FARMACOLOGIA III-1

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FARMACOLOGIA
Unidade III
5 FARMACOLOGIA CARDIOVASCULAR E RENAL
Os fármacos que alteram a função cardiovascular podem fazê-lo por atuação direta sobre o coração 
(antiarrítmicos, cardiotônicos e alguns anti-hipertensivos), sobre os vasos (anti-hipertensivos) ou sobre 
o sistema renal (diuréticos, usados no tratamento da hipertensão arterial).
5.1 Antiarrítmicos e cardiotônicos
Para melhor compreensão dos efeitos exercidos pelos fármacos que atuam sobre o coração, há 
necessidade de se conhecer os mecanismos de ativação da contração e relaxamento do músculo cardíaco.
O ciclo cardíaco é o desempenho do coração humano desde o final de um batimento cardíaco até 
o início do próximo. Consiste em dois períodos: o primeiro durante o qual o músculo cardíaco relaxa 
e se enche de sangue (diástole) e o segundo durante a forte contração e bombeamento de sangue 
(sístole). Após seu esvaziamento, o coração relaxa imediatamente e se expande para receber outro 
influxo de sangue que retorna dos pulmões e outros sistemas do corpo, e então volta a contrair para 
bombear o sangue novamente.
Um coração com desempenho normal deve ser totalmente expandido antes de poder bombear com 
eficiência novamente. Existem duas câmaras atriais e duas ventriculares nesse órgão: o átrio esquerdo, 
o ventrículo esquerdo, o átrio direito e o ventrículo direito. Essas câmaras trabalham em conjunto para 
repetir o ciclo cardíaco continuamente.
No início do ciclo, durante a diástole ventricular, o coração relaxa e se expande ao receber sangue 
nos dois ventrículos pelos dois átrios; então, próximo ao final da diástole ventricular, os dois átrios 
começam a se contrair (sístole atrial), e cada átrio bombeia sangue para o ventrículo “abaixo” dele. 
Durante a sístole ventricular, os ventrículos estão se contraindo e pulsando vigorosamente (ou ejetando) 
dois suprimentos de sangue separados do coração – um para os pulmões e outro para todos os outros 
órgãos e sistemas corporais – enquanto os dois átrios estão relaxados (diástole atrial). Essa coordenação 
garante que o sangue circule com eficiência por todo o organismo.
Os movimentos do músculo cardíaco são coordenados por uma série de impulsos elétricos produzidos 
por células com função de marcapasso, encontradas no nodo sinoatrial e no nodo atrioventricular. 
Todas as células marcapasso exibem automaticidade, isto é, a capacidade de despolarizar de maneira 
rítmica acima de um limiar de voltagem. A automaticidade resulta na geração de potenciais de ação 
espontâneos. Em seu conjunto, as células marcapasso constituem o sistema de condução especializado 
que governa a atividade elétrica do coração.
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Unidade III
O segundo tipo de células cardíacas inclui os cardiomiócitos atriais e ventriculares, que sofrem 
contração em resposta à despolarização e são responsáveis pela maior parte da contração cardíaca. Em 
situações patológicas, essas células podem adquirir automaticidade e, portanto, também passam a atuar 
como células geradoras de potenciais de ação.
O potencial de ação cardíaco é resultado das alterações no potencial de membrana das células de 
marcapasso e das células de condução, que resultam na atividade elétrica responsável por excitar os 
cardiomiócitos e, assim, promover a contração cardíaca. Esse potencial de ação envolve a entrada de 
íons sódio e cálcio, nesta ordem, e a saída de íons potássio pelas células (veja a figura a seguir). É gerado 
no nodo sinoatrial, que apresenta atividade de marcapasso, conduzido pelos feixes de His até o nodo 
atrioventricular e do nodo atrioventricular até as fibras de Purkinje.
4
Entrada de 
Na+
Entrada de 
Ca2+
Saída de 
K+/Cl-
Corrente retificadora 
de K+
Saída de 
K+
0
2
3
ECG
4
1
Figura 44 – Esquema representativo do potencial de ação nas células de Purkinje, demonstrando 
a entrada e a saída de íons em cada fase, assim como a correlação com o registro 
do eletrocardiograma (ECG) de um coração normal
 Saiba mais
Leia sobre a atividade marcapasso cardíaca em:
DIFRANCESCO, D. The role of the funny current in pacemaker activity. 
Circulation Research, v. 106, n. 3, p. 434-446, 2010.
As fibras de Purkinje estabelecem sinapses químicas com os cardiomiócitos e promovem a alteração 
no potencial de membrana dessas células, o que culmina na contração delas. O processo inicia com a 
abertura de canais de sódio e de cálcio na membrana dos cardiomiócitos, o que resulta no aumento dos 
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FARMACOLOGIA
níveis intracelulares desse íon e na abertura de canais de cálcio presentes no retículo sarcoplasmático. 
Esses íons estimulam a contração muscular, a partir da interação com a troponina, que é desligada do 
complexo actina-miosina e permite que esses filamentos deslizem um sobre o outro. O restabelecimento 
do potencial de repouso da membrana do músculo é realizado a partir de dois transportadores que 
atuam em conjunto: o transportador de Na+/Ca2+ e a Na+/K+ ATPase.
5.1.1 Antiarrítmicos
As arritmias podem ser definidas como a anormalidade na frequência cardíaca, decorrente de 
alteração na origem do impulso nervoso no coração, na condução do impulso através das células 
cardíacas ou por uma associação de ambos, o que modifica a sequência normal da ativação atrial e 
ventricular, gerando instabilidade hemodinâmica e proporcionando enchimento e ejeção ineficazes.
Ritmos cardíacos irregulares podem ocorrer em corações saudáveis e normais. As arritmias também 
podem ser causadas por certas substâncias ou medicamentos, como cafeína, nicotina, álcool, cocaína, 
fármacos para tosse e resfriado, entre outros. Estados emocionais como choque, medo ou estresse 
também podem causar ritmos cardíacos irregulares.
Arritmias recorrentes ou relacionadas a uma condição cardíaca subjacente são mais preocupantes e 
devem sempre ser avaliadas por um médico.
Há diferentes tipos de arritmias:
•	 Taquicardia: ritmo cardíaco acelerado com taxa de mais de 100 batimentos por minuto.
•	 Bradicardia: ritmo cardíaco lento com frequência abaixo de 60 batimentos por minuto.
•	 Arritmias supraventriculares: arritmias que começam nos átrios (supra significa acima; 
ventricular refere-se às câmaras inferiores do coração ou ventrículos).
•	 Arritmias ventriculares: arritmias que começam nos ventrículos (as câmaras inferiores do coração).
•	 Bradiarritmias: ritmos cardíacos lentos que podem ser causados por doenças no sistema de 
condução do coração, como o nodo sinoatrial (SA), o nodo atrioventricular (AV) ou a rede 
His-Purkinje.
Uma arritmia pode ser “silenciosa” e não causar nenhum sintoma. Se ocorrerem sintomas, eles podem 
incluir palpitações (sensação de batimentos cardíacos irregulares), tonturas, falta de ar, desconforto no 
peito, fraqueza ou fadiga, entre outros.
As arritmias podem ser causadas por: doença arterial coronariana, hipertensão, cardiomiopatia, 
distúrbios da válvula cardíaca, desequilíbrios eletrolíticos no sangue, como sódio ou potássio, lesão após 
um infarto do miocárdio, processo de cicatrização após cirurgia cardíaca ou outras condições médicas.
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Unidade III
Os antiarrítmicos são fármacos capazes de controlar e/ou suprimir arritmias cardíacas. Didaticamente, 
esses fármacos são agrupados em quatro classes, com base em seu efeito eletrofisiológico celular 
dominante (veja a figura a seguir):
•	 Classe I: são os bloqueadores dos canais de sódio. Os representantes dessa classe são subdivididos 
nas subclasses a, b e c. Eles bloqueiam os canais rápidos de sódio, diminuindo a condução nas 
células de condução cardíaca (sistema His-Purkinje).
•	 Classe II: são os betabloqueadores, que afetam predominantemente os tecidos de canal lento 
(nós sinoatrial e atrioventricular), onde diminuem a taxa de automação e a velocidade lenta de 
condução e prolongam a refratariedade.
•	 Classe III: são principalmente os bloqueadores de canais de potássio, que prolongam a duração 
do potencial de ação e a refratariedade nos tecidos dos canais lento e rápido.
•	 Classe IV: são os bloqueadores dos canais de cálcionão hidropiridínicos, que deprimem os 
potenciais de ação dependentes de cálcio nos tecidos de canal lento e, portanto, diminuem a taxa 
de automação e a velocidade de condução lenta e prolongam a refratariedade.
4
Entrada de 
Na+
Entrada de 
Ca2+
Saída de 
K+/Cl-
Corrente retificadora 
de K+
Saída de 
K+
0
2
3
4
1
Classe I: 
bloqueadores dos 
canais de sódio
Classe II: 
betabloqueadores
Classe III: 
bloqueadores dos 
canais de potássio
Classe IV: 
bloqueadores dos 
canais de cálcio
Figura 45 – Efeito dos antiarrítmicos sobre o potencial de ação cardíaco
Antiarrítmicos da classe I
Como já mencionado, os antiarrítmicos da classe I são bloqueadores dos canais de sódio 
(medicamentos estabilizadores da membrana), que bloqueiam os canais rápidos de sódio, diminuindo 
a condução nos tecidos dos canais rápidos do sistema His-Purkinje. No eletrocardiograma (ECG), esse 
efeito pode ser refletido como aumento da onda P, aumento do complexo QRS, prolongamento do 
intervalo PR ou combinação.
Os fármacos de classe I são subdivididos com base na cinética dos efeitos do canal de sódio:
•	 os fármacos de classe Ib têm cinética rápida: lidocaína, fenitoína, metilxantina;
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FARMACOLOGIA
•	 os fármacos de classe Ic têm cinética lenta: flecainida, propafenona;
•	 os fármacos de classe Ia têm cinética intermediária: quinidina, procainamida, disopiramida.
 Observação
A lidocaína, quando administrada por via intravenosa, atua como 
antiarrítmico, e quando administrada localmente, atua como anestésico local.
A cinética do bloqueio dos canais de sódio determina as frequências cardíacas nas quais seus efeitos 
eletrofisiológicos se manifestam. Como os fármacos de classe Ib têm cinética rápida, eles expressam 
seus efeitos eletrofisiológicos apenas em batimentos cardíacos acelerados. Assim, um eletrocardiograma 
obtido durante o ritmo normal a taxas normais geralmente não mostra evidência de lentidão na 
condução rápida do tecido. Os fármacos de classe Ib não são antiarrítmicos muito potentes e têm 
efeitos mínimos no tecido atrial.
Os fármacos de classe Ic têm cinética lenta, portanto expressam seus efeitos eletrofisiológicos em 
todas as frequências cardíacas. Assim, um eletrocardiograma obtido durante o ritmo normal a frequências 
cardíacas normais geralmente mostra desaceleração da condução tecidual de canal rápido. Os fármacos 
de classe Ic são antiarrítmicos mais potentes.
Os fármacos da classe Ia têm cinética intermediária, portanto seus efeitos de lentidão na condução 
tecidual de canal rápido podem ou não ser evidentes em um eletrocardiograma obtido durante o ritmo 
normal a taxas normais. Os fármacos da classe Ia também bloqueiam os canais de potássio repolarizante, 
estendendo os períodos refratários dos tecidos do canal rápido. No ECG, esse efeito é refletido como 
prolongamento do intervalo QT, mesmo em taxas normais. Os medicamentos de classe Ib e os de 
classe Ic não bloqueiam diretamente os canais de potássio.
As principais indicações são taquicardia supraventricular para medicamentos classe Ia e Ic e 
taquicardia ventricular para todos os fármacos da classe I.
Os efeitos adversos dos medicamentos de classe I incluem a pró-arritmia, uma “arritmia 
relacionada a fármacos”, que é o efeito adverso mais preocupante. Todos os medicamentos de 
classe I podem piorar a taquicardia ventricular. Os fármacos de classe I também tendem a diminuir 
a contratilidade ventricular. Como esses efeitos adversos têm mais probabilidade de ocorrer em 
pacientes com um distúrbio estrutural do coração, os medicamentos de classe I geralmente não são 
recomendados para eles. Assim, esses medicamentos geralmente são usados apenas em pacientes 
que não apresentam um distúrbio estrutural do coração ou naqueles que têm o problema, mas não 
têm outras alternativas terapêuticas.
Existem outros efeitos adversos dos medicamentos de classe I específicos da subclasse ou do 
medicamento individual.
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Unidade III
Antiarrítmicos da classe II
Como já mencionado, os antiarrítmicos da classe II são os betabloqueadores (propranolol, metoprolol, 
esmolol, atenolol, carvedilol, timolol), já abordados no tópico Simpatolíticos de ação direta. Esses 
fármacos afetam predominantemente os tecidos de canal lento (nodos sinoatrial e atrioventricular), 
onde diminuem a taxa de automação e a velocidade lenta de condução e prolongam a refratariedade. 
Assim, a frequência cardíaca é mais lenta, o intervalo PR é prolongado e o nodo atrioventricular transmite 
despolarizações atriais rápidas a uma frequência mais baixa.
Os fármacos de classe II são usados principalmente para tratar taquicardias supraventriculares, 
incluindo taquicardia sinusal, reentrada nodal atrioventricular, fibrilação atrial e flutter atrial. Esses 
medicamentos também são usados no tratamento da taquicardia ventricular, aumentando o limiar 
da fibrilação ventricular e reduzindo os efeitos pró-arrítmicos ventriculares da estimulação dos 
adrenoceptores beta.
Antiarrítmicos da classe III
Os fármacos da classe III são bloqueadores de canais de potássio, com atividade estabilizadora de 
membrana. Os fármacos da classe III (amiodarona, bretílio, sotalol) prolongam a duração do potencial 
de ação e a refratariedade nos tecidos de canal lento e rápido. Assim, a capacidade de todos os tecidos 
cardíacos de transmitir impulsos em altas frequências é reduzida, mas a velocidade de condução não é 
significativamente afetada. Como o potencial de ação é prolongado, a taxa de automação é reduzida. 
O efeito predominante no ECG é o prolongamento do intervalo QT.
Esses fármacos são usados para tratar taquicardia supraventricular e taquicardia ventricular. Os 
fármacos de classe III apresentam risco de pró-arritmia ventricular, principalmente taquicardia ventricular 
de torsades de pointes (um tipo específico de taquicardia ventricular que ocorre em portadores de 
distúrbios da atividade elétrica cardíaca denominada síndrome do QT longo).
Antiarrítmicos da classe IV
Os fármacos de classe IV são bloqueadores dos canais de cálcio (verapamil, diltiazem e nifedipina) que 
deprimem os potenciais de ação dependentes de cálcio nos tecidos de canal lento e, portanto, diminuem a 
taxa de automação e a velocidade lenta de condução e prolongam a refratariedade. A frequência cardíaca é 
mais lenta, o intervalo PR é prolongado e o nodo atrioventricular transmite despolarizações atriais rápidas 
a uma frequência mais baixa. Esses medicamentos são usados principalmente para tratar taquicardia 
supraventricular. Eles também podem ser usados para retardar a fibrilação atrial rápida ou flutter atrial.
5.1.2 Cardiotônicos
A insuficiência cardíaca é uma síndrome complexa com alterações biológicas, funcionais e 
anatômicas do sistema cardiovascular de caráter progressivo, que leva à ativação de diversos mecanismos 
compensatórios, os quais, mesmo sendo benéficos inicialmente, acabarão contribuindo para a progressão 
do processo de disfunção ventricular.
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FARMACOLOGIA
A insuficiência cardíaca é definida como a incapacidade do coração de fornecer o fluxo sanguíneo 
necessário para as necessidades metabólicas e funcionais dos órgãos vitais em condições normais. 
A associação das alterações hemodinâmicas e fisiológicas leva ao comprometimento progressivo da 
função miocárdica, com consequente piora do quadro clínico do paciente. Suscintamente, na insuficiência 
cardíaca ocorre diminuição do débito cardíaco, com aumento da frequência cardíaca e da resistência 
vascular periférica (vasoconstrição), causados pela ativação de mecanismos compensatórios do sistema 
nervoso autônomo simpático, que é ativado por meio dos quimiorreceptores e barorreceptores dos seios 
carotídeo e aórtico.
A vasoconstrição periférica auxilia na manutenção da pressão arterial, visando adequar a perfusão 
tecidual, em especial miocárdica e cerebral. Contudo, com a vasoconstrição aumentada, ocorre 
simultaneamente enfraquecimento da musculatura cardíaca, a hemoconcentração e a consequente 
retenção desódio e água. A vasoconstrição periférica pode agravar a insuficiência cardíaca, pois aumenta 
o trabalho do ventrículo esquerdo e diminui o volume sistólico.
Em resumo, o coração apresenta força insuficiente e, na tentativa de manter seu trabalho adequado, 
altera a pré-carga, a pós-carga, o débito cardíaco, a força de contração (inotropismo) e seu desempenho, 
comprometendo sua função primordial: a de fornecer oxigênio para os tecidos. Dessa forma, instala-se 
um ciclo vicioso que pode evoluir para congestão, determinando assim o quadro de insuficiência 
cardíaca congestiva.
Os mecanismos fisiopatológicos subjacentes são múltiplos: insuficiência cardíaca sem insuficiência 
ventricular, insuficiência ventricular com ou sem função sistólica ventricular anormal, taquicardias 
prolongadas ou taquiarritmias em corações normais. A associação de vários mecanismos agrava 
o prognóstico.
