolução clínica do 
paciente, para avaliar se houve alguma mudança no perfil hormonal da neoplasia. Nesse 
contexto, o uso de QT deve ser considerado nas seguintes situações: nível de RE pre-
sente no tecido (menos de 10%), baixa tolerância à HT ou presença de doença visceral 
rapidamente progressiva.
Pode-se classificar os pacientes de acordo com sua sensibilidade à hormonoterapia, 
o que auxilia na escolha da terapêutica (Tabela 1).
Tabela 1.  Sensibilidade à terapia endócrina (TE)
Virgem de endocrinoterapia
Sensível à TE Recidiva após mais de um ano do término da TE adjuvante
Resistência secundária à TE Recidiva durante a TE adjuvante (mais de dois anos) ou após benefícios de TE anterior 
(tratamento de segunda linha)
Resistência primária à TE Recidiva em menos de dois anos durante TE adjuvante ou progressão em seis meses de TE anterior
A resistência endócrina primária é vista em 20% a 25% das pacientes com neoplasias 
luminais que progridem precoce e rapidamente com terapia hormonal e melhores fatores 
preditivos são necessários para identificar tais pacientes78. As possíveis razões para tanto 
23CÂNCER DE MAMA METASTÁTICO
podem incluir perda ou mutações do RE, além da ativação de vias alternativas de sina-
lização intracelular, que podem estar ativadas (PI3K/AKT/mTOR; HER-2; E2F)79,80.
tiPOs DE tERaPia ENDóCRiNa
Estratégias para depleção de estrogênio 
Em mulheres na pré-menopausa, os níveis de estrogênio podem ser suprimidos por 
meio da ooforectomia ou com o uso de agonistas ou antagonistas do hormônio liberador 
do hormônio luteinizante (LHRH). Mulheres na pós-menopausa continuam a produzir es-
trogênio, ainda que em níveis baixos. Esse estrogênio é derivado de precursores da adrenal 
– a testosterona e a deidroepiandrostenediona (DHEA), que são convertidos em estradiol 
e estrona pela atividade da enzima aromatase nas células do tecido adiposo e tumorais. 
Para a inibição específica da aromatase (IA), estão disponíveis: anastrozol, letrozol 
(ambos não esteroidais) e exemestano (esteroidal), com atividade clínica, efeitos colaterais 
e toxicidade semelhantes – com base em estudos prospectivos e randomizados81-84.
Estratégias para atingir diretamente o receptor de estrogênio 
Existem duas estratégias que interferem na sinalização do RE: o tamoxifeno, um 
modulador seletivo do receptor de estrogênio (MSRE), e o fulvestranto, um antagonista 
do receptor de estrogênio84-87.
Estratégias para resistência à terapia hormonal 
 � Via do Pi3K/aKt/m-tOR
A via de sinalização PI3K/AKT/m-TOR desempenha um papel crítico na media-
ção do crescimento celular, na sobrevivência e na angiogênese, sendo frequentes altera-
ções nessa via no câncer de mama. Neste racional, o primeiro fármaco a ser usado na 
clínica foi o inibidor de rapamicina (m-TOR), everolimo. A combinação de everolimo 
com IA ou tamoxifeno é uma opção para mulheres pós-menopáusicas após a falha de um 
IA. O benefício da adição de everolimo a exemestano foi demonstrado no estudo de fase 
III, BOLERO-2, que randomizou 724 mulheres que haviam progredido com anastrozol. 
O objetivo primário do estudo foi alcançado: sobrevida livre de progressão (SLP) de sete 
versus três meses, favorecendo a combinação em relação a exemestano isolado88. 
Estudos fase 2 também mostram que é segura a associação com tamoxifeno e fulves-
tranto89. Os efeitos colaterais mais comuns de everolimo são astenia, mucosite e diarreia. 
Para reduzir a incidência e a gravidade da estomatite causada por everolimo, recomen-
da-se enxaguar a boca com 10 ml de solução de dexametasona 0,5 mg/5 ml, sem álcool, 
quatro vezes ao dia, além de evitar produtos que contenham álcool, peróxido de hidro-
gênio e iodo. Muitas vezes, na prática clínica, é necessário reduzir a dose de everolimo 
de 10 mg para 5 mg. A pneumonite já é um efeito colateral mais raro que leva com fre-
quência à interrupção do tratamento e a associação de corticosteroides sistêmicos pode 
melhorar os sintomas90-92.
