Depressao bipolar

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 ■ INTRODUÇÃO
O transtorno bipolar (TB) é um diagnóstico psiquiátrico, cuja descrição fenomenológica tem 
raízes milenares. No século 4 a.C., Hipócrates descreveu um quadro clínico caracterizado por 
tristeza profunda, ideação suicida, lentificação psicomotora, desânimo e anedonia. Tal quadro 
foi nomeado como melancolia por ser atribuído ao desequilíbrio dos humores corpóreos que 
culminavam no acúmulo da bile negra no organismo.
Historicamente, seu caráter universal tornou-se evidente devido aos inúmeros relatos de quadros 
melancólicos por meio de crônicas literárias, relatos biográficos e textos religiosos em diversas 
culturas. Com o desenvolvimento da metodologia científica e a sua crescente aplicação na 
medicina, a “teoria dos humores” foi sendo progressivamente abandonada como modelo etiológico 
das doenças. Entretanto, o termo humor permaneceu com uma conotação descritiva, em vez de 
etiológica.
O humor é um dos componentes do estado mental e se refere à energia vital do indivíduo. 
Segundo os manuais diagnósticos e classificatórios (Manual Diagnóstico e Estatístico de 
Transtornos Mentais – DSM-5 – e Classificação Estatística Internacional de Doenças e Problemas 
Relacionados à Saúde – CID-10) usados na atualidade, nos chamados transtornos de humor 
ocorre uma oscilação dessa energia vital que se manifesta basicamente como mania e/ou 
depressão.
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FERNANDO SILVA NEVES
IZABELA GUIMARÃES BARBOSA
DEPRESSÃO BIPOLAR
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O DSM-5 possui um capítulo dedicado somente aos TBs, que se subdividem em:
 ■ transtorno bipolar do tipo I (TB I);
 ■ transtorno bipolar do tipo II (TB II);
 ■ ciclotimia;
 ■ TB e desordens relacionadas induzidos por substâncias/medicamentos;
 ■ TB e desordens relacionadas secundárias a condições médicas gerais;
 ■ TB não especificado.
Embora o termo bipolar sugira um equilíbrio paritário entre episódios de depressão e mania (ou 
hipomania), o que ocorre, na realidade, é uma predominância de episódios de depressão e de 
seus correlatos subsindrômicos: no TB I, os episódios ocorrem na proporção de três episódios de 
depressão para um episódio de mania/hipomania, enquanto que, no TB II, os sintomas depressivos 
superam em 37 vezes as elevações do humor.
Enquanto morbidade, em comparação com a mania/hipomania, a depressão acarreta em maiores 
prejuízos interpessoais e sociais. Ademais, a depressão bipolar apresenta maiores taxas de 
resistência ao tratamento. Apesar disso, ainda há poucos ensaios randomizados controlados para 
consubstanciar o tratamento da depressão bipolar em comparação com a mania.
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 ■ OBJETIVOS
Ao final do artigo, o leitor poderá:
 ■ discorrer, com base na literatura atual, acerca da epidemiologia, do diagnóstico, das bases 
fisiopatológicas e do tratamento da depressão bipolar.
 ■ ESQUEMA CONCEITUAL
Conclusão
Caso clínico
Tratamento
Epidemiologia
Fisiopatologia
Diagnóstico
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 ■ EPIDEMIOLOGIA
O TB (tipo I, tipo II e não especificado) afeta 2,4% da população mundial, com taxas de prevalência 
mundial homogêneas entre regiões ou países de diferentes etnias.1 A idade média de início dos 
sintomas situa-se entre 15 e 19 anos de idade, e a maioria dos pacientes apresenta o episódio 
depressivo como primeira manifestação do TB.2
Um estudo prospectivo com duração de 12 anos mostrou que em 47% do tempo 
os pacientes com TB I e em 66% do tempo os pacientes com TB II apresentavam 
alterações de humor, sendo que a depressão ou os sintomas depressivos 
subsindrômicos eram os mais prevalentes.3
LEMBRAR
Os quadros subsindrômicos (sintomas de humor clinicamente significativos, mas em quantidade 
e/ou qualidade insuficientes para a caracterização de um episódio completo) devem receber 
atenção no tratamento porque eles estão associados à incapacidade funcional e ao aumento do 
risco de novo episódio depressivo.4 Além dos sintomas de humor, entre 50 e 70% dos bipolares 
apresentam algum tipo de comorbidade psiquiátrica, sendo que as mais prevalentes são os 
transtornos de ansiedade e os transtornos associados ao uso de substâncias.
O episódio depressivo no TB é associado à elevada morbidade e mortalidade.
Kessler e colaboradores5 mostraram que os dias de trabalho perdidos por pacientes com TB 
decorrem principalmente da gravidade e persistência dos sintomas depressivos em comparação 
com os episódios de elevação do humor.
Cerca de 30% de pacientes com o diagnóstico de TB apresentam tentativas de 
suicídio ao longo da vida, que ocorrem, comumente, durante as fases depressivas.6,7 
A mortalidade por suicídio em paciente com o diagnóstico de TB é cerca de 30 vezes 
maior que na população em geral.
LEMBRAR
Ainda assim, a principal causa de redução da expectativa de vida no TB são as comorbidades 
não psiquiátricas. As mais prevalentes são as doenças endócrinas (particularmente obesidade 
e diabetes melito [DM]), as cardiopatias, a hipertensão arterial sistêmica (HAS) e as demências.