Entre as principais causas de insuficiência cardíaca estão a doença crônica valvar mitral e 
as cardiomiopatias.
Os princípios do tratamento dependem do tipo de insuficiência cardíaca encontrada. Os objetivos 
terapêuticos de médio e longo prazo não são apenas para corrigir as anormalidades hemodinâmicas, 
mas para melhorar a qualidade de vida e, se possível, aumentar a sobrevida do paciente. São utilizados 
fármacos que atuam diretamente sobre os cardiomiócitos (glicosídeos cardíacos) e também fármacos que 
diminuem a pressão arterial e, assim, melhoram o trabalho cardíaco por mecanismos indiretos 
(diuréticos, inibidores da ECA, antagonistas do receptor AT1 de angiotensina etc.).
Os digitálicos, ou glicosídeos cardíacos, antigamente eram conhecidos como cardiotônicos, 
pois aumentam a força de contração do coração (efeito inotrópico positivo). Por esse motivo, eles 
possibilitam uma maior eficácia cardíaca. Entre os digitálicos, temos a digoxina, a digitoxina e a 
ouabaína, provenientes de plantas do gênero Digitalis (popularmente conhecidas como dedaleiras).
O aumento da força da contração miocárdica desencadeada por esses fármacos deve-se, em última 
análise, ao aumento do cálcio intracelular livre, que interage com as proteínas contráteis, sem que haja 
aumento do consumo de oxigênio pelas fibras cardíacas.
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Unidade III
Atualmente, é um dos medicamentos cardíacos mais estudados, persistindo ainda muitas 
controvérsias com relação ao seu uso. Sua importância principal reside no fato de serem agentes 
inotrópicos viáveis para uso crônico, por via oral, em pacientes com insuficiência cardíaca.
A estrutura química dos digitálicos é caracterizada por uma porção aglicona (genina), cujo núcleo 
básico é o ciclopentanoperidrofenantreno (núcleo estreoide), no qual se liga um anel lactona no 
átomo C17. O efeito cardíaco é determinado pela dupla ligação no anel lactônico e pelo grupo hidroxila 
no C14. As moléculas de açúcares, em geral, ligam-se ao C3 e estão relacionadas com hidrossolubilidade, 
penetrabilidade celular e duração da ação. A diferença estrutural entre os dois digitálicos mais usados 
terapeuticamente, a digoxina e a digitoxina, é a presença da hidroxila (OH) no C12 da digoxina (veja a 
figura a seguir).
O O
O
O
OO
OO
HO
OH
H
H H
H
H
H
OH
OH
OH
Figura 46 – Estrutura química da digoxina
Um dos principais benefícios da digoxina na insuficiência cardíaca se deve ao seu efeito inotrópico 
positivo. Esse mecanismo de ação está relacionado à inibição da atividade da Na+/K+ ATPase (bomba de 
sódio/potássio) presente na membrana dos cardiomiócitos. Uma vez que a inibição dessa ATPase leva 
ao acúmulo de íons sódio no compartimento intracelular, o transportado de Na+/Ca2+ é indiretamente 
afetado e deixa de trocar íons sódio (que entram na célula) por íons cálcio (que saem da célula). Como 
consequência, ocorre aumento das concentrações intracelulares de cálcio. Os íons cálcio podem, direta 
ou indiretamente, atuar no mecanismo de excitação-contração, prolongando o tempo e a intensidade 
da contração das fibras do miocárdio (veja a figura a seguir). Os glicosídeos cardíacos apresentam baixo 
índice terapêutico, o que significa que as doses capazes de desencadear efeitos tóxicos são próximas 
das doses terapêuticas. A intoxicação está relacionada com o aumento excessivo de sódio e cálcio e 
diminuição do potássio no compartimento intracelular, o que desencadeia arritmias e contraturas.
 Observação
Índice terapêutico é a relação entre a dose tóxica e a dose terapêutica 
de um fármaco e indica quantas vezes a dose de um fármaco pode ser 
aumentada sem que haja o desenvolvimento de toxicidade.
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FARMACOLOGIA
 Lembrete
O transportador de Na+/Ca2+ e a Na+/K+ ATPase são importantes para 
restabelecer o potencial de repouso nos cardiomiócitos após a contração.
Dose teraupêtica
Na/K-ATPase
GC
GC
GC
GC
GC
Tempo Doses tóxicas
Arritmias Contraturas
Co
nt
ra
çã
o
Na+
Figura 47 – Mecanismo de ação dos glicosídeos cardíacos (GC)
Fonte: Lüllmann e Jürgen (2000, p. 131).
Esse mecanismo é responsável pelo aumento da força de contração cardíaca observada com o uso 
dos glicosídeos cardíacos. Além disso, esses fármacos apresentam outras propriedades farmacológicas 
que influenciam a função cardíaca: ocorre restabelecimento dos reflexos barorreceptores e aumento da 
atividade vagal, que resulta na diminuição da frequência cardíaca.
O aumento do cálcio intracelular induzido pelos glicosídeos cardíacos também predispõe os tecidos 
de condução (nodo sinoatrial, feixe de His e fibras de Purkinje) ao disparo prematuro, por tornar mais 
positivo o potencial de repouso de membrana, causando arritmias.
Os efeitos adversos dos glicosídeos cardíacos são, em grande parte, decorrentes: (a) da inibição da 
Na+/K+ ATPase no coração; (b) da inibição da Na+/K+ ATPase em sítios extracardíacos; e (c) do aumento 
exacerbado da atividade parassimpática. Esses efeitos incluem arritmias ventriculares e atriais, distúrbios 
do trato gastrointestinal (anorexia, vômito, náusea e dor abdominal), distúrbios visuais (visão branca e 
amarelada, diplopia), fadiga, tontura e delírios.
Os pacientes com intoxicação pelos digitálicos apresentam acidose metabólica, hipocalemia, 
hipomagnesemia e hipercalcemia. O controle desse quadro é realizado pela administração de 
134
Unidade III
fármacos antiarrítmicos, correção do desequilíbrio eletrolítico, implantação de marcapasso 
temporário e administração de anticorpos antidigoxina, que visam impedir a ação do fármaco 
sobre os tecidos.
Os glicosídeos cardíacos interagem com uma série de outros medicamentos, vários dos quais 
também são utilizados no tratamento de afecções cardiovasculares (diuréticos tiazídicos e de alça, 
betabloqueadores, antagonistas do cálcio, espironolactona) e, portanto, é necessário monitoramento 
contínuo e fornecimento de orientações aos pacientes.
5.2 Anti-hipertensivos e diuréticos
A hipertensão arterial sistêmica é uma doença crônica caracterizada pelos níveis elevados da pressão 
sanguínea nas artérias. É considerada hipertensão arterial sistêmica quando os valores das pressões 
máxima (sistólica) e mínima (diastólica) são iguais ou ultrapassam os 140/90 mmHg.
Essa condição faz com que o coração tenha que exercer um esforço maior do que o normal para 
fazer com que o sangue seja distribuído adequadamente no organismo. Além disso, a hipertensão 
arterial sistêmica é um dos principais fatores de risco para a ocorrência de acidente vascular cerebral, 
infarto do miocárdio, aneurisma arterial e insuficiência renal e cardíaca.
A hipertensão arterial sistêmica é herdada dos pais em 90% dos casos, mas há vários fatores 
que influenciam nos níveis pressóricos, principalmente os hábitos de vida do indivíduo (tabagismo, 
consumo de bebidas alcoólicas, obesidade, estresse, elevado consumo de sal, níveis altos de colesterol, 
sedentarismo). Além desses fatores de risco, sabe-se que sua incidência é maior na raça negra e em 
diabéticos e que ela aumenta com a idade.
Os sintomas da hipertensão costumam aparecer somente quando os níveispressóricos estão bem 
elevados: podem ocorrer dores no peito, dor de cabeça, tonturas, zumbido no ouvido, fraqueza, visão embaçada 
e sangramento nasal. A hipertensão arterial sistêmica não tem cura, mas deve ser tratada e pode ser controlada.
5.2.1 Fisiopatologia da hipertensão arterial
Conforme Rang (2011), entre as funções fisiológicas do organismo, a regulação da pressão arterial é 
uma das mais complexas, pois depende das ações integradas dos sistemas cardiovasculares, renal, neural 
e endócrino.
A hipertensão arterial sistêmica tem causa multifatorial para a sua gênese e manutenção. A investigação da 
sua fisiopatologia necessita de conhecimentos dos mecanismos normais de controle da pressão arterial 
para procurar, então, evidências de anormalidades que precedem a elevação da pressão arterial para 
níveis considerados patológicos.
A pressão arterial (PA) é determinada pelo produto do débito cardíaco (DC) e da resistência vascular 
periférica (RVP):
PA = DC × RVP
135
FARMACOLOGIA
Nos indivíduos normais e nos portadores de hipertensão arterial, para um determinado nível de 
pressão arterial, existe um espectro de variação do débito cardíaco, com respostas concomitantes da 
resistência vascular periférica. O volume de sangue circulante, a frequência cardíaca, a contratilidade 
e o relaxamento do miocárdio e o retorno venoso podem influenciar o débito cardíaco. A resistência 
vascular periférica, por sua vez, é determinada por vários mecanismos vasoconstritores e vasodilatadores 
(como o sistema nervoso simpático, o sistema renina-angiotensina e a modulação endotelial) e depende 
também da espessura da parede das artérias (há uma potencialização ao estímulo vasoconstrictor nos 
vasos nos quais há espessamento de suas paredes).
Assim sendo, nos pacientes portadores de hipertensão arterial, a elevação da pressão arterial pode 
ser decorrente do aumento da resistência vascular periférica e/ou da elevação do débito cardíaco.
5.2.2 Regulação da hipertensão arterial
Os fatores responsáveis por regular a pressão arterial estão listados a seguir. Conforme Cassis (2011), 
os fármacos anti-hipertensivos, que serão abordados logo em seguida, atuam preferencialmente 
sobre os barorreceptores (betabloqueadores), sobre o sistema nervoso simpático (antagonistas alfa-1, 
agonistas alfa-2, betabloqueadores) e sobre o sistema renina-angiotensina aldosterona (inibidores da 
ECA e antagonistas do receptor AT1 de angioensina II), além de exercerem seu papel em outras etapas 
do controle da pressão arterial (diuréticos e bloqueadores dos canais de cálcio).
Controle neurogênico
O centro vasomotor é uma região do sistema nervoso central que inclui o núcleo trato solitário, 
localizado na medula dorsal (integração de barorreceptores), a parte rostral da medula ventral (região 
pressora) e outros centros na ponte e no mesencéfalo.
Quimiorreceptores arteriais
As trocas gasosas nos pulmões e a excreção de ácidos e base pelos rins são responsáveis pela 
manutenção em níveis adequados dos valores de PO2 (pressão parcial de oxigênio), PCO2 (pressão 
parcial de gás carbônico) e pH (concentração de íons hidrogênio). São os quimiorreceptores localizados 
estrategicamente no circuito arterial (corpúsculos aórticos e carotídeos) que detectam os aumentos ou 
as quedas de PO2, PCO2 e/ou pH e desencadeiam respostas homeostáticas para corrigir essas variações. 
Além disso, quedas da PO2 e do pH e/ou elevações de PCO2, por exemplo, alteram a frequência dos 
potenciais das aferências quimiossensíveis que se projetam no SNC, determinando alterações na pressão 
arterial. Também a estimulação dos quimiorreceptores aumenta a frequência e a amplitude da respiração 
provocando aumento da ventilação que restaura os gases sanguíneos e traz o pH aos valores normais.
Barorreceptores arteriais
Os barorreceptores arteriais são mecanorreceptores constituídos por terminações nervosas livres 
que se situam na adventícia de grandes vasos (aorta e carótida) e que são estimulados por deformações 
das paredes desses vasos, normalmente provocadas pela onda de pressão pelas características 
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Unidade III
mecano-elásticas da parede. Na pressão basal, os barorreceptores descarregam de forma intermitente 
e sincrônica com a pressão sistólica, na dependência das variações instantâneas da deformação e da 
tensão vascular induzidas pela pressão arterial.
O aumento da pressão arterial ativa os barorreceptores, o que resulta em diminuição do tônus simpático 
e estimulação do nervo vago (sistema nervoso parassimpático), que resulta em diminuição da frequência 
cardíaca e da pressão arterial. Em indivíduos hipertensos, esse mecanismo pode estar defectivo.
Sistema nervoso autônomo
O sistema nervoso autônomo tem participação importante no controle normal da pressão arterial e 
pode estar alterado em pacientes com hipertensão arterial.
A importância do sistema nervoso simpático na regulação a curto prazo da pressão arterial através 
da modulação do tônus vascular periférico e do débito cardíaco está bem estabelecida, enquanto o 
papel da atividade do nervo simpático no controle da pressão arterial a longo prazo é mais controverso.
A ação do sistema nervoso autônomo sobre o sistema cardiovascular ocorre com a liberação da 
noradrenalina e da acetilcolina no coração, modificando a frequência cardíaca e, consequentemente, 
o débito cardíaco. A noradrenalina liberada no coração interage com adrenoceptores beta-1 causando 
cronotropismo e inotropismo positivos. Ocorre ainda uma modificação na contratilidade dos vasos 
sanguíneos devido à liberação da noradrenalina nos vasos circulantes, a qual estimula adrenoceptores 
alfa-1, promovendo vasoconstrição e, consequentemente, aumento da resistência vascular periférica.
Sistema renina-angiotensina-aldosterona
O sistema renina-angiotensina é uma via importante envolvida no controle homeostático da 
pressão arterial.
A urina, além de ser o veículo para a eliminação dos restos metabólicos do nosso organismo, também 
está envolvida no controle da volemia e, consequentemente, da pressão arterial. Quando esta aumenta, 
os rins aumentam a excreção de sódio e água para que o volume de sangue diminua e ela retorne ao 
normal; quando a pressão arterial diminui, ocorre o oposto. Além disso, os rins também funcionam 
como glândulas endócrinas, pois são responsáveis pela síntese e secreção de renina que, em última 
instância, controla indiretamente a secreção de angiotensina II e de aldosterona.
A renina é uma enzima que atua sobre o angiotensinogênio, uma grande proteína que circula 
na corrente sanguínea, convertendo-o em angiotensina I (que se mantém relativamente inativa). 
A angiotensina I sofre ação da enzima conversora de angiotensina (ECA), dando origem à angiotensina II, 
um hormônio que é muito ativo. A angiotensina II atua em receptores presentes nas arteríolas 
(receptores AT1), que são acoplados à proteína Gq, classicamente envolvida na contração da musculatura 
lisa. De fato, a ativação de AT1 pela angiotensina II faz com que a musculatura lisa dos vasos contraia, 
o que aumenta a pressão arterial.
137
FARMACOLOGIA
A angiotensina II também provoca a liberação do hormônio aldosterona pelas glândulas adrenais e 
da vasopressina (hormônio antidiurético) pela hipófise. A aldosterona e a vasopressina fazem com que 
os rins retenham sódio. A aldosterona também faz com que os rins excretem potássio. O aumento de 
sódio faz com que a água seja retida, aumentando, assim, o volume de sangue circulante e a pressão 
arterial (veja a figura a seguir).
Enzima conversora da 
angiotensina (ECA)
Aldosterona estimula a 
reabsorção de sódio e água 
nos néfrons
Nos capilares 
pulmonares
Fígado libera 
angiotensinogênio 
no sangue
Na+ H2O
Angiotensina II promove 
vasoconstrição (através da 
ativação de AT1) e induz a 
secreção de aldosterona pelo 
córtex da suprarrenal
Figura 48 – O sistema renina-angiotensina-aldosterona
Adaptada de: https://bit.ly/34Z1G4N. Acesso em: 8 jun. 2021.
A aldosteronaexerce suas ações através da ativação dos receptores de mineralocorticoides (MR), que 
são receptores intracelulares que regulam positivamente a expressão da Na+/K+ ATPase na membrana 
basal das células do túbulo renal. Como resultado, ocorre maior reabsorção de sódio nessas células, 
simultaneamente ao aumento da excreção de potássio.
Recentemente, outras vias alternativas de geração de angiotensina II têm sido descritas, e vários 
estudos mostram a produção local do sistema renina-angiotensina no coração, na parede dos vasos, 
no cérebro e em outros tecidos. No coração, há também a produção de uma enzima chamada quimase, 
que tem a propriedade de converter a angiotensina I em II sem o auxílio da ECA. O envolvimento 
preciso desse sistema local ainda não é totalmente esclarecido, entretanto, sabe-se que a geração de 
angiotensina II atua sobre a síntese proteica muscular e pode estar implicada no desenvolvimento ou 
na regressão da hipertrofia vascular ou cardíaca.
A angiotensina II ainda atua potencializando as ações do sistema nervoso simpático, dos peptídeos 
atriais, das terminações nervosas, da endotelina e do neuropeptídeo Y e interage com as cininas e 
prostaglandinas nos rins. Outro possível exemplo dessa ação cardiovascular modulatória ocorre no 
endotélio, através de ações da angiotensina II sobre a L-arginina, o óxido nítrico e a bradicinina, alterando 
as funções hemodinâmicas locais.
138
Unidade III
Peptídeo natriurético atrial
O peptídeo natriurético atrial é liberado pelos átrios e produz natriurese, diurese e uma diminuição 
modesta da pressão sanguínea, enquanto diminui a renina plasmática e a aldosterona. Em conjunto 
também alteram a transmissão sináptica dos osmorreceptores. O peptídeo natriurético atrial é liberado 
como resultado da estimulação dos receptores de estiramento atrial. As suas concentrações são 
aumentadas por pressões elevadas de enchimento e em pacientes com hipertensão arterial e hipertrofia 
ventricular esquerda, à medida que a parede do ventrículo esquerdo participa da secreção de peptídeo 
natriurético atrial.