Surgiu uma nova molécula que bloqueia a via do PI3K. O estudo SOLAR-1 ran-
domizou 572 pacientes com câncer de mama hormonal positivo, HER-2 negativo, 
Diretrizes OncOlógicas24
metastático, com progressão prévia a inibidor de aromatase (IA) para receberem alpeli-
sibe e fulvestranto ou placebo e fulvestranto. As pacientes que apresentavam mutação de 
PI3K tiveram benefício em SLP de 5,7 para 11 meses. O fármaco aumenta também a 
taxa de resposta (75,9% versus 43,5%). Os eventos adversos mais relatados foram hipergli-
cemia, diarreia e mucosite. Tal medicação encontra-se aprovada para uso pela Food and 
Drug Administration (Estados Unidos) e em processo regulatório no Brasil93. 
Ainda na via do PI3K/AKT/m-TOR, parece promissor o capivasertibe que é ini-
bidor de AKT isoforma 1-3, também para a população com câncer de mama hormonal 
positivo, HER-2 negativo, metastático, com progressão prévia a IA94.
 � inibidores de ciclinas
A via do CDK 4/6, ciclinas do tipo D-Rb, está desregulada em diversos cânceres, in-
cluindo o de mama. Quando desregulada, essa via promove proliferação celular e descon-
trole do ciclo celular por inativação da proteína do retinoblastoma (Rb). Diversos estudos 
demonstram que o uso de inibidores seletivos de CDK4/6 associados à HT na primeira 
ou segunda linha aumentam a SLP e a SG. Tais agentes incluem palbociclibe, ribociclibe 
e abemaciclibe. Os três já foram aprovados pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária 
(Anvisa). A Tabela 2 resume as principais diferenças entre esses três inibidores de ciclina.
Tabela 2.  Inibidores seletivos de CDK4/6
Agente Palbociclibe Ribociclibe Abemaciclibe
Dose 125 mg, uma vez ao dia (três 
semanas seguidas, com uma 
semana de descanso)
600 mg, uma vez ao dia (três 
semanas seguidas, com uma semana 
de descanso)
200 mg, duas vezes ao dia 
(contínuo)
Estudo de primeira 
linha
Paloma 2 (n = 666)95 Monaleesa 2 
(n = 668)96
Monaleesa 7 
(n = 672)97
Monarch 3 (n = 493)98
SLP primeira linha 27,6 x 14,5 m (HR: 0,58)# 25,3 x 16 m 
(HR: 0,57)#23,8 x 13 m 
(HR: 0,55)#
NA x 14,7 m (HR: 0,54)#
SG de primeira linha NA NA NA x 40,9 m 
(HR: 0,71)#
NA
Estudo de segunda 
linha
PALOMA 3 (521)99 MONALEESA-3 (484)100 MONARCH 2 (669)101
SLP de segunda linha 11,2 x 4,4m (HR = 0,50)# 20,5 x 12,8 m (HR: 0,59)# 22,4 x 10,2 m (HR: 0,46)#
SG de segunda linha 34,9 x 28 m (HR = 0,81) NA x 40 m (HR: 0,72)# 46,7 x 37,3 m (HR: 0,75)#
Taxa de resposta em 
monoterapia
6% 3% 17% 
Penetra no sistema 
nervoso central
Não Não Sim
Eventos adversos 
comuns
Neutropenia, leucopenia, 
anemia, fadiga
Neutropenia, vômitos, dores, fadiga Diarreia, neutropenia, 
leucopenia, anemia
Prolongamento 
do QTc
Não Muito raro, mas pode ocorrer Não
NA: não atingida.
# Diferença é estatisticamente significante.
25CÂNCER DE MAMA METASTÁTICO
Como a neutropenia é o evento adverso mais frequente (Tabela 2), sugere-se monito-
rar o hemograma antes do início da terapia com inibidores de ciclina, no 15o dia dos dois 
primeiros ciclos, assim como no início de cada ciclo. Para pacientes que apresentaram, 
no máximo, neutropenia de grau 1 ou 2 nos primeiros seis ciclos, o hemograma poderá 
ser realizado a cada três meses. A neutropenia é de fácil manejo, sendo indicados apenas 
aumento do intervalo entre os ciclos ou suspensão temporária seguida de redução de dose 
da medicação. É raro o evento de neutropenia febril. A diarreia provocada por abemaci-
clibe é um evento adverso comum, geralmente manejável com o uso de loperamida e/ou 
redução de dose de medicação.