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 ■ DIAGNÓSTICO
O diagnóstico do TB no DSM-5 não sofreu modificação em relação a sua versão anterior no que 
concerne à caracterização da depressão bipolar. Do ponto de vista da caracterização sindrômica, 
o episódio depressivo da depressão bipolar não difere dos episódios depressivos da depressão 
unipolar. São apontados como possíveis indícios de depressão bipolar:8
 ■ história familiar de TB;
 ■ quadro depressivo iniciado antes dos 25 anos de idade;
 ■ presença de episódios depressivos frequentes com uma curta duração;
 ■ presença de episódios depressivos graves;
 ■ presença de sintomas atípicos (por exemplo, paralisia “de chumbo”, isto é, sensação subjetiva 
de ausência de força em membros superiores e inferiores, como se o paciente estivesse 
carregando chumbo; hipersonia ou hiperfagia);
 ■ presença de sintomas psicóticos.
As características clínicas e epidemiológicas mais comuns na depressão bipolar em comparação 
com a depressão unipolar estão descritas no Quadro 1.
Quadro 1
DIFERENÇAS CLÍNICAS E EPIDEMIOLÓGICAS ENTRE 
DEPRESSÃO BIPOLAR E DEPRESSÃO UNIPOLAR
Parâmetros Depressão unipolar Depressão bipolar
Idade de início > 25 anos 13 a 18 anos
Gênero Feminino > Masculino Feminino = Masculino
Modo de início Insidioso Súbito
Episódios mistos Ausentes Presentes
Distraibilidade durante a 
depressão
+ ++++
Taquipsiquismo durante a 
depressão
+ ++++
Desesperança +++ ++++
Impulsividade + ++++
Agressividade + ++++
Transtorno de pânico 10% 10,6 a 62,5%
Estresse pós-traumático 15,2% 16 a 39%
Transtorno do uso de 
substâncias
27,2% 50 a 60%
Transtorno de personalidade 31,6% 30 a 50%
Resistência ao tratamento ++ ++++
Fonte: Adaptado de Goodwin e Jamison (2007).9
Entre todas as características apresentadas, provavelmente a mais importante é a maior 
prevalência de TB entre os familiares biológicos.
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Faz-se necessária a investigação detalhada de cada um dos parentes de primeiro 
e segundo graus dos pacientes com quadros depressivos, buscando-se identificar 
pessoas bipolares ou outras condições mais comuns no TB, como suicídio, 
dependência química e transtornos de personalidade. A investigação de condições 
associadas ao TB é fundamental, porque um percentual significativo de pacientes 
não se recorda da ocorrência de episódios de elevação de humor, mesmo quando 
questionados.
LEMBRAR
Nos pacientes deprimidos sem histórico de elevações de humor, mas com alta 
prevalência familiar de TB, pode estar indicada aintrodução de estabilizadores de 
humor em combinação com os antidepressivos.
A dificuldade de identificação de episódios hipomaníacos/maníacos prévios pode ser minimizada 
pelo rastreamento ativo do TB em todos os pacientes com depressão e pela entrevista psiquiátrica/
exame do estado mental. O Questionário de Transtornos de Humor (MDQ), traduzido e validado 
para a língua portuguesa, consiste de 13 questões de autopreenchimento que contêm 13 itens que 
devem ser respondidos como “sim” ou “não”. A presença de pelo menos sete itens marcados como 
“sim” no MDQ, associados a um comprometimento psicossocial moderado, caracteriza o indivíduo 
como positivo para o rastreamento de diagnóstico de TB.
Na população brasileira, o MDQ possui sensibilidade e especificidade de 68,1 e 
63%, respectivamente.10
LEMBRAR
 ■ FISIOPATOLOGIA
A fisiopatologia do TB e da depressão bipolar é desconhecida. Sugere-se que as manifestações 
fenomenológicas do TB possam ser o resultado, ou a via final, de padrões distintos de atividade 
cerebral que remetem a padrões distintos de funcionamento neuronal, mecanismos heterogêneos 
de vias intracelulares, que, por sua vez, correspondem a alterações genéticas e epigenéticas 
distintas.11
As evidências mais recentes indicam que o TB é uma condição heterogênea do ponto de vista 
etiológico, pelo menos no que concerne à genética. Apesar da forte influência de fatores genéticos, 
ainda não foi encontrado nenhum gene (ou grupo de genes) associado ao TB que possua estudos 
consistentemente replicados.