Eicosanoides
Os metabólitos do ácido araquidônico alteram a pressão sanguínea através de efeitos diretos no 
tônus do músculo liso vascular e interações com outros sistemas vasorreguladores: sistema nervoso 
autônomo, sistema renina-angiotensina-aldosterona e outras vias humorais. Em pacientes hipertensos, 
a disfunção das células endoteliais vasculares pode levar à redução de fatores relaxantes derivados do 
endotélio, como óxido nítrico, prostaciclina e fator hiperpolarizante derivado do endotélio ou aumento 
da produção de fatores contráteis, como endotelina-1 e tromboxano A2.
Sistemas de calicreína-cinina
As calicreínas de tecido atuam no cininogênio para formar peptídeos vasoativos. O mais importante 
é o vasodilatador bradicinina. As cininas desempenham um papel na regulação do fluxo sanguíneo 
renal e da excreção de água e sódio. Os inibidores da ECA diminuem a quebra da bradicinina em 
peptídeos inativos.
Mecanismos endoteliais
O óxido nítrico (NO) medeia a vasodilatação produzida pela acetilcolina, bradicinina, nitroprussiato 
de sódio e nitratos. Em pacientes hipertensos, o relaxamento derivado do endotélio é inibido. O endotélio 
sintetiza endotelinas, os vasoconstritores mais poderosos. A geração ou sensibilidade à endotelina-1 
não é maior em hipertensos do que em normotensos. No entanto, os efeitos vasculares deletérios da 
endotelina-1 endógena podem ser acentuados pela geração reduzida de óxido nítrico causada pela 
disfunção endotelial hipertensiva.
Esteroides adrenais
Mineralocorticoides e glicocorticoides aumentam a pressão arterial. Esse efeito é mediado pela 
retenção de sódio e água (mineralocorticoides) ou pelo aumento da reatividade vascular (glicocorticoides). 
Além disso, glicocorticoides e mineralocorticoides aumentam o tônus vascular, regulando positivamente 
os receptores de hormônios pressores, como a angiotensina II.
139
FARMACOLOGIA
5.2.3 Fármacos anti-hipertensivos
Todos os anti-hipertensivos devem atuar diminuindo o débito cardíaco e/ou a resistência vascular 
periférica. As classes de medicamentos mais comumente usadas incluem diuréticos tiazídicos, os 
betabloqueadores, os inibidores da ECA, os antagonistas dos receptores AT1 de angiotensina II e 
os bloqueadores dos canais de cálcio. Casos particulares podem exigir o uso de antagonistas alfa-1, agonistas 
alfa-2, vasodilatadores diretos e alguns medicamentos de ação central, como os agonistas de receptores de 
imidazolina I1. O efeito de cada um desses fármacos sobre a pressão arterial será abordado a seguir.
Diuréticos
Os diuréticos constituem uma das primeiras escolhas no tratamento da pressão arterial, por induzirem 
a natriurese e, assim, a diurese. Como resultado, ocorre diminuição da volemia, o que contribui para a 
redução da pressão arterial. De fato, a terapia diurética em baixas doses reduz o risco de derrames, 
de doença coronariana, de insuficiência cardíaca congestiva e, portanto, da mortalidade total. Eles 
atuam nas diferentes regiões dos túbulos renais, promovendo a reabsorção de sódio e de outros íons e, 
consequentemente, de água.
Os diuréticos mais usados no tratamento da hipertensão são os de alça, os tiazídicos e os poupadores 
de potássio (veja a figura a seguir). Outros diuréticos, como os inibidores da anidrase carbônica, são 
utilizados para outros fins, conforme indicado na figura:
Inibidores da anidrase carbônica (ex.: acetazolamida) 
Inibem a conversão de água e dióxido de carbono em ácido 
carbônico, com redução da reabsorção de bicarbonato para o 
sangue, juntamente ao sódio. Promovem diurese leve. Usados 
principalmente no tratamento do glaucoma.
Diuréticos de alça
(ex.: furosemida, torsemida, 
ácido etacrínico)
Inibem o cotransporte de Na+/K+/2Cl- na 
porção ascendente da alça de Henle.
Promovem grande excreção de íons sódio 
→ são os diuréticos mais eficazes.
Poupadores de potássio
Espironolactona: é um 
antagonista dos receptores de 
aldosterona.
Amilorida e triantereno: 
bloqueiam canais de sódio.
Baixa eficácia, são associados 
aos diuréticos de alça e aos 
tiazídicos para evitar a perda 
de potássio.
Diuréticos tiazídicos (ex.: hidrocolorotiazida) 
Inibem a reabsorção de Na+ e Cl- no túbulo 
contorcido distal.
Promovem aumento intermediário da diurese, sendo 
os mais usados no controle da hipertensão.
Túbulo 
contorcido 
proximal
Túbulo 
contorcido 
distal
Alça 
ascendente de 
Henle
Alça 
descendente 
de Henle
Túbulo e ducto 
coletor
Figura 49 – Principais diuréticos e seus locais de ação
Fonte: Clark et al. (2013, p. 278).
140
Unidade III
Os diuréticos de alça (furosemida, torsemida, ácido etacrínico) atuam primariamente sobre o 
segmento ascendente da alça de Henle, inibindo o carreador de Na+/K+/2Cl- presente na membrana 
luminal e, consequentemente, impedindo a reabsorção de íons sódio e cloreto. Com isso, promovem 
a excreção de até 25% do sódio presente no filtrado glomerular original, o que resulta em aumento 
acentuado da diurese. Além disso, os diuréticos de alça aumentam a eliminação de íons cálcio e 
magnésio e inibem a excreção de ácido úrico, o que contraindica seu uso por pacientes com gota úrica 
(hiperuricemia), pois pode precipitar crises agudas de gota.
 Lembrete
O sódio é o principal determinante do volume extracelular, e sua excreção 
é acompanhada da eliminação de quantidades significativas de água.
Devido à redução da reabsorção do sódio na porção ascendente da alça de Henle, a oferta desse íon 
aumenta no túbulo distal e no ducto coletor, o que causa perda acentuada de íons potássio e de prótons 
(H+), resultando, respectivamente, em hipopotassemia e em alcalose metabólica. A hipopotassemia pode 
causar alterações no ritmo cardíaco, aumentar os efeitos e a toxicidade de vários fármacos administrados 
concomitantemente (tal como a digoxina e a amiodarona) e deve ser tratada com reposição suplementar 
de potássio e com o uso concomitante dediuréticos poupadores de potássio.
Os diuréticos tiazídicos (hidroclorotiazida, indapamida, clortalidona) reduzem a reabsorção de íons 
sódio por inibição do cotransporte de Na+/Cl- no túbulo contorcido distal. Consequentemente, ocorre 
diminuição da reabsorção de NaCl, o que aumenta a concentração dos íons sódio e cloreto no filtrado 
que se encontra na luz do túbulo renal. O aumento da oferta de íons sódio no ducto coletor causa a 
perda de potássio e de prótons (H+).
 Observação
Todos os diuréticos que agem antes da porção final do túbulo 
controlado distal, como os de alça e os tiazídicos, promovem aumento da 
excreção de potássio.
Os diuréticos tiazídicos são menos potentes que os diuréticos de alça. Os efeitos dos tiazídicos sobre 
o balanço iônico são qualitativamente semelhantes aos dos diuréticos de alça, mas de magnitude menor. 
Além disso, esses fármacos também podem induzir um quadro de hiperuricemia. No entanto, em contraste 
com os diuréticos de alça, os tiazídicos reduzem a eliminação de íons cálcio, o que pode ser vantajoso em 
pacientes mais idosos com risco de osteoporose. Além disso, constituem uma das principais classes de 
anti-hipertensivos, tanto em monoterapia quanto associados a outras classes de fármacos.
Os diuréticos poupadores de potássio incluem os inibidores dos canais de sódio no ducto coletor 
(amilorida e triantereno) e os antagonistas de receptores de aldosterona (espironolactona). São diuréticos 
que eliminam íons sódio e água, mas impedem a perda de potássio (daí o nome “poupadores de potássio”). 
141
FARMACOLOGIA
Apresentam eficácia limitada como diuréticos, pois atuam primariamente no ducto coletor, onde ocorre 
apenas pequena fração de reabsorção de sódio. Esses diuréticos podem ser administrados juntamente a 
diuréticos de alça ou tiazídicos, com a finalidade de manter o balanço de potássio no organismo.
O uso clínico dos diuréticos poupadores de potássio inclui a insuficiência cardíaca, a hipertensão 
arterial e o hiperaldosteronismo.
Adicionalmente, nos últimos anos a espironolactona vem sendo utilizada no tratamento da síndrome 
dos ovários policísticos e da acne, devido aos seus efeitos antiandrogênicos (lembre-se de que tanto a 
aldosterona quanto a testosterona apresentam natureza esteroidal). Esses usos são off label, ou seja, não 
constam da bula do medicamento, e precisam ser validados para constar das diretrizes do tratamento 
dessas condições.
O principal efeito indesejável associado ao uso dos diuréticos poupadores de potássio é a 
hiperpotassemia, o que é perigoso em pacientes com comprometimento renal ou que estejam recebendo 
outros fármacos que possam aumentar os níveis plasmáticos de potássio.
Fármacos simpatolíticos
Dentro dessa classe, de acordo com Westfall (2011), se encontram os fármacos que atuam inibindo o 
tônus simpático sobre o coração e/ou vasos: os betabloqueadores, os antagonistas alfa-1, os agonistas 
alfa-2 e outros fármacos de ação indireta. Seus mecanismos de ação já foram discutidos no tópico 
Farmacologia do sistema nervoso simpático.
O efeito anti-hipertensivo dos betabloqueadores se deve a três mecanismos principais:
•	 Bloqueio dos adrenoceptores beta-1 no coração, o que leva à diminuição do trabalho cardíaco e 
consequente vasodilatação.
•	 Bloqueio dos adrenoceptores beta-1 nos rins, o que inibe a secreção de renina.
•	 Regulação dos barorreceptores (na hipertensão arterial, é comum o sistema barorreceptor 
reconhecer pressões elevadas como normais, e não ativar os mecanismos compensatórios).
•	 Alguns representantes, como o labetalol, apresentam atividade antagonista também nos 
adrenoceptores alfa, controlando diretamente a pressão arterial.
Por muito tempo, os betabloqueadores foram os fármacos de primeira escolha no tratamento da 
hipertensão arterial. Porém, seu uso está sendo revisto, pois, em alguns casos, está relacionado ao 
agravamento da insuficiência cardíaca. Além disso, diversos estudos mostraram que não há aumento da 
expectativa de vida por pacientes que fazem uso dos betabloqueadores para o controle da hipertensão. 
Portanto os betabloqueadores podem ser considerados na terapêutica inicial em situações específicas: 
na presença de arritmias supraventriculares, de enxaqueca, de insuficiência cardíaca (é necessário 
cautela, pois pode piorar o quadro) e coronariopatias.
142
Unidade III
Os principais representantes dessa classe são o propranolol, o atenolol, o carvedilol e o metoprolol.
Os antagonistas alfa-1 (prazosin, doxazosin, terazosin) reduzem a resistência vascular periférica 
e também reduzem os níveis de colesterol no sangue. Devido a seus efeitos adversos, que incluem 
sonolência, hipotensão postural (efeito de primeira dose), retenção hídrica e, ocasionalmente, taquicardia, 
não são fármacos de primeira escolha no tratamento da hipertensão arterial, sendo reservados para 
casos de hipertensão resistente.
Os agonistas alfa-2, como a clonidina e o guanabenzo, ativam os adrenoceptores alfa 2-adrenérgico 
no sistema nervoso central, o que resulta em diminuição dos impulsos simpáticos que atingem os vasos 
periféricos, os rins e o coração. Como resultado, ocorre diminuição da frequência cardíaca e da pressão 
arterial sistólica e diastólica. Por apresentarem efeitos adversos semelhantes aos dos antagonistas alfa-1, 
também não são primeira escolha no tratamento da hipertensão arterial.
Outros simpatolíticos de ação central que podem ser utilizados no tratamento da pressão arterial 
são a metildopa (falso neurotransmissor e agonista dos adrenoceptores alfa-2), a moxonidina e a 
rilmenidina (agonistas dos receptores da imidazolina1, reduz a atividade simpática ao atuar em centros 
na medula lateral ventral rostral, reduzindo assim a resistência vascular periférica) e a reserpina (inibe a 
captação de noradrenalina pelas vesículas presentes nas terminações nervosas).
Bloqueadores de canais de cálcio
Os bloqueadores dos canais de cálcio são divididos em di-hidropiridinas (nifedipina, nimodipina, 
amlodipina) e não di-hidropiridinas (verapamil, diltiazem). Ambos os grupos diminuem a resistência 
vascular periférica e são usados como antiarrítmicos, mas o verapamil e o diltiazem também apresentam 
efeitos inotrópicos e cronotrópicos negativos (diminuem a força e a frequência de contração cardíaca).
 Lembrete
Devido a seus efeitos cardíacos, o verapamil e o diltiazem também são 
usados como antiarrítmicos.
Os bloqueadores dos canais de cálcio são fármacos de primeira escolha no tratamento da hipertensão 
e geralmente são associados aos diuréticos tiazídicos. Eles atuam bloqueando os canais de cálcio do 
tipo L (dependente de voltagem) no músculo liso vascular, o que impede a vasoconstrição, e no músculo 
cardíaco (não di-hidropiridinas), o que resulta em diminuição da frequência cardíaca.
As principais reações adversas incluem cefaleia, tontura, rubor facial e edema de extremidades, 
devido à vasodilatação que provocam. Mais raramente, podem induzir à hipertrofia gengival. Alguns dos 
agentes dessa classe (di-hidropiridínicos de ação curta) provocam importante estimulação simpática 
reflexa, que é deletéria para o sistema cardiovascular.
143
FARMACOLOGIA
Inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA)
Os inibidores da ECA estão sendo cada vez mais usados como terapia de primeira escolha. Eles 
são bem tolerados, e têm relativamente poucos efeitos colaterais e contraindicações (exceto estenoses 
bilaterais da artéria renal). Os inibidores da ECA são agentes de primeira escolha em pacientes hipertensos 
diabéticos, pois diminuem a progressão da disfunção renal. Na hipertensão com insuficiência cardíaca, 
os inibidores da ECA também são medicamentos de primeira escolha.
Os efeitos anti-hipertensivos dos inibidores da ECA são devidos à inibição da síntese de angiotensina II 
a partir da angiotensina I, à inibição da degradação da bradicinina, uma molécula que promove 
vasodilatação, e à redução do tônus simpático (veja a figura a seguir).
AngiotensinogênioAngiotensina I
Renina
ECA
Inibidores da ECA
↓ Tônus simpático
↓ Retenção de 
sódio e água
↑ Vasodilatação
↑ Níveis de 
bradicinina
Inibição da degradação 
de bradicinina
Angiotensina II 
diminuída Produção de 
aldosterona 
reduzida Diminuição da 
pressão arterial
PA
-
!
Figura 50 – Ações dos inibidores da ECA sobre o sistema cardiovascular
Fonte: Clark et al. (2013, p. 235).
•	 A inibição da produção de angiotensina II resulta na diminuição da sua ação vasoconstritora 
direta (mediada pela ativação de receptores AT1 nos vasos) e indireta (mediada pelo estímulo da 
síntese de aldosterona).
•	 A inibição da degradação da bradicinina potencializa os efeitos vasodilatadores dessa molécula (a 
ECA é considerada uma cininase, pois participa da degradação das cininas).
•	 A inibição do tônus simpático ocorre devido à diminuição da ação estimulatória da angiotensina II 
sobre os nervos desse sistema e sobre a medula da suprarrenal.
O captopril foi o primeiro agente a ser comercializado. Foi isolado do veneno da jararaca pelo 
pesquisador brasileiro Sérgio Henrique Ferreira, da Faculdade de Medicina da USP de Ribeirão Preto, 
na década de 1960. O captopril é um agente muito eficaz na inibição da ECA, porém seu uso está 
relacionado com o desenvolvimento de tosse seca (efeito mediado pela bradicinina) e de síndrome 
lúpica do tipo lúpus eritematoso (rara, mas mais importante do ponto de vista clínico). Esses efeitos 
adversos motivaram o desenvolvimento de outros inibidores da ECA, com estrutura química semelhante 
ao captopril, mas com menor probabilidade de desenvolvimento de tosse e sem o efeito adverso da 
síndrome lúpica.
O enalapril é um derivado sintético do captopril que, além de apresentar essas vantagens, pode ser 
administrado somente uma vez por dia, enquanto o captopril necessita de três doses diárias, pois sua 
meia-vida plasmática é mais curta.
144
Unidade III
Com o tempo, outros inibidores da ECA surgiram: os principais são o lisinopril, o ramipril, o cilazapril, 
o delapril, o benazepril, o fosinopril etc.
 Saiba mais
Vários fármacos, incluindo o captopril, interferem com os resultados 
dos exames laboratoriais. Leia mais em:
RAPIEWICZ, J. C.; ZAROS, K. J. B.; GROBE, R. Interação de fármacos com 
exames de laboratório. Cimformando, n. 4, ano XV, out./nov./dez. 2018. 
Disponível em: https://bit.ly/2TTq4m7. Acesso em: 16 abr. 2020.