EsCOlHa Da tERaPia ENDóCRiNa
mulheres na pré-menopausa
 � No caso de ausência de tE prévia nos últimos 12 meses
Supressão ovariana [gosserrelina 3,6 mg, via subcutânea (SC), mensalmente, ou 
10,8 mg, via SC, trimestralmente] ou ablação ovariana (ooforectomia) associada à HT 
(± inibidor de CDK4/6) [1, B].
Tamoxifeno 20 mg, via oral (VO), por dia (± inibidor de CDK4/6) [1, B].
 � Na hipótese de tE prévia nos últimos 12 meses com tamoxifeno
Supressão ovariana (gosserrelina 3,6 mg, via SC, mensalmente, ou 10,8 mg, via SC, 
trimestralmente) ou ablação ovariana (ooforectomia) associada a IA (anastrozol 1 mg, 
letrozol 2,5 mg ou exemestano 25 mg)18,29 (± inibidor de CDK4/6) como para pacientes 
na pós-menopausa [1, C].
 � No caso de progressão após ablação/supressão ovariana associada a 
tamoxifeno e ia
Fulvestranto (indução com 500 mg, via intramuscular [IM], nos D1, D15 e D29, 
seguidos de 500 mg, via IM, a cada 28 dias) ± inibidor de CDK4/624 [1, A].
mulheres na pós-menopausa
Se não expostas à hormonoterapia prévia ou a período superior a 12 meses do tér-
mino da hormonoterapia adjuvante:
 � Fulvestranto (indução com 500 mg, via IM, nos D1, D15 e D29, seguidos de 
500 mg, via IM, a cada 28 dias)30 [1, A].
 � IA não esteroidal (anastrozol 1 mg, via VO por dia, ou letrozol 2,5 mg, VO, por 
dia, ou exemestano 25 mg, VO, por dia) [1, A].
 � Tamoxifeno 20 mg, VO, por dia [1, A].
 � Inibidor CDK 4/6 + IA [1, A].
Na hipótese de hormonoterapia prévia com tamoxifeno ou menos de 12 meses do 
término do tamoxifeno adjuvante:
Diretrizes OncOlógicas26
 � Fulvestranto ou IA não esteroidal (anastrozol 1 mg, VO, por dia, ou letrozol 
2,5 mg, VO, por dia) + inibidor CDK 4/6 [1, A].
No caso de hormonoterapia prévia com IA não esteroidal ou menos de 12 meses do 
término do IA não esteroidal adjuvante:
 � Fulvestranto + inibidor CDK 4/6 [1, A].
 � Exemestano 25 mg, VO, por dia + everolimo 10 mg, VO, por dia30 [1, A].
 � Tamoxifeno 20 mg, VO, por dia [1, B].
 � Exemestano 25 mg, VO, por dia [1, B].
Na hipótese de hormonoterapia prévia com IA (esteroidal e não esteroidal), fulves-
tranto e tamoxifeno:
 � Abemaciclibe monofármaco 200 mg, duas vezes ao dia102. 
 � Acetato de megestrol 160 mg, VO32 [1, C].
QUimiOtERaPia DO CÂNCER DE mama mEtastÁtiCO 
O manejo do câncer de mama metastático é complexo e o envolvimento de diversas 
equipes multidisciplinares (Oncologia, Radioterapia, Radiologia, Patologia, Mastologia, 
Psicologia, Serviço Social e Especialistas em Cuidados Paliativos) é fundamental. Após 
a confirmação da doença metastática, os objetivos do tratamento devem ser discutidos 
com o paciente, que deve estar ciente da condição da doença incurável, porém tratável, 
podendo muitos deles viver por longos períodos.
A quimioterapia é o principal tratamento do câncer de mama metastático receptor 
hormonal negativo e também é indicada na doença receptor hormonal positivo quando 
rapidamente progressiva, sintomática ou na resistência à terapia hormonal. Além disso, 
deve ser a primeira escolha nos casos de crise visceral. Crise visceral é definida pela dis-
função do órgão apresentada por meio de sinais e sintomas, exames laboratoriais e rápida 
progressão da doença, como metástases hepáticas extensas ou linfangite carcinomatosa. 