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Os estudos de genética epidemiológica são muito consistentes, mostrando que 
cerca de 50% dos pacientes têm em sua família algum membro acometido com a 
doença.12 Estudos envolvendo gêmeos monozigóticos e dizigóticos apontam uma 
concordância entre 40 e 80% e entre 10 e 20%, respectivamente. Reconhece-se, 
assim, a relevância da contribuição genética, com hereditariedade descrita de até 
84%.12
LEMBRAR
As técnicas de neuroimagem estruturais e funcionais vêm sendo amplamente utilizadas para 
investigar a neurobiologia do TB. As revisões sistemáticas da literatura apontam como achados 
mais consistentes no TB a redução volumétrica do córtex pré-frontal (CPF), principalmente em 
região dorsolateral, a região do córtex orbitofrontal (COF), a região subgenual e as regiões ventrais 
e dorsais do córtex anterior do cíngulo (CAC).13,14
Curiosamente, em relação ao volume da amígdala, estudos apontam que há uma variação de 
tamanho, aparentemente relacionada com a idade. Os pacientes com o diagnóstico na infância 
e adolescência apresentam diminuição do volume da amígdala, enquanto os pacientes em idade 
adulta evidenciam aumento e hiperatividade dessa estrutura.13,14
As alterações neurofisiológicas ainda não são completamente reconhecidas. Estudos sugerem, 
ainda, que há uma relação entre estresse, alterações do cortisol, inflamação e níveis de fator 
neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), contribuindo para a fisiopatologia do TB, apesar de 
inúmeras evidências sugerirem a associação do TB com uma hiperatividade persistente do eixo 
hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA).15
Outro possível mecanismo associado ao TB, particularmente a alterações de humor, tais como 
a depressão bipolar e a mania, são as alterações no sistema imune demonstradas em pacientes 
com TB.16
Na década de 1990, Smith17 propôs a “teoria macrofágica da depressão”, que 
sugeria que os estados inflamatórios seriam a causa de depressão. Atualmente, 
sabe-se que os pacientes com o diagnóstico de TB tendem a exibir um perfil pró-
inflamatório, independentemente da fase da doença, com aumento de citocinas e/
ou moléculas anti-inflamatórias.18 Ademais, os episódios de alteração do humor, tais 
como episódios de mania e depressão, são marcados por uma exacerbação do perfil 
pró-inflamatório.18
LEMBRAR
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O BDNF é o mais abundante fator neurotrófico no sistema nervoso central (SNC), sendo 
particularmente abundante na amígdala, no hipocampo e no córtex pré-frontal, áreas do cérebro 
que estão envolvidas com a regulação de emoção e com diversos aspectos cognitivos, como 
atenção, memória e função executiva.19
As metanálises recentes demonstraram que os pacientes em episódios de mania e 
depressão apresentam redução dos níveis circulantes de BDNF em comparação com 
os controles;20,21 entretanto, aqueles pacientes com diagnóstico de TB em eutimia 
não apresentam alterações dos níveis de BDNF em relação aos controles.20,21
LEMBRAR
A dificuldade em se identificar os biomarcadores no TB e nos transtornos psiquiátricos em geral 
pode ser explicada pela heterogeneidade etiológica. Espera-se que, em um futuro próximo, 
com o desenvolvimento das neurociências, seja possível identificar os fatores etiológicos em cada 
paciente, o que possibilitaria o tratamento individualizado.
ATIVIDADE
1. A prevalência estimada do TB (tipo 1, tipo 2 e não especificado) na população em 
geral é de
A) 1%.
B) 2,4%.
C) 5%.
D) 10%.
Resposta no final do artigo
2. A idade média de início dos sintomas do TB encontra-se entre ........ de idade e a 
maioria dos pacientes apresenta o episódio depressivo como primeira manifestação 
do TB.
A) 10 e 12 anos
B) 13 e 15 anos
C) 15 e 19 anos
D) 17 e 20 anos
Resposta no final do artigo
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3. Sobre a epidemiologia da depressão bipolar, marque V (verdadeiro) ou F (falso).
( ) Os quadros subsindrômicos devem receber atenção no tratamento porque eles 
estão associados à incapacidade funcional e ao aumento do risco de novo episódio 
depressivo.
( ) Menos da metade dos bipolares apresenta algum tipo de comorbidade psiquiátrica.
( ) O episódio depressivo no TB é associado à elevada morbidade e mortalidade.
Assinale a sequência correta.
A) V – F – V
B) F – V – F
C) V – V – F
D) F – F – V
Resposta no final do artigo
4. Do ponto de vista da caracterização sindrômica, o episódio depressivo da depressão 
bipolar não difere dos episódios depressivos da depressão unipolar. É apontado como 
possível indício de depressão bipolar
A) história familiar de TB.
B) presença de episódios depressivos frequentes com longa duração.
C) presença de episódios depressivos leves.
D) quadro depressivo iniciado antes dos 15 anos de idade.
Resposta no final do artigo
5. Correlacione as colunas com algumas das diferenças entre a depressão bipolar e a 
unipolar.
(1) Depressão unipolar
(2) Depressão bipolar
( ) Idade de início > 25 anos.
( ) Gênero feminino > masculino.
( ) Modo de início súbito.
( ) Episódios mistos presentes.
Assinale a alternativa com a sequência correta.
A) 1 – 1 – 2 – 2 
B) 1 – 2 – 1 – 2 
C) 2 – 1 – 2 – 1 
D) 2 – 2 – 1 – 1
Resposta no final do artigo
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6. Paciente com transtorno depressivo maior (TDM) recorrente durante tratamento com 
antidepressivo tricíclico (ADT) apresenta, por um período de aproximadamente 15 
dias, sem que seja retirada abruptamente a medicação, uma rápida alternância do 
humor (irritabilidade e euforia), acompanhada de grave agitação, insônia e sintomas 
de autoestima elevada. Nesse caso, o diagnóstico mais provável é de
A) transtorno do humor induzido por substância com características mistas.
B) TB I.
C) TB II.
D) quadro reacional à depressão prévia.
Resposta no final do artigo
 ■ TRATAMENTO
A abordagem da depressão bipolar pode envolver diversas estratégias farmacológicas 
(estabilizadores de humor, antipsicóticos, antidepressivos e outros fármacos), assim como os 
tratamentos biológicos não farmacológicos (eletroconvulsoterapia [ECT] e estimulação 
magnética transcraniana) e a psicoterapia específica.De acordo com a experiência clínica dos autores deste artigo, alguns princípios gerais devem 
ser adotados no tratamento da depressão bipolar (Quadros 2 e 3). Deve-se lembrar que são 
recomendações gerais, ou seja, cada paciente deve ser submetido à avaliação clínica criteriosa 
para se decidir pela melhor conduta.