Antagonistas dos receptores AT1 de angiotensina II
Conforme Tavares, Gionoza e Ribeiro (2004), os antagonistas dos receptores AT1 promovem 
diminuição da pressão arterial por impedir as ações diretas da angiotensina II sobre os vasos. Os principais 
representantes são o losartan, o valsartan e o candesartan.
Como não atuam diretamente sobre a bradicinina, esses fármacos causam menos tosse do que os 
inibidores da ECA. Em geral, apresentam bom perfil de tolerabilidade, ou seja, poucos efeitos adversos 
(tontura e hipersensibilidade cutânea são alguns dos efeitos).
Com o tempo, é necessário ajustar as doses de antagonistas AT1. Isso ocorre porque a angiotensina II é 
responsável pelo feedback negativo sobre a secreção de renina pelos rins. Ao bloquear os receptores AT1 
nesse órgão, o feedback negativo é inibido, com consequente aumento da quantidade de angiotensina II 
produzida. Esse excesso de angiotensina II retira o antagonista do sítio de ligação no receptor e, como 
consequência, ocorre vasoconstrição. Nessa situação, se a dose for aumentada, o aumento da pressão 
arterial será ainda maior (pois a quantidade de angiotensina II aumentará ainda mais). Deve-se, 
portanto, diminuir a dose.
 Observação
O alisquireno é o único inibidor da renina com utilização terapêutica. 
Seu uso foi regulamentado em 2008, em combinação com os diuréticos 
tiazídicos ou em monoterapia.
Vasodilatadores diretos
A hidralazina e o minoxidil são vasodilatadores de ação direta. Porém seu uso diminuiu nos últimos 
anos devido ao potencial de efeitos colaterais graves (síndrome de lúpus com hidralazina, hirsutismo 
145
FARMACOLOGIA
com minoxidil). Além disso, esses fármacos promovem retenção hídrica e taquicardia reflexa, o que 
contraindica seu uso como monoterapia.
5.2.4 Associações de fármacos no tratamento da hipertensão arterial
Segundo a 7ª Diretriz de Hipertensão Arterial (SOCIEDADE BRASILEIRA DE CARDIOLOGIA, 2016), 
a hipertensão estágio 1 (pressão sistólica: 140-159 e pressão diastólica: 90-99) deve ser tratada com 
monoterapia associada a tratamento não medicamentoso (reeducação alimentar, exercício físico etc.). 
Valores mais elevados de pressão arterial são tratados com combinações de dois ou mais fármacos, 
aliados ao tratamento não medicamentoso discutido anteriormente.
A monoterapia inicial da hipertensão deve ser realizada com diuréticos tiazídicos, inibidores da 
ECA, bloqueadores dos canais de cálcio, ou com antagonistas do receptor AT1. Os betabloqueadores 
faziam parte dessa lista, mas como foi observado que seu uso não estava relacionado com aumento da 
expectativa de vida, eles continuam sendo primeira escolha somente em casos de hipertensão associada 
a arritmias, enxaqueca, insuficiência cardíaca ou coronariopatia.
Em relação às associações, deve-se evitar aquelas constituídas de fármacos com o mesmo 
mecanismo de ação, ou com mecanismos de ação semelhantes (a exceção é a associação de 
diuréticos tiazídicos com poupadores de potássio, que visa ao equilíbrio dos níveis séricos de potássio). 
Os diuréticos são muito utilizados nessas associações, pois potencializam ação anti-hipertensiva 
das outras classes.
As principais associações de fármacos anti-hipertensivos são representadas na figura a seguir:
Bloqueadores 
dos receptores da 
angiotensina
Betabloqueadores
Bloqueadores dos 
canais de cálcio
Outris anti-
hipertensivos
Inibidores 
da IECA
Diuréticos 
tiazídicos
Combinações preferenciais
Combinações não recomendáveis
Combinações possíveis, mas menos testadas
Figura 51 – Esquema preferencial de associações de anti-hipertensivos
Fonte: Mancia et al. (2007).
146
Unidade III
 Saiba mais
Leia o documento a seguir:
SOCIEDADE BRASILEIRA DE CARDIOLOGIA. 7ª Diretriz de Hipertensão 
Arterial. Arquivos Brasileiros de Cardiologia, v. 107, n. 3, Supl. 3, set. 2016. 
Disponível em: https://bit.ly/3crK7yw. Acesso em: 2 abr. 2020.
6 FARMACOLOGIA DA DOR E DA INFLAMAÇÃO
A dor pode ser definida como uma resposta desagradável a estímulos associados com real ou 
potencial dano tecidual. Trata-se de uma experiência que envolve tanto as características físicas dos 
estímulos quanto variáveis de ordem psicológica, como ansiedade, depressão e nível de expectativa.
A sensação dolorosa pode ser consequência da ativação de nociceptores (dor nociceptiva ou somática), 
de lesão do sistema nervoso (dor neuropática), de fenômenos de natureza psíquica (dor psicogênica) 
ou da associação desses mecanismos (dor mista). Pode ser classificada em aguda ou crônica, de acordo 
com sua duração, e em dor rápida ou dor lenta, de acordo com o tempo decorrido entre o estímulo e a 
sensação dolorosa.
Os fármacos que atuam inibindo a dor são os anestésicos (locais e gerais), utilizados quando se 
deseja impedir o estabelecimento da sensação dolorosa frente a uma intervenção (por exemplo, uma 
cirurgia), e os fármacos com ação analgésica, que atuam inibindo a dor já estabelecida. Os fármacos 
com ação analgésica pertencem à classe dos anti-inflamatórios, esteroidais e não esteroidais, e à classe 
dos analgésicos opioides.
Adiante, iremos estudar as etapas envolvidas na neurotransmissão do estímulo doloroso, assim como 
o efeito dos fármacos citados sobre essa neurotransmissão.
6.1 Mecanismo de transmissão da dor
O estabelecimento da percepção dolorosa depende da presença de nervos especializados em 
reconhecer estímulos danosos, chamados de nervos nociceptivos, e envolve quatro diferentes etapas, 
ilustradas na figura a seguir.
Os nervos nociceptivos estão presentes em todo organismo e são constituídos de três feixes de 
neurônios em série:o neurônio de primeira ordem origina-se na periferia e projeta-se para a medula 
espinal, o neurônio de segunda ordem ascende pela medula espinal em direção ao tálamo e o neurônio 
de terceira ordem projeta-se para o córtex cerebral.
147
FARMACOLOGIA
Projeções 
tálamo-corticais
Via ascendente
Trato 
espino-talâmico
Modulação 
descendente Gânglio da 
raiz dorsal Transmissão
Transdução
Modulação
Percepção
Corno dorsal da 
medula espinal
Nervo aferente 
primário
Nociceptor
Figura 52 – Etapas da neurotransmissão dolorosa
Adaptada de: Gottschalk et al. (2001, p. 1981).
Transdução
A transdução refere-se à ativação de receptores de dor (nociceptores) presentes nas terminações 
nervosas livres dos neurônios de primeira ordem do nervo nociceptivo, por estímulos dolorosos de 
diferentes naturezas. Três tipos de estímulo são capazes de ativar os nociceptores: os estímulos químicos, 
mecânicos e térmicos.
A dor rápida, percebida como dor em pontada, é resultado da ativação de nociceptores térmicos 
e mecânicos. A dor lenta ou crônica, percebida como dor em queimação, é resultado da ativação de 
nociceptores químicos por diversas substâncias presentes no local da lesão, como a bradicinina, a 
histamina, os íons potássio, os ácidos, a acetilcolina e as enzimas proteolíticas.
Os nociceptores pertencem a uma família de receptores de potencial transitório (TRP) constituídos de 
canais de cátions não seletivos, que permitem o influxo principalmente de íons cálcio quando ativados. 
Nos mamíferos, os 28 membros dessa superfamília estão distribuídos em seis subfamílias: canonical 
(TRPC), vaniloide (TRPV), anquirina (TRPA), melastatina (TRPM), policistina (TRPP) e mucolipina (TRPML). 
O nociceptor TRPV1, por exemplo, é um canal catiônico permeável aos íons cálcio e sódio ativados 
por diversos estímulos físicos e químicos exógenos e endógenos, como a capsaicina (componente das 
pimentas), as temperaturas iguais ou maiores de 43 ºC e o pH menor que 6,5. Esse receptor participa 
da dor crônica (osteoartrite, câncer, doença inflamatória intestinal) e da dor neuropática (enxaqueca).
 Observação
Alguns nociceptores não respondem a estímulos químicos, térmicos 
ou mecânicos. Eles são denominados de “nociceptores silenciosos” ou 
“dormentes” e são ativados em condições de inflamação tecidual.
148
Unidade III
Transmissão
A etapa de transmissão refere-se ao desencadeamento de potenciais de ação pelas fibras 
nervosas aferentes nociceptivas de primeira ordem. Essas fibras apresentam características distintas. 
Os sinais de dor rápida são transmitidos por fibras de pequeno diâmetro, mielinizadas, do tipo A 
delta, com velocidades entre 6 m/s e 30 m/s, que geram sensação dolorosa localizada. A dor do tipo 
lenta é transmitida por fibras não mielinizadas, do tipo C, com velocidades entre 0,5 m/s e 2 m/s, o 
que gera sensação dolorosa difusa.
Os potenciais de ação são propagados até o corno dorsal da medula espinal, onde as fibras nociceptivas 
fazem sinapse com neurônios de segunda ordem. Nessas sinapses, o neurônio de primeira ordem libera 
os neurotransmissores substância P e glutamato, que ativam seus receptores (de neurocinina-1, no caso 
da substância P, e AMPA e NMDA, no caso do glutamato) presentes no neurônio de segunda ordem. 
Como consequência, potenciais de ação são deflagrados através dos neurônios de segunda ordem.
Modulação
Interneurônios opioides emergem da substância cinzenta periaquedutal e de outras regiões em 
direção aos neurônios de primeira e de segunda ordem do nervo nociceptivo. Essas células participam 
da modulação negativa do estímulo doloroso e constituem a via inibitória da dor.
Os neurotransmissores liberados pelos interneurônios opioides são os peptídeos opioides, 
conhecidos como endorfinas, encefalina e dinorfinas. Ao serem liberados na sinapse, esses peptídeos 
ativam os receptores opioides presentes na membrana dos neurônios de primeira e de segunda ordem. 
As endorfinas também estão associadas ao prazer, à memória, à disposição e ao sistema imunológico.
 Lembrete
Além de inibirem a dor, as endorfinas também estão relacionadas com o 
bom humor, a memória, a disposição física e mental, a melhora do sistema 
imunológico etc.
Existem três principais subtipos de receptores opioides: µ (mu ou mi), κ (kappa) e δ (delta). Eles estão 
distribuídos em diferentes regiões do sistema nervoso central, e os principais envolvidos na modulação 
do estímulo doloroso são os receptores mi.
Os três subtipos de receptores opioides são acoplados à proteína Gi (ver o tópico Receptores 
acoplados à proteína G para mais informações). Como resultado de sua ativação, ocorre inibição 
da enzima adenilil-ciclase e, consequentemente, diminuição dos níveis intracelulares de AMPc. 
Esse segundo mensageiro está relacionado com a resposta à dor e com a plasticidade sináptica, e a 
diminuição de seus níveis intracelulares participa da inibição da neurotransmissão da dor.
149
FARMACOLOGIA
A ativação da proteína Gi acoplada aos receptores opioides também induz o fechamento de canais de 
cálcio voltagem-dependentes, que participam da liberação dos neurotransmissores na fenda sináptica, 
e a abertura dos canais de potássio, que participam da repolarização neuronal. Como consequência, 
ocorre diminuição da liberação de neurotransmissores pelo neurônio de primeira ordem e a diminuição 
da excitabilidade, ou até a hiperpolarização dos neurônios de primeira e de segunda ordem (veja a figura 
a seguir).
Receptor 
opioide
K+
Receptor 
opioide
Neurônio de 
primeira ordem
Neurônio de 
segunda ordem
Ca2+
Ne
ur
ot
ran
sm
iss
or
 
(gl
ut
am
ato
, su
bs
tân
cia
 P)
Figura 53 – Mecanismo de ação dos receptores opioides
Adaptada de: https://bit.ly/3v6XiLH. Acesso em: 8 jun. 2021.
A via inibitória da dor é um mecanismo fisiológico de controle da intensidade dos estímulos 
dolorosos que estão sendo conduzidos até o sistema nervoso central. Sua maior ou menor ativação 
depende de fatores relacionados ao estímulo tátil, ao tipo de estímulo doloroso, à atividade do 
indivíduo, ao nível de estresse agudo e crônico, entre outros. Esses fatores, em conjunto, são capazes 
de determinar se a liberação de peptídeos opioides será maior, causando analgesia, ou menor, o que, 
em geral, resulta em maior percepção dolorosa. O mecanismo que regula essa ativação é denominado 
mecanismo do portão da dor.
 Saiba mais
O mecanismo do portão da dor é descrito em:
GUSMAN, A. C. et al. Teoria do portão ou controle da dor. Revista de 
Psicofisiologia, v. 1, n. 1-2, 1997. Disponível em: https://bit.ly/3cq5bFs. 
Acesso em: 2 abr. 2020.
150
Unidade III
Muitas vezes nos lesionamos durante a atividade física e só vamos perceber depois do término 
dela, quando estamos repousando. Isso ocorre porque a atividade física é um dos fatores capazes de 
aumentar o nível de ativação da via inibitória da dor.
O exercício físico, o estresse e outras condições acabam sendo interpretadas pelas estruturas do 
sistema nervoso central envolvidas na regulação via inibitória da dor como situações durante as quais o 
indivíduo não pode parar de realizar suas atividades.
Imagine se, por exemplo, você está correndo de algum animal quando, de repente, torce o tornozelo. 
Parar de correr por conta da dor da lesão não seria vantajoso, pois então o animal poderia te alcançar. 
Assim, nessa condição, de intensa atividade física e estresse, a via inibitória da dor é mais ativada para 
que haja analgesia e você possa continuar fugindo.
A partir do momento em que você diminuir sua atividade e permanecer em repouso e segurança, a 
via inibitória da dor diminuirá sua atividade e você sentirá a dor resultante da lesão. Nessas condições, 
sentir a dor é importante para que você busque uma maneira de melhorar a lesão e restabelecer a 
homeostase no tecido afetado.
Percepção
Os neurônios de segunda ordem fazem sinapse com os de terceira ordem no tálamo. Essa estrutura 
funciona como uma rede de interpretação sensitiva. Os neurônios de terceiraordem que emergem do 
tálamo vão em direção ao córtex cerebral (regiões do córtex somato-sensor) e ao sistema límbico (giro 
cingulado). O córtex está relacionado com o estabelecimento da consciência da sensação dolorosa, 
enquanto o sistema límbico com o emocional à dor.
A dor em queimação e difusa, produzida pela via lenta (fibras C), é mais significativa do ponto de 
vista clínico, visto que costuma ser mais duradoura. A dor localizada apresenta duração curta e é útil 
para que o corpo se afaste do agente que a está causando (machucar o dedo com um corte de faca 
é um exemplo).
A sensação dolorosa, quando consolidada, estimula a maioria dos circuitos neuronais, o que resulta 
em maior estado de alerta e excitabilidade do doente que sofre de dor, principalmente se esta é aguda.
6.2 Papel dos prostanoides na regulação da sensação dolorosa
A inflamação é uma resposta do organismo a uma infecção ou lesão dos tecidos. Faz parte do sistema 
imune inato, que constitui a primeira linha, inespecífica, de defesa do organismo. Durante a inflamação, 
são observados os quatro sinais cardinais: a dor, o calor, o rubor e o edema, que são estabelecidos 
por ação de mediadores inflamatórios denominados prostaglandinas que, estruturalmente, podem ser 
classificados como prostanoides.
Todos os sinais cardinais visam facilitar a resolução da lesão pelas células do sistema imunológico:
151
FARMACOLOGIA
•	 O sinal cardinal da dor refere-se à hiperalgesia, que é a diminuição do limiar para ativação dos 
nociceptores (estímulos que antes não ativavam os nociceptores passam a ativá-los).
•	 O calor refere-se ao aumento do metabolismo do local lesionado, que resulta em aumento da 
temperatura do tecido e atividade das células do sistema imunológico.
•	 O rubor está relacionado com o aumento da circulação sanguínea para o local, o que possibilita a 
chegada de mais leucócitos.
•	 O edema refere-se ao extravasamento de plasma para o interstício, o que facilita a atividade dos 
leucócitos que chegaram ao local.
As principais prostaglandinas envolvidas no estabelecimento do processo inflamatório são a 
prostaglandina E2 (PGE2) e a prostaglandina I2, ou prostaciclina (PGI2). O mecanismo pelo qual elas 
induzem a hiperalgesia envolve a potencialização da resposta nociceptiva produzida pelos mediadores 
inflamatórios bradicinina e histamina quando eles interagem com nociceptores. Esses efeitos são 
mediados pelos diferentes subtipos de receptores de prostaglandinas, que são acoplados à proteína Gs.
As prostaglandinas apresentam meia-vida plasmática curta e, portanto, atuam no local em que 
foram sintetizadas. A síntese de prostaglandinas no sistema nervoso central está relacionada com o 
aumento da temperatura corporal (febre) e com a cefaleia decorrente da vasodilatação provocada por 
esses agentes.
6.3 Atuação de fármacos sobre a transmissão do estímulo doloroso
Diferentes classes de fármacos podem causar diminuição, ou até cessar a transmissão do estímulo 
doloroso para o sistema nervoso central. Esses fármacos apresentam diferentes finalidades, e seus 
principais sítios de ação estão representados na figura a seguir. A partir de agora, iremos explorar cada 
um desses fármacos em detalhes.