Não se trata apenas da presença de metástases viscerais, mas sim de importante compro-
metimento visceral que leva à indicação clínica de terapia mais rapidamente eficaz103.
Tanto a combinação de fármacos quanto a monoterapia sequencial são opções ra-
zoáveis de tratamento do câncer de mama metastático. Com base nos dados atuais, é 
preferível o uso de regimes sequenciais de monoterapia, uma vez que a maioria das pa-
cientes é oligossintomática e deve-se levar em conta a toxicidade e a qualidade de vida. 
A combinação deverá ser reservada a pacientes com rápida progressão clínica, metástase 
visceral ameaçadora à vida ou quando houver necessidade de taxa alta de resposta para 
paliação rápida e saída da situação crítica104,105 (evidência 1B). 
A seleção do tratamento a ser empregado depende do esquema quimioterápico pre-
viamente utilizado. Na ausência de contraindicações médicas, regimes baseados em an-
traciclinas ou taxanos, preferencialmente como monoterapia, geralmente são utilizados 
como primeira linha de tratamento para doença HER-2 negativa em pacientes não ex-
postas a esses fármacos na (neo)adjuvância e quando a quimioterapia é indicada. A eribu-
27CÂNCER DE MAMA METASTÁTICO
lina é um inibidor dinâmico dos microtúbulos, não taxano, com um mecanismo de ação 
inovador. Em um estudo de fase III, foi comparada com a escolha do médico-assistente 
em pacientes que tinham recebido de dois a cinco esquemas prévios de quimioterapia, in-
cluídos antraciclina e taxano. Observou-se um significativo aumento da SG com o uso de 
eribulina (13,1 versus 10,6 meses; p = 0,041). O efeito secundário mais comum em ambos 
os grupos foi astenia ou fadiga (que ocorreu em aproximadamente metade das pacien-
tesem ambos os grupos), resultados que colocam em perspectiva a antiga noção de que 
melhorar a SG seria uma expectativa não realista em um cenário de doença refratária106. 
Por seu caráter cumulativo da toxicidade cardíaca, as antraciclinas normalmente 
têm aplicação limitada em pacientes com doença metastática. Doxorrubicina, doxorru-
bicina lipossomal e epirrubicina são os agentes mais comumente usados no tratamento 
do câncer de mama e apresentam taxa de resposta de 35% a 40% quando utilizadas em 
primeira linha de tratamento. A forma lipossomal confere um perfil de toxicidade cardía-
ca mais seguro107 (evidência 1A). 
Em pacientes virgens de taxanos e com contraindicação ao uso de antraciclina, o uso 
de taxanos, preferencialmente em monoterapia, é considerado o tratamento de escolha 
com taxa de resposta de 40%, quando houver indicação de quimioterapia. Mesmo em 
pacientes tratadas com taxanos na adjuvância, o tratamento poderá ser reutilizado como 
primeira linha, particularmente se houver expectativa de sobrevida de pelo menos um 
ano. É importante lembrar que não há resistência cruzada entre paclitaxel e docetaxel, 
sendo recomendada a administração do agente alternativo ao usado na (neo)adjuvância, 
levando-se em conta o perfil de toxicidade e preferências da paciente108,109 (evidência 1A).
Em pacientes já expostas a antraciclina e taxanos, seja no cenário adjuvante, seja no 
metastático, os tratamentos preferenciais incluem agentes isolados, como capecitabina ou 
vinorelbina. Escolhasadicionais podem ser feitas com gencitabina, eribulina e ixabepilo-
na (essa última indisponível no Brasil). Para aquelas com mutação conhecida do BRCA, 
sem exposição prévia à platina, recomenda-se o uso de carboplatina. A decisão deve ser 
individualizada e levar em consideração os diferentes perfis de toxicidade, tratamentos 
anteriores, preferências da paciente e disponibilidade do fármaco110-112 (evidência 1B).