Quadro 2
PRINCÍPIOS GERAIS PARA O TRATAMENTO DA DEPRESSÃO BIPOLAR
■■ Avaliar a função tireodiana no baseline e a cada seis meses, assim como em crises depressivas
■■ Buscar a remissão completa dos sintomas de humor e cognitivos
■■ Interromper os antidepressivos durante as fases de mania/hipomania/episódio misto
■■ Evitar o uso de antidepressivos como primeira escolha nos episódios depressivos que ocorrem após 
a mania/hipomania
■■ Interromper o uso de antidepressivos após oito semanas de remissão completa da depressão
■■ Evitar o uso de antidepressivos nos pacientes com ciclagem rápida (mais do que quatro episódios ao 
longo do ano)
■■ Evitar o uso de antidepressivos como primeira escolha em pacientes com depressão ou sintomas 
depressivos ocorrendo dentro dos primeiros duas meses após o episódio maníaco
■■ Evitar o uso de antidepressivos em monoterapia
■■ Ensinar o paciente a identificar os sintomas prodrômicos da mania/hipomania, em especial aqueles que 
estão em uso de antidepressivos.
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Quadro 3
PRINCÍPIOS GERAIS PARA O TRATAMENTO DA DEPRESSÃO BIPOLAR
Alguns autores defendem o tratamento preconizado para o TB em todos os pacientes com transtornos de 
humor que se enquadram no chamado “espectro bipolar”. Essa abordagem é fortemente fundamentada no 
conceito clássico de Kraepelin – psicose maníaco depressiva. Nesse grupo, seriam incluídos os bipolares 
da classificação atual, além de pacientes com depressões recorrentes e com episódios graves (sintomas 
melancólicos e/ou psicóticos) e os estados mistos (sintomas de mania em combinação com sintomas 
depressivos). 
Os autores alegam que a introdução de estabilizadores de humor e/ou antipsicóticos em detrimento dos 
antidepressivos em monoterapia durante o contexto dos primeiros episódios de depressão do humor 
(portanto, antes da eclosão da mania) seria benéfico a curto, médio e longo prazos. De fato, a maioria dos 
pacientes tem como primeira manifestação de humor um episódio depressivo. 
Um percentual significativo de pacientes só procura tratamento quando em depressão, seja por não 
identificarem a mania ou mais comumente a hipomania como alterações do humor ou por simplesmente não 
se lembrarem quando questionados a respeito. No entanto há carência de evidências que substanciem tal 
argumentação. Ademais, haveria um aumento expressivo do suposto diagnóstico de TB, comprometendo 
o adequado tratamento de pacientes unipolares e provocando um retrocesso na pesquisa psiquiátrica atual 
que visa a encontrar biomarcadores específicos de cada condição.
Segundo o DSM-5, a identificação de episódios maníacos ou hipomaníacos é condição necessária 
para o diagnóstico do TB. Por essa lógica, os fármacos com ação na estabilização do humor 
somente deveriam ser introduzidos após a ocorrência de episódio maníaco ou hipomaníaco.
No entanto, alguns estudos sugerem que os fármacos com ação na estabilização do humor seriam 
mais eficazes do que os antidepressivos em monoterapia no tratamento de pacientes com histórico 
familiar importante de TB e/ou em episódio depressivo com sintomas maniformes.
As principais diretrizes internacionais para o tratamento de depressão aguda em pacientes 
com o diagnóstico de TB I (Quadro 4) e TB II (Quadro 5), publicadas nos últimos anos, foram 
consideradas no presente artigo.
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Quadro 4
GUIDELINES SOBRE O TRATAMENTO AGUDO DEPRESSIVO DE 
PACIENTES COM DIAGNÓSTICO DE TRANSTORNO BIPOLAR I
World Federation 
of Societies 
of Biological 
Psychiatry 
(WFSBP22)
British 
Association 
of Psycho-
pharmacology 
(BAP23)
Canadian 
Network for Mood 
and Anxiety 
Treatment e 
International 
Society of 
Bipolar Disorder 
(CANMAT-ISBD24)
Consenso 
do Grupo 
Internacional 
Farmacológi-
co com base 
em evidên-
cias para 
tratamento de 
depressão em 
TB I e TB II25
Primeira 
linha
Monoterapia QTP, FLU, OLZ, 
LMT, VPA
LMT, Li, VPT, 
ECT*, QTP
Li, LMT, QTP Li, LMT, QTP
Terapia 
combinada
OLZ + FLU, LMT 
+ Li; MDF + TTO 
atual; N-Acis + Li 
ou VPT
ISRS + (Li ou 
VPA ou APA)
ISRS + (Li ou 
VPA); OLZ + 
ISRS; Li + VPT; 
BUP + (Li ou VPT)
Psicoterapia
Terapia 
interpessoal, 
terapia 
cognitivo-com-
portamental, 
terapia familiar
Terapia 
interpessoal e 
de ritmo social, 
terapia cognitivo-
-comportamental, 
terapia familiar
Segunda 
linha
Monoterapia CBZ; Li VPT; CBZ; OLZ; 
ECT; lurasidona
VPT; CBZ; 
OLZ; FLX
Terapia 
combinada
Li ou VPT + 
(SER ou VEN ou 
TOP ou INO ou 
Om-3 ou PAR 
ou BUP) ou TTO 
atual + (IMAO ou 
levotiroxina ou 
GBP) ou IMP + Li
ATC ou VEN + 
(Li ou VAP ou 
APA)
ISRS + QTP; LMT 
+ (Li ou VPT); 
MDF + TTO atual; 
Li + CBZ; Li + 
PRX; VEN + (Li 
ou VPT); IMAO + 
Li; (APA ou Li ou 
VPT) + ATC; (Li 
ou VPT ou CBZ) + 
ISRS + LMT; QTP 
+ LMT; lurasidona 
+ (Li ou VPT)
Li ou VPT + 
(SER ou VEN 
ou BUP); LMT 
+ TTO atual; 
QTP + TTO 
atual; MDF 
+ TTO atual; 
AEC + TTO 
atual; AD + 
(Li ou VPT ou 
APA)
Não 
recomen-
dado
Tratamentos 
não farmaco-
lógicos
TTO atual + 
(ECT ou privação 
do sono)
GBP, ARP ou 
ZPD como 
monoterapia; ZPD 
ou leviceratan 
como adjuntivo
AEC: ácido etil-eicosapentaenoico; AD = antidepressivo; APA = antipsicótico atípico; ARP = aripiprazol; ATC = antidepressivo tricíclico; 
BUP = bupropiona; CLZ = clozapina; CBZ = carbamazepina; ECT = eletroconvulsoterapia; FLX = fluoxetina; GBP = gabapentina; INO = 
inositol; IMAO = inibidor de monoamina oxidase; IMP: imipramina; ISRS = inibidor seletivo de recaptação de serotonina; Li = lítio; LMT = 
lamotrigina; N-Acis = n-acetilcisteína, MDF: modafinil; OLZ = olanzapina; Om-3 = ômega 3; PAR = paroxetina; PRX: pramipexol; QTP = 
quetiapina; SER = sertralina; TOP: topiramato; TTO = tratamento; VEN = venlafaxina; VPT = valproato; ZPD = ziprasidona.