Projeções 
tálamo-corticais
Via ascendente
Trato 
espino-talâmico
Modulação 
descendente Gânglio da 
raiz dorsal
Corno dorsal da 
medula espinal
Anestésicos gerais: promovem a 
depressão do sistema nervoso central por 
diferentes mecanismos
Anestésicos opioides: são 
agonistas dos receptores opioides 
e, assim, potencializam a via 
inibitória da dor
Anestésicos locais: bloqueiam 
os canais de sódio dependentes 
de voltagem e, assim, impedem a 
deflagração de potenciais de ação
Anti-inflamatórios (não 
esteroidais e esteroidais): inibem a 
síntese de prostaglandinas e, assim, 
inibem a hiperalgesia
Nervo aferente 
primário
Nociceptor
Figura 54 – Ação de fármacos sobre a neurotransmissão dolorosa
Adaptada de: Gottschalk et al. (2001, p. 1981).
152
Unidade III
6.4 Anti-inflamatórios não esteroidais (Aines)
Os anti-inflamatórios não esteroidais (Aines) são um grupo de fármacos com estrutura química 
heterogênea, cuja principal função é inibir as manifestações da inflamação (dor, calor, rubor e edema), e a 
febre. São os medicamentos mais comercializados no mundo e importantes como fonte de automedicação. 
Existem, na atualidade, mais de 40 representantes desses fármacos disponíveis nas farmácias e drogarias.
O protótipo dos Aines é o ácido acetilsalicílico, e o nome comercial do medicamento de referência 
é Aspirina®. Esse fármaco apresenta propriedades anticoagulantes, analgésicas, antitérmicas e 
anti-inflamatórias, de acordo com a dose utilizada: 100 mg garantem efeito antiagregante plaquetário; 
500 mg a 1 g garantem efeito analgésico e antitérmico; e doses superiores garantem controle das 
manifestações inflamatórias.
O ácido acetilsalicílico foi a primeira criação da indústria farmacêutica, ou seja, foi o primeiro 
fármaco a ser sintetizado. Até então, todos os princípios ativos utilizados na terapêutica eram isolados 
de produtos naturais e administrados na sua forma original.
Assim acontecia com o ácido salicílico, princípio ativo que é a base para a síntese desse medicamento. 
Extraído da casca do salgueiro (Salix spp.), o ácido salicílico apresenta atividade analgésica, antitérmica 
e anti-inflamatória, e sua utilização tem sido descrita ao longo da história, por Hipócrates, na Grécia 
antiga (V a.C.), e por outras civilizações antigas que incluem a Suméria, o Egito e a Assíria. Na época, eram 
preparadas infusões com a casca do salgueiro, para administração oral. No entanto, essas preparações não 
eram seguras, devido ao baixo índice terapêutico do ácido salicílico. De fato, as medicações preparadas 
à base desse princípio ativo até antes do desenvolvimento do ácido acetilsalicílico eram capazes de 
desencadear efeitos adversos graves e intoxicações com relativa frequência.
 Lembrete
Índice terapêutico é um parâmetro que expressa a relação entre a dose 
tóxica e a dose terapêutica de uma substância.
O ácido acetilsalicílico é sintetizado a partir da acetilação do ácido salicílico (veja a figura a seguir). Isso 
confere melhor perfil de segurança ao fármaco, sem que suas propriedades sobre a dor, a inflamação, a febre 
e a coagulação sejam perdidas. Foi primeiramente sintetizada pelo laboratório farmacêutico Bayer em 1897 e 
comercializada pelo nome Aspirina®, designação do medicamento de referência até os dias de hoje.
OH
COOH
O
Ácido salicílico
Anidrido acético 
ácido sulfúrico
Ácido acetilsalicílico
O
COOH
Figura 55 – Biossíntese do ácido acetilsalicílico
153
FARMACOLOGIA
6.4.1 Mecanismo de ação dos Aines
O mecanismo de ação não só do ácido acetilsalicílico, mas de todos os Aines, consiste na 
inibição da enzima ciclo-oxigenase (COX), envolvida na síntese de prostanoides. Os prostanoides são 
classificados em prostaglandinas, prostaciclinas e tomboxanos de acordo com sua estrutura química 
e suas principais funções.
•	 As prostaglandinas, como já abordado anteriormente, são responsáveis pelo estabelecimento dos 
sinais cardinais da inflamação e por uma série de outros eventos fisiológicos importantes não 
relacionados ao processo inflamatório.
•	 As prostaciclinas induzem a vasodilatação não só no sítio inflamatório, mas também em outros 
leitos vasculares.
•	 Os tromboxanos são produzidos nas plaquetas e estão relacionados com a promoção da 
agregação plaquetária.
A síntese de prostaglandinas inflamatórias ocorre da seguinte maneira: em resposta a um estímulo 
nocivo (por exemplo, um corpo estranho), ocorre ativação dos leucócitos residentes no tecido, que 
passam a converter fosfolipídeos que compõem sua membrana plasmática em ácido araquidônico, pela 
ação da enzima fosfolipase A2. O ácido araquidônico é o substrato para as enzimas lipo-oxigenase (LOX) 
e ciclo-oxigenase (COX). Pela ação da primeira, serão produzidos leucotrienos, mediadores responsáveis 
pela migraçãode leucócitos polimorfonucleares para o local da inflamação e, pela ação da segunda, 
prostaglandinas, responsáveis pelos sinais cardinais da inflamação (veja a figura a seguir).
Fosfolipídeos
Ácido araquidônico
Leucotrienos Prostaglandinas
Migração de 
leucócitos 
polimorfonucleares 
para o sítio 
inflamatório
Dor, calor, rubor e 
edema
PLA2
LOX COX
Figura 56 – Cascata bioquímica da síntese das prostagaldinas inflamatórias. 
As enzimas envolvidas (PLA2, prostaglandina A2; LOX, lipo-oxigenase; 
 COX, ciclo-oxigenase) estão indicadas
Na verdade, o esquema que acabamos de apresentar é uma simplificação, já que as ciclo-oxigenases 
COX-1 e COX-2 são responsáveis pela síntese de uma prostaglandina instável, a prostaglandina H2 (PGH2), 
que é posteriormente convertida nos diferentes prostanoides por enzimas específicas (sintases) 
154
Unidade III
presentes nos diferentes tecidos. O fato de existirem diferentes sintases, cuja expressão varia nos 
diferentes tecidos, garante a variedade de prostanoides com atividade biológica (PGE2, PGF2α, PGI2, 
PGD2, TXA2 etc.).
Duas isoformas da COX estão presentes nos diferentes tecidos do organismo: a COX-1 e a COX-2. 
Enquanto a COX-1 é responsável pela produção de prostanoides em tecidos onde essas moléculas 
apresentam papel fisiológico, a COX-2 é a enzima presente em sítios inflamatórios. Por esse motivo, 
a COX-1 é considerada uma enzima constitutiva e a COX-2 é considerada uma enzima induzida pelo 
processo inflamatório. Exceções a essa regra são o sistema nervoso central, os rins, o útero durante o 
período menstrual e os ossos, nos quais a síntese de prostanoides constitutivos é realizada pela COX-2.
Conforme já discutido, os prostanoides são importantes não somente nos sítios inflamatórios, mas 
também na maioria dos tecidos. Nesses tecidos, a síntese dessas moléculas ocorre localmente, pois 
a meia-vida desse mediador na circulação é curta. Os prostanoides são responsáveis pela proteção 
gástrica, pela regulação do processo de coagulação do sangue e pelas contrações uterinas durante o 
período menstrual, pela vasodilatação de diferentes leitos vasculares, entre outras funções.
Assim, nosso organismo apresenta diferentes moléculas de prostanoides, cujos principais 
representantes são:
•	 A prostaglandina E2 (PGE2), relacionada à diminuição da secreção de HCl no estômago e ao 
estímulo da produção de muco protetor, além de ser a responsável pelo estabelecimento do 
processo inflamatório.
•	 A prostaciclina (PGI2), também conhecida como prostaglandina I2, que é produzida pelo endotélio 
e inibe a agregação plaquetária, além de apresentar efeito vasodilatador.
•	 A prostaglandina F2α (PGF2α), que medeia a contração do miométrio e de outros músculos lisos.
•	 O tromboxano A2 (TXA2), que é produzido pelas plaquetas e promove a agregação plaquetária. 
Além disso, participa da proliferação das células musculares lisas e tem efeito vasoconstritor.
•	 A prostaglandina D2 (PGD2), assim como todos os prostanoides citados, promove broncodilatação.
O perfil de afinidade dos diferentes Aines pela COX-1 e pela COX-2 é de extrema importância, pois 
determina o risco do aparecimento de efeitos adversos decorrentes da inibição da COX-1 em sítios não 
inflamatórios. O ácido acetilsalicílico, por exemplo, inibe ambas de maneira irreversível e apresenta, 
inclusive, maior afinidade pela primeira. Portanto, os principais efeitos adversos observados com o uso 
desse medicamento são gastrite e úlceras, decorrentes da inibição da síntese de PGE2 no estômago, e 
hemorragias, pela inibição da síntese de TXA2 nas plaquetas.
A seguir, as ações dos Aines sobre os diferentes sistemas orgânicos são discutidas. Tais ações 
são observadas em maior ou em menor grau com o uso de praticamente todos os Aines disponívels 
comercialmente. Serão levados em consideração os efeitos desencadeados pelo ácido acetilsalicílico, 
protótipo da classe.
155
FARMACOLOGIA
Ação analgésica
Conforme discutido no tópico Papel dos prostanoides na regulação da sensação dolorosa, a 
prostaglandina E2 induz hiperalgesia, que é a potencialização da resposta nociceptiva produzida pelos 
mediadores inflamatórios bradicinina e histamina, quando estes interagem com nociceptores. A queda 
dos níveis dessa prostaglandina, decorrente da inibição da COX-2 no sítio inflamatório, faz com que o 
limiar para a ativação dos nociceptores volte ao normal.
Ação antitérmica
A PGE2 pode ser sintetizada no sistema nervoso central em resposta aos pirógenos, citocinas liberadas 
pelos leucócitos ativados que estão participando do processo inflamatório ou de outros eventos, por 
exemplo, as reações de hipersensibilidade e o câncer. A PGE2 produzida localmente é capaz de afetar 
o centro termorregulador hipotalâmico anterior, resultando em febre. A inibição da COX presente no 
sistema nervoso central impede o estabelecimento dessa resposta.
Ação anti-inflamatória
Refere-se à inibição da vasodilatação e da diminuição da permeabilidade capilar decorrentes da 
inibição da síntese de PGE2 e PGI2 no sítio inflamatório.
A inflamação, mesmo sendo uma resposta do sistema imunológico a lesões e à infecção por 
patógenos que visa à eliminação dessas interferências, é inespecífica e potencialmente danosa aos 
tecidos do organismo. Não à toa, muitos autores consideram a existência de um quinto sinal cardinal, 
a “perda de função”, que ocorre quando o tecido inflamado perde a capacidade de desempenhar suas 
atividades normais. A perda funcional dos tecidos inflamados justifica o uso de anti-inflamatórios 
para a reversão de quadros inflamatórios intensos e/ou crônicos.
Ação sobre a coagulação
O efeito antiagregante plaquetário do ácido acetilsalicílico é observado mesmo em baixas doses 
e justifica seu uso para inibir a formação de trombos em pacientes cardiopatas. É decorrente da 
inibição da COX-1 das plaquetas, diminuindo a síntese de TXA2. Tal inibição é duradoura e perdura por 
aproximadamente um mês após a última dose, devido aos três fatores listados a seguir:
•	 O ácido acetilsalicílico promove inibição irreversível das ciclo-oxigenases, portanto é necessária a 
síntese de novas enzimas para o restabelecimento da produção de prostanoides.
•	 As plaquetas são células anucleadas e, por esse motivo, a síntese de novas enzimas COX-1 não 
é possível nessas células. Isso garante o efeito antiagregante plaquetário durante toda a vida 
útil da plaqueta.
•	 O restabelecimento da síntese de PGI2 pelo endotélio, após a interrupção do uso do ácido 
acetilsalicílico, ocorre mais precocemente do que o retorno dos níveis de TXA2 na plaqueta. Como 
156
Unidade III
resultado, é observada inibição adicional da agregação plaquetária após a interrupção do uso do 
ácido acetilsalicílico.
 Observação
Baixas doses de ácido acetilsalicílico (100 mg), usadas diariamente, 
costumam ser prescritas a hipertensos e cardiopatas, por prevenir a 
formação de trombos (“afina o sangue”).
O TXA2 e a PGI2 exercem funções opostas sobre as plaquetas: o TXA2 é um potente estimulador de 
agregação plaquetária e causa vasoconstrição, enquanto a PGI2 inibe a agregação plaquetária e induz 
vasodilatação. Portanto, o efeito final sobre as plaquetas depende do balanço entre a produção desses 
dois mediadores.
Ações gastrointestinais
Em condições normais, ocorre síntese de PGI2, PGE2 e PGF2α pelas células do estômago que 
expressam a COX-1. A PGI2 inibe a secreção de HCl pelas células parietais do estômago, enquanto 
a PGE2 e a PGF2 α (principalmente a primeira) estimulam a síntese de muco protetor que reveste a 
mucosa do estômago e do intestino delgado. A inibição da síntese desses prostanoides decorrente do 
uso dos Aines, portanto, resulta no aumento da secreção do ácido gástrico e na diminuição da proteção 
da mucosa, o que pode resultar no desenvolvimento de gastrites ou até mesmo úlceras.
O ácido acetilsalicílico é particularmente eficaz em promover as alterações gastrointestinais citadas, 
pois apresenta maior afinidade pela COX-1do que pela COX-2. O quadro é piorado em decorrência 
da inibição da agregação plaquetária causada por esse fármaco, o que pode resultar em hemorragia 
crônica dos locais lesionados, com perda de sangue contínua e desenvolvimento de anemia.
O exame que diagnostica essa condição é a verificação de sangue oculto nas fezes, que identifica 
o sangue digerido em amostras de fezes do paciente e é indicativo da presença de lesões no trato 
digestivo superior.
O uso de baixas doses de ácido acetilsalicílico na prevenção da coagulação sanguínea em indivíduos 
com cardiopatias inspira cuidados, pois benefícios desse fármaco muitas vezes são suplantados pelos 
efeitos gastrointestinais que causam. O mesmo pode ser dito em relação ao uso contínuo desses agentes 
no tratamento das infecções crônicas, como a artrite reumatoide.
É por esse motivo que o uso contínuo de ácido acetilsalicílico requer proteção gástrica, que pode ser 
obtida pelo uso de misoprostol, um análogo sintético da PGE2, e pelos fármacos que inibem a secreção 
gástrica (inibidores da bomba de prótons e antagonistas do receptor H2 de histamina, cujos mecanismos 
de ação foram brevemente discutidos no item Parassimpatolíticos de ação direta).
157
FARMACOLOGIA
O misoprostol é comercializado com o nome de Cytotec®. Trata-se de um análogo da PGE2 que 
promove proteção gástrica. Seu uso é restrito, pois o fármaco causa contração da musculatura uterina, 
o que pode provocar abortos.
Quanto ao uso dos fármacos que inibem a secreção gástrica, os inibidores da bomba de prótons 
são preferíveis aos antagonistas H2 para prevenir úlceras em indivíduos que utilizam continuamente 
os Aines devido à maior eficácia na inibição da liberação de HCl. Esse ácido, ao entrar em contato com 
a mucosa desprotegida – lembre-se que os Aines também inibem a produção de muco protetor –, é o 
responsável por causar lesões no estômago e no duodeno.
Além disso, o uso de formulações de ácido acetilsalicílico tamponadas e com revestimento entérico 
contribuem para diminuir a chance de se desenvolver uma lesão, embora só impeçam a irritação 
secundária ao contato do fármaco com a mucosa, no momento da absorção (passagem do fármaco do 
local de absorção para a circulação sistêmica.).
Ação sobre os rins
Nos rins, a PGE2 e a PGl2 são responsáveis pela manutenção do fluxo sanguíneo renal, pois 
promovem vasodilatação. A diminuição da síntese desses prostanoides nos rins resulta na retenção de 
sódio e água, o que pode resultar no aumento da pressão arterial e edema generalizado. Além disso, 
todos os Aines apresentam potencial risco nefrotóxico, pois pode ocorrer nefrite intersticial (condição 
inflamatória que afeta os túbulos renais e o tecido intersticiais).
Ações sobre o sistema respiratório
A ação do ácido acetilsalicílico sobre o sistema respiratório depende da dose utilizada:
•	 Em doses baixas, ocorre aumento da ventilação alveolar, pois desacoplam a fosforilação oxidativa.
•	 Em doses mais elevadas, ocorre estimulação do centro respiratório, que resulta em hiperventilação 
e alcalose respiratória.
•	 Doses tóxicas estão relacionadas com paralisia respiratória central e acidose respiratória devido à 
produção contínua de gás carbônico.
O ácido acetilsalicílico é contraindicado para indivíduos asmáticos, pois, com a inibição da COX, todo 
o ácido araquidônico produzido pela fosfolipase A2 é direcionado para a síntese de leucotrienos pela LOX, 
que não é inibida pelo fármaco. Os leucotrienos, além de promoverem a migração de polimorfonucleares 
para o sítio inflamatório, também são responsáveis por promover broncoconstrição, o que pode resultar 
em crises asmáticas. O efeito em não asmáticos é insignificante.
A partir das ações comentadas, podemos deduzir os principais usos terapêuticos e efeitos adversos 
dos Aines (veja o quadro a seguir).