A duração e a quantidade de regimes de tratamento devem ser individualizadas 
para cada paciente, considerando a toxicidade do tratamento, o controle de sintomas 
relacionados à doença e a qualidade de vida. Em geral, cada regime deve ser feito até 
a progressão da doença ou toxicidade limitante. Pacientes cuja doença apresente boa 
resposta ao tratamento com tolerância aceitável não necessitam interrompê-lo após um 
número estabelecido de ciclos, enquanto a pausa da quimioterapia pode ser apropriada 
àqueles que necessitam de tempo para se recuperar da toxicidade e cuja doença apresente 
resposta a terapias menos tóxicas, como a terapia hormonal ou direcionada ao bloqueio 
HER-2. Pacientes com doença receptor hormonal positivo ou HER-2 positivo que alcan-
çam resposta satisfatória à quimioterapia podem descontinuar o tratamento e iniciar ou 
continuar com terapia-alvo, permitindo uma pausa na toxicidade relacionada à quimio-
terapia113 (evidência 1B).
O uso de bevacizumabe combinado à quimioterapia em primeira ou segunda linha 
promove moderado benefício em SLP sem benefício de SG. A ausência de fatores predi-
tivos de resposta a bevacizumabe torna sua recomendação difícil, sendo seu uso indicado 
apenas em casos selecionados de primeira ou segunda linha114,115 (evidência 1a).
Diretrizes OncOlógicas28
Os inibidores de checkpoint imunológico causaram uma grande revolução no trata-
mento do câncer. Especificamente no câncer de mama, estudos sugerem que um sub-
grupo pequeno de pacientes com câncer de mama triplo-negativo (CMTN) se beneficia 
desses fármacos em monoterapia. Dados do estudo KEYNOTE 086 mostraram taxa de 
resposta de aproximadamente 23% na primeira linha e 5% em pacientes previamente tra-
tados116. O estudo randomizado, multicêntrico e de fase III IMPASSION130 apresentou 
ganho de SLP para população de CMTN metastático com expressão de mais de 1% de 
PD-L1 nas células imunes do tumor. Esse estudo randomizou 900 pacientes com CMTN 
para tratamento de primeira linha com nab-paclitaxel combinado a atezolizumabe ou 
nab-paclitaxel em monoterapia117. Tal combinação foi aprovada pela Anvisa em 2019 
(Tabela 3). 
Tabela 3.  Esquemas de tratamento paliativo para câncer de mama metastático (monoterapia)
Quimioterápicos Dose Intervalo
Paclitaxel 80 mg/m2 D1, D8, D15 A cada 28 dias
175 mg/m2 D1 A cada 21 dias
Docetaxel 75 mg/m2 D1 A cada 21 dias
Doxorrubicina 60 mg/m2 D1 A cada 21 dias
Doxorrubicina lipossomal 50 mg/m2 D1 A cada 28 dias
Capecitabina 1.000 mg/m², 2 vezes ao dia, D1 a D14 A cada 21 dias
Gencitabina 1.000 mg/m2 D1, D8 e D15 A cada 28 dias
Vinorelbina 20-25 mg/m2 D1 e D8 A cada 21 dias
Ciclofosfamida 50 mg D1 a D21 A cada 28 dias
Carboplatina AUC 6 A cada 21 dias
Eribulina 1,23 mg/m2 D1 e D8 A cada 21 dias
Ixabepilone 40 mg/m2 D1 A cada 21 dias
Perspectivas
Outro grupo de medicações muito promissoras para o tratamento do CMTN 
são os anticorpos-fármaco conjugados, com destaque para o sacituzumabe goviteca-
no (IMMU-132). Essa medicação consiste no anticorpo anti-Trop-2 (sacituzumabe) 
combinado a govitecano, metabólito ativo do irinotecano. Trop-2 é uma glicoproteína 
expressa na superfície de células com tumores sólidos epiteliais, incluindo o CMTN. Es-
tudos preliminares mostraram taxa de resposta de 34% numa população previamente 
tratada, com mediana de cinco linhas118. Atualmente, um grande estudo randomizado, 
multicêntrico, de fase 3 (NCT02574455), para registro do fármaco, está comparando 
sua eficácia versus quimioterapia da escolha do médico em pacientes com CMTN pre-
viamente tratados com duas ou mais linhas de tratamento no cenário metastático.
Pacientes com câncer de mama metastático HER-2 negativo, com mutação germina-
tiva de BRCA, têm a opção de se tratar com olaparibe em monoterapia. Olaparibe é um 
inibidor de PARP (poly-adenosine diphosphate–ribose polymerase), testado em um estudo fase III 
versus quimioterapia à escolha do médico em pacientes com câncer de mama metastático, 
com até duas linhas de tratamento prévias (Tabela 4)119.