* Considerar se há sintomas elevado risco de suicídio, depressão grave durante a gravidez ou psicose associada.
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Quadro 5
GUIDELINES SOBRE O TRATAMENTO AGUDO DEPRESSIVO DE 
PACIENTES COM DIAGNÓSTICO DE TRANSTORNO BIPOLAR II
WFSBP22 BAP23 CANMAT-ISBD24 Consenso 
do Grupo 
Internacional 
Farmacológico 
com base em 
evidências para 
tratamento de 
depressão em TB 
I e TB II25
Primeira 
 linha
Monoterapia QTP QTP
Terapia 
combinada
PRA + (Li ou 
VPT)
Segunda 
linha
Monoterapia VAP AD† Li, LMT, VPT, AD, 
ZPD
QTP; ISRS; PRX
Terapia 
combinada
Li + VPT; AD + (Li 
ou VPT ou APA)
AD = antidepressivo; APA = antipsicótico atípico; ISRS = inibidor seletivo de recaptação de serotonina; Li = lítio; LMT = lamotrigina; PRX: 
pramipexol; QTP = quetiapina; VPT = valproato.
† O uso de antidepressivos sozinho deve ser considerado com cuidado somente em pacientes sem histórico de episódios de mania.
Segundo o modelo proposto por Nivoli e colaboradores,26 as diretrizes de tratamento foram 
classificadas nas seguintes categorias:
 ■ primeira linha de tratamento;
 ■ segunda linha de tratamento;
 ■ tratamentos não farmacológicos;
 ■ tratamento não recomendado.
Foram definidos como tratamentos de primeira linha22 todos os medicamentos ou intervenções 
com provas positivas obtidas em metanálise ou ensaios clínicos randomizados que tenham 
mostrado superioridade de eficácia a placebo ou superioridade ou equivalência de eficácia a um 
tratamento estabelecido equivalente com bom perfil de segurança. Foram incluídos neste tópico 
as categorias A e B da WFSBP,22 o nível I da BAP,23 a primeira linha pela CANMAT-ISBD24 e a 
categoria 1pelo Consenso do Grupo Internacional Farmacológico com base em evidências para o 
tratamento de depressão em TB I e TB II.25
Definiram-se como tratamentos de segunda linha22 aqueles cuja evidência disponível veio de 
estudos pequenos não reproduzidos, estudos controlados ou abertos, estudos naturalísticos 
não controlados, grandes estudos retrospectivos (caso-controle), relatos de casos e opiniões de 
especialistas. Foram incluídos neste tópico as categorias C e D das diretrizes da WFSBP,22 a 
segunda e terceira linhas das diretrizes do CANMAT-ISBD,24 os níveis II-IV das recomendações 
de BAP23 e as categorias 2 e 3 Consenso do Grupo Internacional Farmacológico com base em 
evidências para o tratamento de depressão em TB I e TB II.25
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Segundo a análise das diretrizes, pode-se concluir que o tratamento de episódios 
depressivos em pacientes com TB I apresenta como primeira escolha as seguintes 
opções: Li, LMT ou QTP em monoterapia.22-25 Ainda como farmacoterapia associada, 
pode ser considerado o uso de antidepressivos, tais como os da classe dos ISRS ou 
a BUP, sempre associados a um agente estabilizador de humor (Li, VPT ou APA).23-26
O uso de antidepressivos na depressão bipolar segue sendo um dos maiores dilemas da psiquiatria. 
Além do questionamento quanto à eficácia, suspeita-se que eles possam piorar a evolução da 
doença, além de induzirem a viragem para a mania ou a ciclagem rápida. O principal estudo que 
avaliou a eficácia dos antidepressivos (BUP e PAR) como adjuvante ao estabilizador de humor 
(Li ou VPT) não mostrou benefícios, mas também não foi documentada uma maior incidência de 
viragem para a mania nos pacientes com uso de antidepressivos em relação ao grupo controle.27
No entanto, os resultados obtidos devem ser interpretados com cautela, pois a maioria dos 
pacientes apresentava episódio leve ou moderado e foram avaliados apenas dois antidepressivos, 
ainda que de classes diferentes. Portanto, não é possível generalizar esses achados para outros 
antidepressivos.
Considerando-se que um percentual importante dos pacientes com depressão bipolar 
não responde ao Li, à QTP, à LMT, bem como às outras combinações, considera-
se que o uso de ISRS e de BUP é uma opção quando usados em combinação com 
estabilizadores de humor e/ou APAs.