158
Unidade III
Quadro 6 – Principais usos terapêuticos e efeitos adversos dos Aines
Usos terapêuticos Principais efeitos adversos
Analgesia
Controle da febre
Inibição da inflamação 
(aguda e crônica)
Inibição da agregação 
plaquetária
Tratamento sintomático das 
cólicas menstruais
Controle da acne (aplicação 
tópica de ácido salicílico)
Gastrites/úlceras
Hemorragias
Nefrotoxicidade
Broncoconstrição em asmáticos
 Saiba mais
Os Aines interagem com a ação de uma série de fármacos. Leia mais em:
ALENCAR, M. P. et al. Interações medicamentosas dos anti-inflamatórios 
não esteroidais (Aines). Mostra Científica em Biomedicina, v. 3, n. 1, 2018.
Os principais efeitos adversos dos Aines estão representados na figura a seguir:
Inibição da secreção de HCI 
Síntese de muco protetor Os AINEs induzem asma
Os AINEs induzem 
gastrite e úlceras
Prostaglandinas BroncodilataçãoVasodilatação renal
Ácido araquidônico Leucotrienos
Os AINEs induzem 
vasoconstrição e 
nefrotoxicidade
+
+ +
-
Figura 57 – Principais efeitos adversos dos Aines
Fonte: Lüllmann e Jürgen (2000, p. 201).
159
FARMACOLOGIA
6.4.2 Principais Aines
Os Aines são classificados, de acordo com sua estrutura química, em derivados do ácido salicílico, 
derivados do ácido propiônico, derivados do ácido acético, derivados do oxicam, fenamatos, ácidos 
heteroarila acético e coxibes. O paracetamol e a dipirona são estudados à parte, pois apresentam 
particularidades em seu mecanismo de ação.
Como você pode notar, é grande a heterogeneidade estrutural desses agentes e, como consequência, 
são observadas variações quanto à seletividade pelos subtipos da COX e quanto ao potencial analgésico, 
antitérmico e anti-inflamatório deles.
A seguir, vamos conhecer os Aines mais utilizados terapeuticamente.
No Brasil, o maior uso do ácido acetilsalicílico é como antiagregante plaquetário, embora seja 
também utilizado como analgésico e antitérmico. Seu uso como anti-inflamatório não é indicado, pois 
é necessária uma alta concentração do fármaco para promover tal ação, o que aumenta a probabilidade 
de se desenvolverem efeitos adversos.
Embora existam formulações para uso infantil, o uso por crianças não é recomendado, principalmente 
no controle da febre. O uso de ácido acetilsalicílico na vigência de infecções virais, principalmente aquelas 
causadas pelos herpesvírus, aumenta a chance de desenvolver um quadro de encefalopatia hepática 
denominada síndrome de Reye: nessa síndrome, ocorre lise dos hepatócitos, com extravasamento de 
seu conteúdo, rico em excretas nitrogenados, para a circulação. Esses produtos do metabolismo, ao 
atingirem o sistema nervoso central, podem causar convulsões, coma e até a morte.
Por esse motivo, o fármaco indicado para pacientes pediátricos e para pacientes com desordens 
gastrointestinais preexistentes é o ibuprofeno, um derivado do ácido propiônico. Outros representantes 
dessa classe são o naproxeno, o fenoprofeno, o cetoprofeno e o flurbiprofeno. Todos esses fármacos 
apresentam atividade analgésica, anti-inflamatória e antitérmica por inibir a COX de maneira reversível, 
e são indicados para o tratamento de condições crônicas (como a artrite reumatoide), pois geralmente 
desencadeiam efeitos gastrointestinais mais brandos.
A indometacina, o sulindaco e o etodolaco são derivados do ácido acético, que, devido à toxicidade, 
tem uso restrito ao tratamento da gota úrica, da espondilite anquilosante e da osteoartrite do quadril.
O meloxicam e o piroxicam também são utilizados no tratamento da gota úrica, da espondilite 
anquilosante e da osteoartrite. O meloxicam apresenta maior seletividade pela COX-2 e, portanto, causa 
menos efeitos adversos gástricos.
O ácido mefenâmico é o Ponstan®, utilizado no tratamento das cólicas menstruais.
O diclofenaco é um derivado do ácido heteroarila acético que apresenta efeito anti-inflamatório 
robusto, porém grande ocorrência de efeitos adversos gástricos. O mesmo é observado com o uso do 
cetorolaco, embora nesse último os efeitos analgésicos superem os efeitos anti-inflamatórios.
160
Unidade III
Os coxibes são fármacos seletivos para a COX-2, o que faz com que esses agentessejam mais eficazes 
no tratamento de inflamações crônicas. A chance de causarem efeitos gastrointestinais é reduzida em 
relação aos demais Aines, além de não causarem hemorragias. No entanto, verificou-se que o uso desses 
agentes está relacionado a um aumento do risco de eventos cardiovasculares, incluindo infartos, devido 
à inibição da COX-2 nos rins, que diminui a síntese de prostaglandinas vasodilatadoras no órgão. Por 
esse motivo, o rofecoxibe foi retirado do mercado, e resta o celecoxibe como representante da classe, 
que ainda é comercializado.
A dipirona (metamizol) e o paracetamol (acetaminofeno) são dois fármacos inibidores da COX que 
são eficazes no tratamento da dor e da febre, mas não dos estados inflamatórios. Portanto, embora 
atuem inibindo a COX, não são considerados Aines.
A ação do paracetamol é restrita ao sistema nervoso central, pois esse fármaco inibe seletivamente 
uma isoforma da COX-1 restrita a esse sistema. Também pode ser utilizado por pacientes pediátricos, 
para se diminuir a chance de desenvolver a síndrome de Reye. Entretanto, o principal produto da 
biotransformação hepática do paracetamol (N-acetil-p-benzoquinoneimina) é hepatotóxico, o que 
inspira cuidados na escolha e manutenção da dose.
O mecanismo de ação da dipirona ainda não é completamente conhecido, mas acredita-se que tenha 
relação com a inibição da síntese de prostaglandinas. Seu uso está relacionado com o desenvolvimento 
de agranulocitose, que é uma depressão da medula óssea que leva à diminuição da contagem de 
leucócitos granulócitos, que apresentam grânulos de secreção. Por esse motivo, seu uso é proibido 
em muitos países desenvolvidos. O uso da dipirona também está relacionado com a queda abrupta da 
pressão arterial.
 Lembrete
Os leucócitos granulócitos são aqueles que apresentam grânulos de 
secreção: os basófilos, os eosinófilos, os mastócitos e os neutrófilos.
6.5 Anti-inflamatórios esteroidais
Os anti-inflamatórios esteroidais (AIEs) também são conhecidos como corticoesteroides, glicocorticoides 
ou simplesmente corticoides. Esses fármacos são agonistas dos receptores de glicocorticoides (GR), cujo 
ligante endógeno é o cortisol.
O cortisol é um hormônio sintetizado nas células da zona intermediária da suprarrenal, e está 
relacionado com a regulação do metabolismo e a resposta ao estresse. A secreção desse hormônio é 
regulada pelo eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal (veja a figura a seguir).
161
FARMACOLOGIA
Hipotálamo
Hipófise
CRH
ACTH
Cortisol
Suprarrenal
Controle do metabolismos
Resposta ao estresse
Feedback 
negativo
-
-
+
+
Figura 58 – Eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal
A secreção de hormônio liberador da corticotropina (CRH) pelo hipotálamo é pulsátil. O CRH se liga a seus 
receptores, localizados na hipófise, e estimula a síntese e a liberação do hormônio pró-opiomelanocortina 
por essa glândula. O produto da modificação pós-traducional da pró-opiomelanocortina é o hormônio 
adrenocorticotrófico (ACTH).
O ACTH induz a síntese e a secreção de cortisol pela suprarrenal. Ao atingir a circulação, o cortisol 
participará do controle das funções da maioria dos sistemas orgânicos, a partir da ativação dos 
receptores GR presentes nas células-alvo. Além disso, pelo mecanismo de feedback negativo, o 
cortisol regula sua própria liberação: ao ativar seus receptores (GR) no hipotálamo e na hipófise, 
a secreção de CRH, de ACTH e, consequentemente, de cortisol são diminuídas.
A secreção do cortisol varia no decorrer do dia, como resultado da secreção de CRH e ACTH, que 
obedecem ao mesmo padrão. Normalmente, os maiores níveis de cortisol ocorrem durante o sono e no 
início da manhã (pouco antes de acordar) e os menores níveis à noite, antes do início do sono.
Nos órgãos-alvo, as respostas induzidas pelo cortisol são geralmente catabólicas e estão relacionadas 
à regulação do metabolismo (de carboidratos, proteínas e lipídeos), à inibição da inflamação e da 
imunidade adaptativa, ao catabolismo ósseo, à modulação do equilíbrio eletrolítico, entre outros. Essas 
respostas são resultado da alteração da expressão gênica induzida pelo GR, que pertence à classe dos 
receptores intracelulares.
O cortisol é conhecido como o ‘’hormônio do estresse”, pois sua liberação é aumentada em situações 
de sobrecarga, a fim de aumentar a resistência do organismo. O aumento da glicemia e a vasoconstrição 
são dois mecanismos adaptativos induzidos pelo cortisol que visam esse objetivo.
Quando você está doente, já percebeu que é comum acordar bem disposto(a) e, ao longo do dia, sentir a piora 
da sua condição? Isso ocorre porque o pico de concentração plasmática do cortisol ocorre no período da manhã 
e, como esse hormônio apresenta efeito anti-inflamatório, a manifestação dos sinais cardinais é atenuada no 
início do dia. No período vespertino e noturno, as concentrações plasmáticas do cortisol vão diminuindo, esse 
hormônio não consegue manter a inibição da inflamação e, como consequência, você se sente pior.
Outro exemplo da importância do cortisol na regulação do sistema imunológico é a imunossupressão 
decorrente do estabelecimento de quadros de estresse. A secreção de cortisol é aumentada cronicamente 
frente a estímulos estressores (alterações na vigília, sobrecarga física e mental, entre outros) e, como 
162
Unidade III
resultado, a atividade dos linfócitos T, responsáveis pelo estabelecimento da imunidade adaptativa, é 
inibida. Observa-se, então, o estabelecimento de doenças oportunistas, maior frequência de adoecimento 
por doenças virais e bacterianas, aumento da duração das doenças etc.
6.5.1 Mecanismo de ação dos glicocorticoides
Os glicocorticoides atuam de maneira análoga ao cortisol, que é um hormônio esteroidal sintetizado 
a partir do colesterol. Esse hormônio é transportado pela circulação ligado à globulina ligadora de 
corticoesteroides (CBG). Ao se desligar da CBG, é suficientemente apolar para atravessar a membrana 
das células e ativar os receptores GR presentes no citoplasma.
No estado inativo, os receptores encontram-se ancorados a proteínas de choque térmico (HSP90 e 
HSP 70) e a outras proteínas. O cortisol, ao se ligar ao GR, induz sua alteração conformacional (ativação), 
o desligamento das proteínas de choque térmico, a dimerização com um segundo complexo cortisol-GR 
e a migração dos dímeros para o núcleo celular.
Uma vez no núcleo, a regulação da expressão gênica envolve a interação do complexo cortisol-GR com 
os elementos de resposta aos glicocorticoides, que são regiões adjacentes aos promotores dos genes 
regulados pelos glicocorticoides. Essa interação resulta na promoção da expressão de genes específicos 
(mecanismo de transativação).
O GR ativado também é capaz de diminuir a transcrição de outros genes, a partir da interação com 
fatores de transcrição, como o NF-kappa B e o AP-1, que já se encontravam ativados e passam a ser 
inibidos a partir dessa interação (mecanismo de transrepressão) (veja a figura a seguir).
Citoplasma Núcleo
Transcrição 
gênica
DNA
GRE
Proteína
Resposta
Edição
Pré-
mRNA
mRNA
Figura 59 – Mecanismo de ação do GR (transativação): C, cortisol; CBG, globulina ligadora de corticoesteroides; 
HSP, proteínas de choque térmico; GR, receptor de glicocorticoides; GR*, receptor de glicocorticoides ativado; 
GRE, elementos de resposta aos glicocorticoides
Fonte: Katzung (2004, p. 907).
163
FARMACOLOGIA
As ações do cortisol sobre os diferentes sistemas orgânicos estão listadas a seguir.
Ações sobre o sistema imunológico
O cortisol e os demais glicocorticoides inibem o processo inflamatório e promove a imunossupressão. 
Ambos os efeitos são observados em decorrência das concentrações suprafisiológicas do hormônio, 
porém o efeito anti-inflamatório é desencadeado em concentrações significativamente menores do que 
as necessárias para a imunossupressão.
A redução da resposta inflamatória é resultado do aumento da expressão do gene da anexina A2, da 
diminuição da expressão de COX-2 nos sítiosinflamatórios e da inibição da liberação de histamina pelos 
mastócitos. Também denominada lipocortina, a anexina A2 é capaz de inibir a fosfolipase A2, enzima 
que converte os fosfolipídeos de membrana em ácido araquidônico. Uma vez que o ácido araquidônico é 
substrato para a síntese de prostaglandinas e de leucotrienos, ocorre diminuição dessas citocinas no sítio 
inflamatório. O efeito é reforçado pela diminuição da expressão da enzima COX-2 (veja a figura a seguir).
Fosfolipídeos
Ácido araquidônico
Leucotrienos Prostaglandinas
Migração de 
leucócitos 
polimorfonucleares 
para o sítio 
inflamatório
Dor, calor, rubor e 
edema
PLA2
LOX COX
O cortisol e os glicocorticoides 
aumentam a expressão de 
anexina A2, que inibe a PLA2
O cortisol e os glicocorticoides 
diminuem a expressão de COX-2 
pelas células inflamatórias
Como resultado, ocorre diminuição dos níveis 
de prostaglandina e leucotrienos
Figura 60 – Ação anti-inflamatória do cortisol e dos glicocorticoides
Os glicocorticoides são agentes anti-inflamatórios mais eficazes do que os Aines, pois além de 
inibirem a síntese de prostaglandinas, também inibem a síntese de leucotrienos. Com isso, a migração 
de novos leucócitos para o local da lesão é interrompida. Os Aines, por outro lado, diminuem a síntese 
das prostaglandinas pela inibição da COX; no entanto, a atividade da LOX é mantida, o que resulta em 
aumento das concentrações de leucotrienos e maior migração de leucócitos, fator que é responsável, 
muitas vezes, pelo restabelecimento do processo inflamatório.
Conforme já discutido anteriormente, além de apresentar efeitos anti-inflamatórios, o cortisol e os 
glicocorticoides em geral também atuam sobre a imunidade adaptativa, promovendo imunossupressão. 
Esse efeito é consequência da inibição da expressão de várias citocinas, que ocorre pelo mecanismo 
previamente descrito anteriormente.
164
Unidade III
 Lembrete
A imunidade adaptativa é mediada pelos linfócitos e está envolvida 
no reconhecimento de antígenos e direcionamento da resposta imunológica 
contra eles, por meio da produção de anticorpos e da ativação da 
resposta citotóxica.
Entre as citocinas cuja expressão é inibida pelos glicocorticoides, destacam-se o IL-1, responsável 
pela vasodilatação e pelo recrutamento de células inflamatórias; IL-2 e seu receptor, envolvidos na 
expansão clonal dos linfócitos CD4+ ativados; IL-4, envolvido na ativação de linfócitos B; IL-5, -6, e -8 e 
TNF-alfa, fator liberado por macrófagos, que medeia a expressão de genes envolvidos com a resposta 
inflamatória e apresenta papel importante na artrite reumatoide. Além disso, ocorre inibição da expressão 
do complexo MHC na membrana dos linfócitos, o que interfere com a fase primária da resposta imune 
adaptativa (reconhecimento de antígenos), conforme a figura a seguir:
Célula 
apresentadora 
de antígeno
CAA
Célula T 
CD4+ não 
diferenciada
Proliferação
Proliferação 
(expansão clonal)
Th2
Th1
IL-12
IFN-γ
IFN-γ
IL-2, TNF-αIL-2
IL-2
IL-4
IL-4, IL-5
IL-10, IL-13
Imunidade humoral 
(produção de 
anticorpos por 
linfócitos B ativados)
Imunidade mediada 
por célula (resposta 
citotóxica)
Figura 61 – Ação dos glicocorticoides sobre a imunidade adaptativa. Os linfócitos estão indicados em azul. 
As citocinas cuja expressão é diminuída pelos glicocorticoides estão apontadas em vermelho
Ações sobre o metabolismo intermediário
O cortisol e os demais glicocorticoides promovem gliconeogênese e estimulam o catabolismo 
proteico (exceto no fígado) e a lipólise.
O catabolismo proteico resulta na perda de massa óssea. A gliconeogênese é favorecida pelo aumento 
da captação dos aminoácidos resultantes do catabolismo pelo fígado – esses aminoácidos servirão 
como substrato para a síntese de novo de glicose – e também pelo aumento da atividade das enzimas 
que regulam a gliconeogênese.
165
FARMACOLOGIA
O aumento na taxa de lipólise, por sua vez, é resultado do aumento da atividade da lipase sensível a 
hormônio. Os produtos lipídicos gerados por essa enzima também são utilizados na síntese de glicose, o 
que aumenta ainda mais a glicemia.
Ações sobre a pressão arterial
O cortisol e os demais glicocorticoides apresentam diferentes graus de atividade mineralocorticoide, 
de acordo com o agente estudado. A atividade mineralocorticoide refere-se à ativação de receptores de 
mineralocorticoides (MR), cujo principal ligante endógeno é a aldosterona.