29CÂNCER DE MAMA METASTÁTICO
Tabela 4.  Esquemas de tratamento para câncer de mama metastático (combinação)
Quimioterápicos Dose Intervalo
Doxorrubicina 
Ciclofosfamida
60 mg/m2 D1
600 mg/m2 D1
A cada 21 dias
(por seis ciclos) 
Ciclofosfamida
Metotrexato
5-fluorouracil
600 mg/m2 D1
40 mg/m2 D1
600 mg/m2 D1
A cada 21 dias
(por seis ciclos) 
Docetaxel 
Capecitabina
75 mg/m2 D1
950 mg/m², 2 vezes ao dia, D1 a D14
A cada 21 dias 
Paclitaxel
Gencitabina
175 mg/m2 D1
1.250 mg/m2 D1 e D8
A cada 21 dias
Gencitabina
Carboplatina
1.250 mg/m2 D1 e D8
AUC2 D1 e D8
A cada 21 dias
tERaPias aNti-HER-2 NO CÂNCER DE mama mEtastÁtiCO 
As terapias anti-HER-2 tornaram-se agentes importantes no tratamento do câncer 
de mama metastático e alteraram o curso natural da doença. Dessa forma, para pacientes 
com câncer de mama metastático HER-2-positivo, tratamento direcionado ao HER-2 
deve ser um dos componentes do tratamento desde o início (grau de recomendação IA). 
Entre todos os subtipos de câncer de mama metastático, HER-2-positivo teve o maior 
progresso na última década. A introdução de novas terapias anti-HER-2, como pertuzu-
mabe e trastuzumabe entansina (T-DM1), foi um importante avanço, mas também criou 
uma série de novas incertezas relacionadas à combinação/à sequência ótima entre todos 
os tratamentos disponíveis (Tabela 5).
Tabela 5.  Terapias anti-HER-2 no tratamento de câncer de mama HER-2-positivo
Trastuzumabe Anticorpo monoclonal que se liga ao domínio extracelular de HER-2. Aplicação EV ou SC.
Pertuzumabe Anticorpo monoclonal humanizado recombinante inibidor da dimerização extracelular do HER-2, 
bloqueando a heterodimerização do HER-2 com outros membros da família HER, incluindo EGFR, 
HER-3 e HER-4. Aplicação EV.
Lapatinibe Potente inibidor de tirosina quinase reversível contra EGFR-1 e HER-2. Fármaco oral.
Ado-trastuzumabe 
entansina (T-DM1)
Anticorpo conjugado composto de trastuzumabe e agente antimicrotúbulo, DM1. Aplicação EV.
tratamento sistêmico de primeira linha
Recomenda-se o duplo bloqueio HER-2 – pertuzumabe e trastuzumabe – associado 
a taxano como terapia de escolha inicial do paciente metastático (grau de recomendação 
1iA). O estudo fase III CLEOPATRA randomizou 808 pacientes para receber terapia de 
primeira linha com pertuzumabe em combinação com trastuzumabe e docetaxel versus 
placebo com trastuzumabe e docetaxel120,121. Após um seguimento mediano de 50 meses, 
houve um ganho surpreendente de quase 16 meses em SG com a adição de pertuzumabe 
(mediana de 56,5 versus 40,8 meses; HR: 0,68; IC95%: 0,56-0,84; p = 0,0002), o que 
representa um dos maiores benefícios já vistos em doença metastática. A SLP foi de 18,5 
meses para o grupo que recebeu pertuzumabe versus 12,4 meses para o grupo controle 
Diretrizes OncOlógicas30
(HR: 0,62; IC95%: 0,51 a 0,75; p < 0,001), além de melhor taxa de resposta global (80% 
versus 69%). 
Nesse estudo, a inclusão de pacientes com uso prévio de trastuzumabe (neo)adjuvan-
te foi permitida desde que com intervalo livre da utilização superior a 12 meses. Deve-se 
ressaltar que análise exploratória em pacientes previamente tratadas com trastuzumabe 
na adjuvância ou neoadjuvância (aproximadamente 10% delas) sugeriu benefício similar 
nesse subgrupo (HR = 0,68). O braço com pertuzumabe foi mais tóxico, o que inclui mais 
diarreia (67% versus 46%), neutropenia (53% versus 50%), erupção cutânea (34% versus 
24%), mucosite (27% versus 20%) e neutropenia febril (14% versus 8%). No entanto, não 
houve aumento na taxa de disfunção ventricular