Os tricíclicos e os antidepressivos inibidores da recaptação da noradrenalina e 
serotonina (ISRSN) devem ser evitados por estar associados a maior risco de viragem 
para a mania.28,29
Ao se optar pelos antidepressivos, é necessário verificar antes se os estabilizadores de humor 
encontram-se em dose terapêutica (nível sérico máximo de Li de 1,2mmol/L e dos demais na 
dose máxima tolerada). Entre os ISRSs, alguns protocolos sugerem evitar a PAR, pois ela não 
apresentou resultados positivos em três recentes ensaios randomizados controlados.30
Os pacientes em uso de antidepressivos devem ser alertados a comunicar 
imediatamente qualquer anormalidade, sobretudo ocorrência de “melhora” brusca e 
mudanças no padrão de sono. Caso ocorra um episódio maníaco ou hipomaníaco, o 
antidepressivo deve ser imediatamente suspenso. Quando o paciente atingir a remissão, 
o antidepressivo não deve ser mantido por mais do que oito semanas. A permanência do 
uso de antidepressivos não apresenta benefícios e está associada à ciclagem rápida.31
Considera-se, ainda, o uso de antipsicóticos em caso de sintomas psicóticos associados,22 assim 
como o emprego de ECT em caso de psicose associada, depressão grave durante a gravidez 
ou elevado risco de suicídio.23 Também se deve destacar que as medicações diversas têm sido 
propostas como adjuvantes ao tratamento da depressão bipolar,22,24,25 como MDF, PRX, ácido Om-
3, N-Acis, INO, celecoxib e quetamina.
Apesar da elevada frequência de episódios depressivos associados ao TB II, 
ainda há poucas evidências na literatura para o tratamento farmacoterápico destes 
pacientes (ver Quadro 4). A medicação associada com maior nível de evidência na 
literatura é a QTP em monoterapia.22,24
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Até o presente momento, existem poucos estudos que tenham avaliado de forma controlada e 
sistemática a eficácia da abordagem psicoterápica no TB. Como regra geral, é reconhecido o 
papel de intervenções psicoterápicas diretamente com o curso e prognóstico do TB.
A educação sobre a doença, a identificação e o manejo de comorbidades, a identificação e o 
manejo de fatores desencadeantes (por exemplo, privação do sono) e de sintomas subsindrômicos 
de episódios de humor, bem como o estímulo para as mudanças positivas no estilo de vida do 
paciente e de sua família, são importantes papéis exercidos pela psicoterapia.
O adequado suporte social para o paciente com TB relaciona-se com a diversidade de 
opções e a facilidade de acesso aos serviços de saúde para o tratamento da doença. As 
formas de psicoterapia sugeridas como adjuvante ao tratamento farmacológico incluem 
terapia interpessoal e de ritmos biológicos, terapia cognitivo-comportamental (TCC) e 
terapia familiar.23,24
Há uma elevada prevalência de comorbidades clínicas associadas ao TB; contudo, os 
métodos de rastreamento e tratamento de comorbidades clínicas ainda são pouco recomendados, 
segundo as diretrizes internacionais. Apenas o CANMAT-ISBD24 sugere uma avaliação inicial 
e um seguimento periódico do paciente. De nota, são sugeridos uma avaliação inicial e o 
acompanhamento dos seguintes parâmetros laboratoriais e clínicos:
 ■ hemograma completo e contagem de plaquetas;
 ■ glicemia de jejum;
 ■ perfil lipídico (incluindo triglicerídeos, lipoproteína de muito baixa densidade [VLDL], lipoproteína 
de baixa densidade [LDL], lipoproteína de alta densidade [HDL] e colesterol total);
 ■ eletrólitos;
 ■ enzimas hepáticas (incluindo alanino aminotransferase [ALT], aspartato aminotransferase 
[AST] e gama-glutamiltransferase [GGT]);
 ■ níveis séricos de bilirrubinas;
 ■ tempo de protrombina e tempo parcial de tromboplastina;
 ■ ritmo de filtração glomerular;
 ■ urinálise;
 ■ exame toxicológico de urina;
 ■ nível sérico de creatinina;
 ■ clearence de creatinina de 24 horas (se histórico de doença renal);
 ■ hormônio estimulante da tireoide;
 ■ eletrocardiograma (se mais de 40 anos de idade ou outra indicação);
 ■ prolactina sérica;
 ■ teste de gravidez (se relevante);
 ■ índice de massa corporal (mensurar);
 ■ reações adversas medicamentosas.
O tratamento de comorbidades psiquiátricas não é contemplado nas diretrizes 
internacionais, a despeito de mais da metade dos pacientes com o diagnóstico de TB 
apresentar comorbidades psiquiátricas.
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ATIVIDADE
7. Com relação ao tratamento da depressão bipolar, marque V (verdadeiro) ou F (falso).
( ) A abordagem da depressão bipolar envolve poucas estratégias farmacológicas.
( ) No tratamento da depressão bipolar não existem princípios gerais que devam ser 
adotados, pois cada caso precisa ser estudado de forma particular.
( ) A ECT faz parte das opções de tratamento biológico não farmacológico.
Assinale a sequência correta.
A) V – F – V
B) F – V – F
C) V – V – F
D) F – F – V
Resposta no final do artigo
8. Segundo a classificação do DSM-5, marque a alternativa correta.
A) A remissão do episódio depressivo é atingida após 30 dias sem sintomas.
B) A presença de irritabilidade durante um episódio depressivo sugere TB.
C) Os episódios hipomaníacos provocados por tratamentos biológicos não devem ser 
considerados em relação ao diagnóstico de TB II.