A aldosterona é um hormônio que age nos rins, promovendo a retenção de água e de sódio e a 
excreção de potássio, o que aumenta a pressão arterial sistêmica. A ativação do receptor MR pelos 
glicocorticoides resulta em efeitos semelhantes à aldosterona, em maior ou menor grau.
Ações sobre o sangue
O cortisol e os demais glicocorticoides causam aumento dos níveis de hemoglobina, de hemácias, de 
plaquetas e de algumas classes de leucócitos (granulócitos), enquanto outras (macrófagos e linfócitos) 
têm sua proliferação inibida.
Esses fármacos inibem a síntese de tromboxano A2, que é um agregante plaquetário. No entanto, 
não apresentam efeito anticoagulante significativo, pelo contrário: o uso crônico está relacionado com 
o aumento da coagulação. Isso ocorre devido ao aumento na transcrição do gene do fator VIII e do 
complexo von Willebrand, além do aumento da contagem das plaquetas.
Outras ações
O cortisol e os demais glicocorticoides realizam as seguintes ações, de maneira dependente da dose:
•	 promovem diminuição dos níveis plasmáticos de GH (hormônio do crescimento) e TSH (hormônio 
tireoestimulante);
•	 inibem a síntese de colágeno, o que propicia a perda de elasticidade da pele e o aparecimento de estrias;
•	 inibem a absorção de cálcio pelo osso e a função dos osteoblastos, o que ocasiona perda da massa óssea;
•	 aumentam os níveis plasmáticos de LDL e diminuem os níveis de HDL.
 Observação
O LDL é o colesterol “ruim” que, quando em excesso, se deposita na 
túnica íntima dos vasos e causa aterosclerose, e o HDL é colesterol “bom”, 
que inibe a aterogênese.
166
Unidade III
As ações descritas anteriormente justificam o uso terapêutico dos glicocorticoides como agentes 
analgésicos e anti-inflamatórios, principalmente no tratamento de processos inflamatórios intensos e 
persistentes e no controle do componente inflamatório da asma. Em doses maiores, são utilizados como 
imunossupressores na prevenção da rejeição de transplantes e no tratamento sintomático das doenças 
autoimunes. Doses que simulam as concentrações plasmáticas normais são usadas na insuficiência 
adrenocortical primária, secundária ou terciária.
No tópico Anti-inflamatórios não esteroidais (Aines), aprendemos que os Aines são contraindicados 
para indivíduos asmáticos, pois a inibição da COX aumenta a disponibilidade de ácido araquidônico para 
a LOX e, consequentemente, aumenta a síntese de leucotrienos broncoconstritores no pulmão.
Os glicocorticoides, por outro lado, inibem indiretamente a síntese tanto de prostaglandinas quanto 
de leucotrienos, pelos mecanismos já discutidos neste livro-texto. Por esse motivo, esses agentes, 
administrados por via inalatória ou por via oral, são eficazes no tratamento do componente inflamatório 
da asma. Muitas “bombinhas” de inalação, inclusive, contêm agentes broncodilatadores e glicocorticoides.
6.5.2 Principais glicocorticoides utilizados na clínica
Embora os glicocorticoides sejam anti-inflamatórios mais eficazes do que os Aines, seu uso é 
acompanhado de efeitos adversos sistêmicos. Esses efeitos adversos dependem da dose utilizada e da 
duração do tratamento.
A ação mineralocorticoide deve ser considerada, pois a ativação de receptores MR por esses agentes 
pode provocar retenção de sódio (veja a figura a seguir) e, consequentemente, de água, além de perda 
de potássio. O resultado da alteração do equilíbrio hidroeletrolítico é o edema e a hipertensão arterial, 
um dos primeiros efeitos adversos a se manifestar.
Hidrocortisona
Prednisona
Metilprednosolona
De ação curta 
(1 a 12 h)De ação intermediária 
(12 a 36 h)
De ação longa 
(36 a 55 h)
Glicocorticoides
Mineralcorticoides
Betametasona
Cortisona
Prednisolona
Triancinolona
Dexametasona
Fludrocortisona
1 Efeito anti-inflamatório
Efeitos mineralcorticoides 
(retenção de sódio e água)
1
0,8
0,8
4
4
5
5
25
30
10
125
0,8
0,8
0,5
0
0
0
Figura 62 – Efeitos farmacológicos e duração de ação de alguns corticosteroides naturais e sintéticos. 
As atividades são todas relativas à hidrocortisona, que é considerada como 1
Fonte: Clark et al. (2013, p. 334).
167
FARMACOLOGIA
Os glicocorticoides são importantes agentes no tratamento de desordens inflamatórias, alérgicas e 
hematológicas. Devido à importância terapêutica, foram desenvolvidos diversos glicocorticoides sintéticos, 
de modo a se priorizar a atividade anti-inflamatória e diminuir a atividade mineralocorticoide. Atualmente, 
são comercializados glicocorticoides com diferentes durações de ação (curta, intermediária e prolongada). Em 
geral, quanto maior a duração da ação, maior o efeito anti-inflamatório (conforme vimos na figura anterior). 
As principais vias de administração são a parenteral (intramuscular, subcutânea e intravenosa), a oral e a tópica:
•	 A via intravenosa deve ser reservada para situações emergenciais; para administração 
intramuscular e subcutânea, são utilizadas formas de depósito cuja absorção é errática, com 
resultados imprevisíveis.
•	 Para ação sistêmica, a via oral é a preferida. Essa via é utilizada principalmente no tratamento de 
doenças inflamatórias crônicas e para promover imunossupressão.
•	 O uso tópico é indicado no tratamento de doenças inflamatórias da pele (psoríase e dermatites, 
por exemplo), da asma e da rinite.
•	 Em situações especiais, são utilizadas outras vias de administração: retal (doenças inflamatórias 
intestinais), peritoneal (aderências) e intrapleural (pleurite) são exemplos.
A hidrocortisona é a forma sintética do cortisol. É ligeiramente mais eficaz do que o hormônio 
endógeno e apresenta atividade anti-inflamatória e mineralocorticoide equivalentes. Formulações 
injetáveis, de uso oral e de uso tópico são utilizadas no tratamento das inflamações, das alergias e da 
insuficiência adrenocortical.
A prednisona e a prednisolona são os principais glicocorticoides de administração oral (a prednisolona 
também pode ser administrada por via oral e injetável). A prednisona é o agente mais utilizado em 
doenças cujos tratamentos são por longos prazos, como a asma e a artrite reumatoide. Por propiciar 
menor supressão da secreção de CRH e ACTH por feedback negativo, está relacionada com uma menor 
probabilidade de desencadear falência da suprarrenal.
A betametasona e a dexametasona são glicocorticoides de ação prolongada que podem ser 
administrados por via oral, injetável e tópica em situações nas quais é necessário um efeito corticosteroide 
rápido e intenso, como nas exacerbações inflamatórias. É uma medicação adjuvante, e não substitutiva, 
à convencional.
A beclometasona é o glicocorticoide mais utilizado por via tópica (inalatória) no tratamento da 
asma crônica e de outras doenças respiratórias, como a rinite alérgica.
6.5.3 Principais efeitos adversos
O uso de glicocorticoides em altas doses e/ou por períodos prolongados pode provocar efeitos 
indesejáveis, que vão desde problemas estéticos até infecções graves por imunossupressão. Por esse 
motivo, é importante realizar o tratamento pelo menor tempo e com a menor dosagem possível.
168
Unidade III
Os efeitos a curto prazo incluem o aumento da pressão arterial e o edema generalizado, devido 
à atividade mineralocorticoide; o aumento da susceptibilidade a infecções oportunistas, devido à 
imunossupressão; a dificuldade de cicatrização e a maior probabilidade de surgirem ferimentos, devido 
à diminuição na síntese de colágeno e à diminuição da atividade dos fibrócitos; a perda de massa óssea, 
devido à redução na atividade dos osteoblastos; e a hipercoagulabilidade do sangue.
Os efeitos a longo prazo referem-se ao uso desses fármacos por 6 meses ou mais, e são designados, 
em conjunto, Cushing secundário ou iatrogênico (medicamentoso).
 Observação
O Cushing primário é decorrente de tumores da suprarrenal relacionados 
com o aumento da secreção de cortisol. Já o Cushing secundário é resultado 
de altas doses de glicocorticoides por tempo prolongado.
O Cushing iatrogênico é caracterizado por:
•	 Hipertensão, devido ao efeito mineralocorticoide persistente.
•	 Osteoporose, que é um dos primeiros sinais a aparecer com o uso crônico dos glicocorticoides (em 
tratamentos por mais de 4 meses, é indicada a reposição de cálcio e de vitamina D).
•	 Alterações lipídicas: aumento de peso, com deposição de gordura no tronco, no pescoço e na face 
(“fácies em lua”), hipercolesterolemia e hipertrigliceridermia.
•	 Afilamento dos braços e das pernas com diminuição da musculatura e, consequentemente, 
fraqueza muscular, devido ao catabolismo de proteínas.
•	 Aparecimento de estrias e fragilidade capilar, devido à diminuição do colágeno na pele.
•	 Hiperglicemia, decorrente do aumento da gliconeogênese. A maioria dos pacientes em uso crônico 
de glicocorticoides desenvolve diabetes.
•	 Alteração da atividade do sistema reprodutor e dos hormônios sexuais, que resultam em alterações 
menstruais, hirsutismo e perda do interesse sexual.
•	 Alterações psicológicas, como insônia, labilidade emocional, depressão e transtornos da ansiedade.
Pacientes com Cushing iatrogênico apresentam diminuição dos níveis plasmáticos de cortisol, pois os 
glicocorticoides promovem inibição do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal. Essa é uma característica 
útil na diferenciação clínica entre o Cushing primário e o secundário (iatrogênico): os níveis de cortisol 
estão aumentados no primeiro (pois existe um tumor hipersecretor de cortisol) e diminuídos no segundo 
(pois existe inibição do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal).
169
FARMACOLOGIA
A inibição do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal também explica por que a interrupção do uso 
dos glicocorticoides precisa ser gradual, com diminuição progressiva da dose (desmame): isso evita a 
falência da suprarrenal, que se encontra inibida pelo excesso de glicocorticoides.
 Saiba mais
O diagnóstico da síndrome de Cushing é abordado em:
CASTRO, M.; MOREIRA, A. C. Diagnóstico laboratorial da síndrome de 
Cushing. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia, v. 46, n. 1, 2002.
6.6 Analgésicos opioides
Os analgésicos opioides são fármacos isolados da tintura do ópio, extraído da papoula (Papaver 
sominiferum), ou derivados da morfina, o principal opioide presente na tintura. Apresentam efeito 
antitussígeno e analgésico, e são usados principalmente no tratamento da dor crônica e da dor aguda de 
alta intensidade. Maiores doses produzem euforia, seguida de sedação, e dependência. Por apresentarem 
grande potencial viciante, seu uso deve ser feito com cautela.
Os efeitos analgésicos dos opioides são resultado da potencialização da via inibitória da dor, descrita 
em detalhes no tópico Mecanismo de transmissão da dor.
6.6.1 Mecanismo de ação dos analgésicos opioides
Os opioides exercem seus efeitos a partir da ativação dos receptores opioides µ (mi ou mu), κ (kappa) 
e δ (delta), todos acoplados à proteína Gi. Podemos afirmar que os analgésicos opioides mimetizam a 
ação dos peptídeos opioides endógenos (endorfinas, dinorfina e encefalinas) e, assim, potencializam 
a via inibitória da dor.
A ativação dos receptores opioides, tanto pelos peptídeos endógenos quanto pelos analgésicos 
opioides, leva à diminuição da síntese de AMPc, ao fechamento de canais de cálcio no neurônio 
pré-sináptico, o que impede a liberação de neurotransmissores, e à abertura de canais de potássio no 
neurônio pós-sináptico, o que resulta em hiperpolarização neuronal. O efeito analgésico, por exemplo, 
é resultado da ativação dos receptores opioides presentes nos neurônios pré e pós-sinápticos do nervo 
nociceptivo, nonível da medula espinal, de maneira a mimetizar os peptídeos opioides liberados pelos 
interneurônios da via inibitória da dor. Uma vez que a concentração de analgésicos opioides nos sítios 
de ação é muito maior do que a concentração dos peptídeos endógenos, essas ações são maximizadas.
Acredita-se que os receptores mi opioides sejam responsáveis pela maior parte dos efeitos 
analgésicos e por alguns efeitos adversos importantes relacionados ao sistema nervoso central (euforia, 
sedação, dependência e depressão respiratória). Os receptores delta e kappa também estão envolvidos 
na analgesia, porém apresentam algumas particularidades: os receptores delta são mais importantes na 
170
Unidade III
periferia (principalmente no intestino), e os receptores kappa também estão relacionados com a sedação 
e a euforia, porém não com a dependência. Por esse motivo, alguns analgésicos são mais seletivos para 
os receptores kappa.
A morfina é o protótipo dos analgésicos opioides, e suas ações sobre os diferentes sistemas orgânicos 
estão listadas a seguir. Os efeitos centrais incluem a analgesia, a euforia, a dependência, a inibição da 
tosse, náuseas e vômitos e a miose. Os efeitos periféricos são o prurido, a depressão cardiovascular e 
a constipação.
Analgesia
A morfina e os demais opioides promovem analgesia ao elevar o limiar da dor na medula espinal e 
ao alterar a percepção da dor no cérebro. É normal ouvir relatos de pacientes que afirmam ainda sentir 
dor após a administração de morfina, mas que ela não incomoda. A eficácia analgésica máxima varia de 
acordo com o analgésico analisado (veja a figura a seguir).
Alta
Moderada
BaixaCodeína
Buorenorfina
Nalbufina
Pentazocina
Alfentanila
Fentanila
Hidrocodona
Meperídina
Metadona
Morfina
Oxícodona
Ramifentanila
Sufentanifa
Baixa Alta
Figura 63 – Eficácia analgésica dos principais opioides
Fonte: Clark et al. (2013, p. 171).
Existem alternativas à utilização dos analgésicos opioides e não opioides no tratamento da dor 
crônica leve a moderada. Tanto a acupuntura quanto o exercício muscular liberam opioides endógenos, 
o que causa sensação de analgesia. De fato, observa-se aumento no nível de endorfinas no tecido 
cerebral de animais depois da acupuntura, o que resulta em alívio da dor e sensação de satisfação.
Além dos peptídeos opioides, outras substâncias transmissoras têm sua liberação modulada pela 
acupuntura: o estímulo de acupontos leva ao aumento da secreção, pelos núcleos da rafe, de serotonina, 
neurotransmissor envolvido na modulação descendente da dor; de maneira inversa, há diminuição da 
secreção de catecolaminas (epinefrina e norepinefrina) pela suprarrenal, o que contribui para a analgesia. 
171
FARMACOLOGIA
Outros transmissores cuja secreção é modulada pela acupuntura são a substância P, a neurotensina, a 
arginina e a vasopressina.
Euforia
A morfina produz uma forte e fugaz sensação de contentamento e de bem-estar que, por muitos 
usuários, é comparada a um orgasmo. Essa sensação é causada pela desinibição dos neurônios 
dopaminérgicos do tegumento ventral. A euforia é seguida de sedação e hipnose.
Diminuição da frequência respiratória
A morfina causa depressão respiratória pela dessensibilização do centro respiratório, que se torna 
não responsível ao aumento da pressão parcial de gás carbônico no sangue. É um efeito dependente 
da dose e a principal causa de morte por superdosagem. Com a administração de doses repetidas, 
observa-se tolerância a esse efeito.
É importante monitorar cuidadosamente a dose de morfina administrada a pacientes idosos, uma 
vez que ela diminui com a idade, o que pode resultar em depressão respiratória significativa após a 
administração de doses que não causam esse efeito em adultos jovens.
Depressão do reflexo da tosse
Essa propriedade é observada principalmente pelo uso de morfina e de codeína em doses menores. 
De fato, existem preparações de codeína para uso como antitussígeno.
Uma vez que as primeiras administrações de morfina estão relacionadas com o desenvolvimento 
de náuseas e vômitos, é necessário cuidado, pois a aspiração do vômito pode resultar em sufocamento.
Miose
A miose pronunciada (pupila puntiforme) resulta do estímulo dos receptores mi e kappa. A morfina 
estimula o núcleo de Edinger-Westphal do nervo oculomotor, o que causa aumento da estimulação 
parassimpática para o olho. A miose é observada em dependentes dos opioides e é um importante sinal 
para determinar a intoxicação por esses agentes.
Náuseas e vômitos
Muitos opioides causam náuseas e vômitos após as primeiras administrações de morfina e de outros 
opioides, pois ativam a zona quimiorreceptora do gatilho, localizada na área postrema.
A zona do gatilho é uma região do sistema nervoso central que se encontra fora da barreira 
hematoencefálica e é responsável pelo reconhecimento de substâncias exógenas potencialmente 
tóxicas. A partir desse reconhecimento, ocorre o estímulo da êmese, para que a absorção da substância 
seja interrompida caso ela tenha sido absorvida por via oral.
172
Unidade III
Constipação
A morfina e outros opioides diminuem a motilidade gastrointestinal e aumentam a atividade dos 
esfíncteres, com o desenvolvimento de constipação. Esse efeito é mediado pela ativação de receptores 
opioides presentes no intestino e não é dependente da dose, nem sujeito ao desenvolvimento de tolerância.
Depressão cardiovascular
A diminuição da frequência cardíaca e da pressão arterial é secundária à depressão respiratória e à 
retenção do gás carbônico.
Prurido
O prurido é observado após as primeiras administrações de morfina e é resultado da liberação de 
histamina pelos mastócitos. Essa liberação pode causar broncoespasmos em indivíduos asmáticos.