D) Os episódios hipomaníacos devem durar pelo menos quatro dias e geralmente não 
necessitam de tratamento hospitalar.
Resposta no final do artigo
9. Em relação ao tratamento farmacoterápico do TB, assinalea alternativa correta.
A) O tratamento satisfatório do episódio agudo deve incluir a remissão dos sintomas de 
humor e a interrupção do declínio no funcionamento global do paciente.
B) Em paciente bipolar, em uso de antidepressivos, a ocorrência de melhora brusca e 
alteração do padrão de sono deve ser considerada resposta ao quadro depressivo.
C) Os APAs devem ser usados apenas em pacientes que apresentam sintomas psicóticos, 
pois não apresentam boa eficácia como estabilizadores de humor.
D) Os APAs podem ser prescritos para todos os pacientes bipolares, independentemente 
de considerar as comorbidades clínicas.
Resposta no final do artigo
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10. Por que o uso de antidepressivos na depressão bipolar segue sendo um dos maiores 
dilemas da psiquiatria?
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11. No tratamento do TB, considera-se que o Li é um dos fármacos de escolha na 
depressão. Devem ser realizados exames laboratoriais periódicos para evitar danos 
potenciais decorrentes do uso do Li. Com base nas informações apresentadas, é 
correto afirmar que esses danos NÃO incluem
A) comprometimento renal.
B) intoxicação por Li.
C) elevação dos níveis de prolactina.
D) alterações de condução do nó sinoatrial.
Resposta no final do artigo
12. Em relação ao tratamento farmacoterápico da depressão bipolar, assinale a alternativa 
correta.
A) O uso de antidepressivos em monoterapia é preconizado como tratamento de “primeira 
linha de evidência” na depressão bipolar.
B) O uso de antidepressivos é contraindicado em pacientes com diagnóstico de 
depressão bipolar.
C) O TOP é útil na depressão bipolar.
D) O carbonato de Li pode ser utilizado em monoterapia.
Resposta no final do artigo
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 ■ CASO CLÍNICO
Paciente do sexo masculino, 50 anos, solteiro, sem filhos, diretor de escola aposentado 
por invalidez (“problema psiquiátrico”), mora sozinho e relata bom convívio com os 
irmãos. 
O paciente procura, por vontade própria, atendimento de urgência e relata que há cerca 
de um mês vem cursando com perda de interesse nas atividades do dia a dia, anedonia, 
sonolência excessiva (relata que tem dormindo cerca de 10 horas por dia), inapetência 
(perdeu 6kg no último mês), fadigabilidade, falta de motivação, ruminações negativas 
e existência de alucinações verbais. “Escuto vozes que me mandam cometer suicídio”, 
relata.
A história pregressa é marcada por episódios recorrentes semelhantes ao atual. O primeiro 
teria ocorrido por volta dos 20 anos de idade e a primeira internação aos 36 anos de 
idade, no contexto de um episódio depressivo associado à tentativa de autoextermínio 
por enforcamento.
O paciente nega existência de comorbidades clínicas ou uso de quaisquer medicamentos. 
É tabagista (20 cigarros/dia) e relatou o uso esporádico de cannabis até os 32 anos de 
idade, quando interrompeu o uso por vontade própria.
Em seu histórico familiar, o paciente aponta que não conhece os antecedentes 
psiquiátricos de seus familiares, apesar de relatar que o avô materno “ficava muito agitado, 
falava muito, achava que era o dono do mundo”, sendo internado em diversas ocasiões 
em virtude de tal quadro. Relata que este avô faleceu por suicídio durante a sua última 
internação psiquiátrica.
Ao exame: o paciente deambula lentamente ao consultório com a postura recurvada. 
As roupas são extravagantes (vem ao consultório com um casaco amarelo, uma blusa 
roxa, uma calça jeans surrada e sapatos verdes), os cabelos em desalinho, as unhas 
comprimidas e sujas. Orientado globalmente, consciência clara, hipovigil, hipertenaz 
e hipotímico. Apresenta discurso com as ideias de ruína, o pensamento acelerado e a 
presença de alucinações auditivas congruentes com o humor.
O plantonista entra em contato com a irmã do paciente, que se prontifica a comparecer 
à unidade de pronto atendimento.
ATIVIDADE
13. Qual a possível hipótese diagnóstica do paciente do caso clínico?
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Resposta no final do artigo
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Entrevista com o familiar (irmã do paciente): a irmã do paciente confirma o relato de 
que ele apresenta quadro psiquiátrico desde os seus 20 anos de idade, com diversos 
casos de depressão, e que teria sido internado por três vezes em hospital psiquiátrico. 
Uma vez, aos 22 anos, a irmã descreve que o paciente, ainda na faculdade, iniciou com 
diminuição da necessidade de sono (dormia 4 horas por noite e se sentia descansado), 
aumentos na energia, na libido, “falava e ria demais”, “ele achava que era o filho do dono 
da faculdade em que estudava”, sendo internado nesse período.
A segunda internação do paciente foi aos 36 anos de idade, em virtude de episódio 
depressivo e tentativa de autoextermínio, conforme descrito pelo paciente. A terceira 
internação foi aos 42 anos, quando era diretor de escola, em virtude de quadro semelhante 
ao da primeira internação. A irmã relata o desejo de acompanhar o paciente em sua casa 
sob vigilância constante. O paciente concordou em permanecer com a irmã e tomar as 
medicações conforme a prescrição médica.
ATIVIDADE
14. Qual a hipótese diagnóstica após a entrevista com o familiar?
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Resposta no final do artigo
 ■ CONCLUSÃO
A depressão é a manifestação mais frequente do TB, associada à elevada incapacidade dos 
pacientes e de grande desafio terapêutico. Paradoxalmente, a abordagem da depressão bipolar 
ainda é pobremente estudada, necessitando da definição de protocolos que atendam a realidade 
clínica.
 ■ RESPOSTAS ÀS ATIVIDADES E COMENTÁRIOS
Atividade 1
Resposta: B
Comentário: O TB tem a prevalência mundial estimada em 2,4% da população.
Atividade 2
Resposta: C
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Atividade 3
Resposta: A
Comentário: Além dos sintomas de humor, entre 50 e 70% dos bipolares apresentam algum tipo 
de comorbidade psiquiátrica, sendo que as mais prevalentes são os transtornos de ansiedade e 
os transtornos associados ao uso de substâncias.
Atividade 4
Resposta: A
Comentário: A presença de episódiosdepressivos frequentes com uma curta duração, a presença 
de episódios depressivos graves e o quadro depressivo iniciado antes dos 25 anos de idade são 
indícios de depressão bipolar.
Atividade 5
Resposta: A
Atividade 6
Resposta: B
Comentário: O paciente apresentou características de mania (irritabilidade e euforia, grave 
agitação, insônia e autoestima elevada), compatível com o diagnóstico de TB I, por um período 
persistente de mais de uma semana.
Atividade 7
Resposta: D
Comentário: A abordagem da depressão bipolar pode envolver diversas estratégias farmacoló-
gicas (estabilizadores de humor, antipsicóticos, antidepressivos e outros fármacos), assim como 
os tratamentos biológicos não farmacológicos (ECT e estimulação magnética transcraniana) e a 
psicoterapia específica. No tratamento da depressão bipolar, existem alguns princípios gerais que 
devem ser adotados. Vale lembrar que são recomendações gerais, ou seja, cada paciente deve 
ser submetido à avaliação clínica criteriosa para se decidir pela melhor conduta.
Atividade 8
Resposta: D
Comentário: A remissão é atingida após oito semanas sem a presença de sintomas depressivos 
ou maníacos/hipomaníacos. A irritabilidade pode ocorrer em depressões unipolares, mas não é 
característica de TB. O tratamento biológico (por exemplo, o uso de corticoides) deve ser conside-
rado para o diagnóstico diferencial de TB.
Atividade 9
Resposta: A
Comentário: O tratamento satisfatório de qualquer episódio de humor em pacientes bipolares visa 
não somente a remissão dos sintomas de humor, mas também a interrupção do declínio no funcio-
namento global do paciente. Em um paciente bipolar, em uso de antidepressivos, a ocorrência de 
melhora brusca e a alteração do padrão de sono devem ser consideradas uma viragem maníaca. 
Os APAs podem ser usados na depressão bipolar, independentemente da presença de sintomas 
psicóticos; entretanto, deve-se considerar a presença de comorbidades clínicas (como diabetes 
melito, hipercolesterolemia, entre outros).
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Atividade 11
Resposta: B
Comentário: O lítio não tem efeito de alterações dos níveis de prolactina.
Atividade 12
Resposta: D
Comentário: O lítio pode ser utilizado como monoterapia na depressão bipolar. O uso de antide-
pressivos, apesar de ser considerado um assunto controverso, pode ser utilizado, em geral, 
associado a estabilizadores de humor ou APAs.
Atividade 13
Resposta: O paciente descrito no caso clínico apresenta um quadro atual de depressão recor-
rente com sintomas psicóticos. Entretanto, devem ser considerados alguns pontos importantes 
no histórico do paciente em relação ao possível TB. São apontados como possíveis indícios de 
depressão bipolar:
 ■ uma história familiar positiva de TB – o paciente em questão relata que o avô materno “ficava 
muito agitado, falava muito, achava que era o dono do mundo”, sendo internado diversas vezes 
em hospital psiquiátrico em virtude de tal quadro;
 ■ quadro depressivo iniciado antes dos 25 anos de idade – o paciente relata início dos sintomas 
por volta dos 20 anos de idade e recorrência de episódios com características semelhantes ao 
quadro atual;
 ■ ocorrência de episódios depressivos graves – o paciente aponta uma internação psiquiátrica 
prévia em virtude do quadro depressivo aos 36 anos de idade e tentativa de autoextermínio 
com enforcamento;
 ■ ocorrência de sintomas atípicos como hipersonia – o paciente relata que tem apresentado 
sonolência excessiva e tem dormindo cerca de 10 horas por dia;
 ■ ocorrência de distraibilidade e pensamento acelerado;
 ■ presença de sintomas psicóticos – o paciente refere a presença de “vozes” em sua cabeça que 
falam para o mesmo se matar.
Atividade 14
Resposta: A irmã trouxe à entrevista importantes características que contribuíram ao diagnóstico 
do paciente. Segundo seus relatos, o paciente apresentou dois episódios distintos de:
 ■ elevação anormal do humor – a irmã relata que o paciente “ria demais”;
 ■ autoestima inflada e grandiosidade – “Ele achava que era o filho do dono da faculdade em que 
estudava”;
 ■ necessidade de sono diminuída – o paciente dormia 4 horas por noite e não se queixava de 
sonolência no dia seguinte;
 ■ mais loquaz que o habitual ou pressão por falar – a irmã relata que o paciente “falava demais”;
 ■ aumento da Atividade dirigida a objetivos, socialmente, no trabalho, na escola ou sexualmente 
– a irmã relata que o paciente apresentou aumento na energia e libido.
Portanto, a principal hipótese diagnóstica, após a entrevista com o familiar do paciente, é o TB I, 
episódio atual depressivo maior atual grave com sintomas psicóticos.
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Como citar este documento
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