Regulação da liberação de hormônios
A morfina aumenta a liberação de hormônio do crescimento (que apresenta efeitos estimulatórios 
sobre uma série de neoplasias), de prolactina (o que pode causar secreção de leite pelas mamas) e de 
hormônio antidiurético (o que promove a retenção urinária e pode determinar o uso de cateteres vesicais).
6.6.2 Principais opioides utilizados na clínica
O quadro a seguir lista os principais analgésicos opioides, sua eficácia analgésica e seus usos terapêuticos.
Quadro 7 – Principais opioides de uso clínico
Fármaco Eficácia analgésica Usos terapêuticos
Morfina Alta Analgesia e sedação
Meperidina 
(petidina) Alta
Analgesia em episódios de dor aguda. Não recomendada para 
uso a longo prazo, pois é neurotóxica e altamente viciante
Metadona
Intermediária (não ativa receptores mi 
opioides e, portanto, apresenta efeitos 
centrais menos significativos)
Analgesia, nas doses nociceptivas e neurogênicas, e na terapia 
de retirada da morfina e da heroína (desmame), pois apresenta 
menos efeitos centrais e evita o aparecimento da abstinência
Fentanil
Alta (é 100 vezes mais potente que 
a morfina, ou seja, é necessária uma 
dose 100 vezes menor para que ocorra 
o efeito analgésico)
Analgesia, como componente da anestesia balaceada e 
tratamento da dor do câncer (adesivos transdérmicos)
Oxicodona Alta
Derivado semissintético da morfina usado para analgesia (dor 
moderada a intensa) em pacientes com tolerância aos efeitos da 
morfina. Quando administrada por via oral, o efeito analgésico é 
cerca de 100 vezes maior do que a morfina
173
FARMACOLOGIA
Fármaco Eficácia analgésica Usos terapêuticos
Codeína Baixa a moderada
É convertida a morfina após biotransformação pelo CYP450, 
porém a potência analgésica é cerca de 30% da morfina. 
Usada em combinação com o ácido acetilsalicílico ou com o 
paracetamol no tratamento da dor moderada. Doses menores de 
codeína são usadas como antitussígeno
Tramadol Baixa a moderada Usada em combinação com o paracetamol no tratamento da dor moderada
 Observação
A heroína é a diamorfina é um opioide sintético utilizado como droga 
de abuso. Não apresenta usos terapêuticos e é altamente viciante.
6.6.3 Tratamento da sobredosagem e da dependência aos opioides
A sobredosagemaos opioides é caracterizada pelos seguintes sinais clínicos: miose pronunciada, 
depressão respiratória, depressão cardiovascular, constipação e, muitas vezes, vômitos. Para reverter 
essas manifestações, principalmente a depressão respiratória fatal, são administrados antagonistas dos 
receptores opioides (naloxona e naltrexona) ou agonistas parciais (nalorfina, buprenorfina).
O uso de antagonistas opioides pode precipitar crises de abstinência, por bloquear os receptores. 
As manifestações da abstinência são muito intensas e opostas às observadas pelo uso dos opioides. 
Os agonistas parciais são usados exatamente para evitar a manifestação da abstinência (veja a 
figura a seguir).
Heroína
 MetadonaBuprenorfina
0 5 10 15
Gr
av
id
ad
e 
da
 a
bs
tin
ên
ci
a
A buprenorfina é usada na desintoxicação 
de opioide, pois tem sintomas de 
abstinência menos graves e de duração 
mais curta comparada com a metadona
Os sintomas duram mais com a 
metadona, mas são menos intensos do 
que os da abstinência de heroína
Dias desde a última dosificação
Figura 64 – Tratamento da intoxicação por opioides
Fonte: Clark et al. (2013, p. 174).
174
Unidade III
O tratamento da dependência aos opioides é feito pela substituição por metadona, que, por não ativar 
significativamente receptores mi, praticamente não apresenta efeitos centrais em baixas doses, porém ameniza 
os efeitos periféricos da abstinência. O uso da metadona é interrompido de forma gradual (desmame).
6.7 Anestésicos
Em farmacologia, a anestesia refere-se à diminuição ou à suspensão da sensibilidade espontânea 
que é induzida por um agente anestésico. A anestesia bloqueia a sensação de dor durante um período 
de tempo específico para que o paciente não sinta dor durante algum procedimento médico.
A anestesia pode ser geral, quando há depressão do sistema nervoso central e perda da consciência, o que 
simula condições ideais para a realização de procedimentos invasivos; regional, quando o paciente permanece 
acordado, mas induz-se a perda de sensibilidade de parte de seu corpo (dois exemplos são a anestesia 
raquidiana e a peridural); e local, quando a anestesia ocorre somente na região em que será realizado um 
pequeno procedimento médico ou estético (por exemplo, procedimentos odontológicos e dermatológicos).
A anestesia geral é induzida, na maioria das vezes, com uma combinação de fármacos que promovem 
a ansiólise, a hipnose, a analgesia e o relaxamento muscular. As anestesias locais, por sua vez, são 
realizadas com o uso de anestésicos locais, fármacos que atuam bloqueando os canais de sódio dos 
nervos nociceptivos.
6.7.1 Anestésicos locais
Os anestésicos locais são bases fracas, constituídas de um grupamento lipofílico ligado por uma 
amida ou uma ligação éster a uma cadeia carbônica unida a um grupamento hidrofílico (veja a figura 
a seguir). Esses fármacos atuam sobre os axônios dos neurônios, ao bloquear reversivelmente a geração 
e a condução do impulso nervoso desde a periferia até o sistema nervoso central. No entanto, não são 
seletivos para os neurônios nociceptivos: atuam em qualquer tipo de fibra nervosa periférica e do sistema 
nervoso central, e sobre as células de condução cardíaca, nas quais os canais de sódio desempenham 
importante papel. As fibras nervosas não mielinizadas que conduzem os impulsos de dor, temperatura e 
atividade autonômica, no entanto, são mais sensíveis à ação dos anestésicos locais. Portanto, em altas 
doses, pode ocorrer efeito inibitório sobre o sistema nervoso autônomo.
H2N C
CNH
Ligação amida
Ligação éster
Procaína
Lidocaína
O
O
O
N
N
C2H5
C2H5
C2H5
C2H5
(CH2)2
CH2
Figura 65 – Estruturas representativas de anestésicos locais tipo éster e amida
175
FARMACOLOGIA
Ao bloquear os canais de sódio, ocorre interrupção da propagação dos potenciais de ação através 
dos nervos nociceptivos, de modo que a sensação dolorosa não é transmitida para o sistema nervoso 
central. Isso ocorre porque o influxo de sódio pelos canais dependentes de voltagem é etapa crucial para 
a deflagração do potencial de ação.
A figura a seguir ilustra a ação dos anestésicos locais sobre o canal de sódio:
B + H+ BH+
B + H+ BH+
NaV
Na+
Figura 66 – Mecanismo de ação dos anestésicos locais. Essas moléculas são bases fracas 
encontradas na forma não ionizada (B) e ionizada (BH+). A forma não ionizada é apolar e 
atravessa a membrana plasmática dos neurônios da dor. No citoplasma, ocorre ionização 
para a forma BH+, que se liga à região intracelular do canal e impede a abertura dele
Disponível em: https://bit.ly/3x8pJdu. Acesso em: 8 jun. 2021.
Os anestésicos locais mais utilizados na clínica são a bupivacaína, a lidocaína, a mepivacaína, a 
procaína e a tetracaína, sendo a lidocaína a mais comumente empregada.
Os anestésicos locais causam vasodilatação e, por esse motivo, frequentemente são utilizados 
associados a um vasoconstritor (por exemplo, a epinefrina). Essa estratégia retarda a absorção dos 
anestésicos, pois a vasoconstrição diminui o fluxo sanguíneo local e diminui a velocidade de difusão 
desse fármaco, prolongando a anestesia.
Além de ocasionar perda da anestesia, a absorção dos anestésicos locais também não é desejada, 
pois, uma vez na circulação, esses fármacos podem bloquear canais de sódio das células de condução 
do coração, o que resulta em diminuição da frequência cardíaca (bradicardia). É por esse motivo que a 
lidocaína pode ser utilizada por via intravenosa no controle de alguns tipos de arritmia.
 Lembrete
Absorção é a passagem do fármaco do local de entrada para a 
circulação sistêmica.
Os anestésicos locais são os fármacos utilizados para promover anestesia regional. Os dois principais 
tipos de anestesia regional são: raquidiana e peridural.
176
Unidade III
Na anestesia raquidiana, ou raquianestesia, administra-se anestésico local diretamente no canal 
vertebral, que contém a medula espinal. Esse canal é preenchido pelo líquido cefalorraquidiano, ou 
líquor, e é nesse líquido que o anestésico irá se difundir. A aplicação envolve a utilização de uma agulha 
de fino calibre inserida por entre os espaços de duas vértebras. Esse tipo de anestesia ocasiona perda da 
sensibilidade dos membros inferiores e da zona inferior do abdome.
Na anestesia peridural, ou epidural, administra-se o anestésico local diretamente no espaço epidural, 
que é o espaço entre a dura-máter e a parede do canal vertebral. A administração é feita com o uso de 
um cateter. Nesse tipo de anestesia também se perde a sensibilidade dos membros inferiores e da zona 
inferior do abdome.
 Observação
A anestesia raquidiana é a mais utilizada na realização de cesarianas, 
pois promove anestesia mais intensa e relaxamento muscular. A peridural é 
utilizada no parto normal, pois a perda tátil é menor, o que possibilita que 
a mãe continue fazendo força para a expulsão do bebê.
6.7.2 Anestésicos gerais
A anestesia geral é um estado de depressão reversível do sistema nervoso central, que resulta 
em perda da percepção e da resposta aos estímulos externos. Para se alcançar a anestesia geral, 
geralmente são associados diferentes fármacos, com o objetivo de se obter sedação e diminuição da 
ansiedade, perda da consciência e amnésia, relaxamento da musculatura esquelética, inibição dos 
reflexos indesejados e analgesia. A associação de diferentes fármacos na anestesia geral é denominada 
anestesia balanceada.
A escolha da melhor associação de fármacos depende das condições do sistema cardiovascular, 
respiratório, hepático e renal do paciente, entre outros. Os fármacos mais associados aos anestésicos 
gerais, como pré-medicação ou durante a anestesia, são: os antieméticos, para prevenir náuseas e 
vômitos; os antagonistas H2, para reduzir a acidez estomacal; os anti-histamínicos, para evitar reações 
alérgicas; os benzodiazepínicos, para diminuir a ansiedade e promover a hipnose; os opioides, para 
promover a analgesia; a atropina, um antagonista muscarínico utilizado para evitara bradicardia e 
diminuir a secreção brônquica e o peristaltismo; e os relaxantes musculares, para impedir a movimentação 
durante a cirurgia. Um exemplo de associações que podem ser realizadas durante a anestesia é indicado 
na figura a seguir:
177
FARMACOLOGIA
Pré-medicação Indução Manutenção Recuperação
Diazepam
 →
 ansiólise
Fentanil →
 analgesia
Atropina →
 efeito 
parassim
patolítico
M
idazolam
 →
 hipnose
Fentanil →
 analgesia
Pancurônio →
 bloqueio JNM
Anestésico inalatório
Neostigm
ina →
 reversão do 
bloqueio da JNM
Pentazocina →
 analgesia
Anestésico injetável (ex.: propofol)
Figura 67 – Anestesia balanceada
Fonte: Lüllmann e Jürgen (2000, p. 217).
A anestesia geral pode ser dividida em três estágios: indução, manutenção e recuperação.
•	 A indução é o período que inicia com a administração do anestésico e segue até o desenvolvimento 
da efetiva anestesia cirúrgica no paciente. Ela depende da velocidade e da concentração com 
que o anestésico atinge o sistema nervoso central. Geralmente é realizada pela administração 
intravenosa de anestésico geral (por exemplo, o propofol), devido à maior rapidez da ação de 
fármacos administrados por essa via.
•	 A manutenção assegura a continuidade da anestesia cirúrgica. O anestésico é administrado de 
modo a possibilitar que o estado de rebaixamento seja mantido. Para que isso seja possível, é 
necessário que os sinais vitais do paciente sejam ininterruptamente monitorados, a fim de se 
decidir qual quantidade e tempo de administração do anestésico. Geralmente, é realizada pela 
administração inalatória de anestésico geral (por exemplo, o halotano), que é nebulizado através 
de uma máscara que permanece conectada às vias aéreas do paciente. Dessa maneira, a sua 
administração é gradual e pode ser interrompida a qualquer momento.
•	 A recuperação é o tempo desde que a administração do anestésico é suspensa até a recuperação 
da consciência e dos reflexos fisiológicos. Durante essa etapa, podem ser administrados antídotos 
como a neostigmina, que reverte o bloqueio neuromuscular pelo pancurônio.
Quanto maior a profundidade da anestesia, maiores os cuidados na indução, na manutenção e na 
recuperação dela.
178
Unidade III
São quatro os estágios da anestesia geral: o estágio 1 é a analgesia, na qual a sensação dolorosa 
é diminuída ou até mesmo abolida, e ocorre sonolência e amnésia; o estágio 2 é a excitação, na qual 
o paciente pode vivenciar delírio, e é observada irregularidade na pressão arterial e na respiração; o 
estágio 3 é a anestesia cirúrgica, durante a qual é observada perda do tônus muscular e perda dos reflexos 
espontâneos; o estágio 4 é a paralisia bulbar, durante a qual ocorre depressão acentuada dos centros 
respiratórios e vasomotores, o que pode levar à morte. O estado ideal de anestesia refere-se ao estágio 3.
O quadro a seguir lista os principais anestésicos gerais, injetáveis e inalatórios.
Quadro 8 – Principais anestésicos gerais
Classificação Fármaco Observações
Inalatórios
Hidrocarbonetos 
halogenados 
(halotano, 
sevoflurano, 
desflurano, 
isoflurano)
Mecanismo de ação desconhecido
Bradicardizantes (halotano: pode causar arritmias) e causam hipotensão 
(dependente da dose)
Inibem reflexos respiratórios (halotano e sevoflurano)
Aumentam o risco de hipertermia maligna
Óxido nitroso 
(N2O)
Mecanismo de ação desconhecido
Efeito analgésico forte e anestésico fraco
Não apresenta efeito significativo sobre o coração, os vasos, os brônquios 
e o músculo esquelético
Intravenosos
Propofol
Mecanismo de ação não é totalmente conhecido, envolve a 
potencialização da neurotransmissão inibitória GABAérgica
Usado na indução e na manutenção da anestesia
Baixas doses causam sedação
É necessária a suplementação com opioides para que ocorra analgesia
Tiopental
É um barbitúrico – potencializa a ação inibitória do GABA sobre os 
neurônios (hiperpolarização)
Baixo índice terapêutico – pode causar depressão respiratória
Efeito anestésico de curto prazo
Cetamina
Antagonista competitivo do receptor glutametégico NMDA – reduz a 
excitabilidade neuronal
Induz estado dissociativo (promove sedação, amnésia e imobilidade, mas 
paciente pode parecer acordado)
Induz o efluxo simpático central – aumento do tônus simpático impede 
bradicardia e queda da pressão arterial
Induz alucinações pós-operatórias – fator limitante para o uso
179
FARMACOLOGIA
 Resumo
Os fármacos que alteram a função cardiovascular, em especial 
os anti-hipertensivos, e aqueles que atuam inibindo ou prevenindo 
o estabelecimento da sensação dolorosa e da inflamação, como os 
anti-inflamatórios não esteroidais, estão entre as classes de medicamentos 
mais vendidas no mundo.
Os fármacos que alteram a função cardiovascular podem fazê-lo por 
atuação direta sobre o coração (antiarrítmicos, cardiotônicos e alguns anti-
hipertensivos), sobre os vasos (anti-hipertensivos) ou sobre o sistema renal 
(diuréticos, usados no tratamento da hipertensão arterial).
Os antiarrítmicos atuam sobre o influxo/efluxo de íons através da 
membrana das células de condução cardíaca, alterando, assim, o potencial 
de marcapasso ou a condução do potencial de ação e modificando o ritmo 
cardíaco. Os cardiotônicos também alteram o equilíbrio iônico, mas essa 
alteração ocorre preferencialmente na célula muscular cardíaca, o que 
resulta em aumento da força de contração. Os anti-hipertensivos, por sua 
vez, atuam diretamente sobre os vasos, o coração ou até mesmo sobre os 
rins, no sentido de regular a pressão arterial para níveis normais.
Os fármacos que atuam sobre a dor são os analgésicos e os anestésicos. 
Os anti-inflamatórios não esteroidais e os glicocorticoides inibem a 
hiperalgesia causada pelas prostaglandinas inflamatórias, enquanto os 
analgésicos opioides atuam potencializando a via inibitória da dor, ao nível 
do sistema nervoso central.
Caso o objetivo seja evitar o estabelecimento da sensação dolorosa 
decorrente de procedimentos cirúrgicos, são utilizados os anestésicos locais 
ou gerais, que atuam diminuindo ou até abolindo a condução do estímulo 
doloroso até o sistema nervoso central e/ou diminuindo o processamento 
da dor por essa estrutura.
180
Unidade III
 Exercícios
Questão 1. A hipertensão arterial sistêmica é uma doença crônica e insidiosa que constitui uma 
das principais causas de morbimortalidade na população brasileira. Ela pode ser tratada pela adoção de 
medidas não farmacológicas, que incluem a realização de exercícios físicos e a adoção de alimentação 
saudável, e pela terapia com diferentes classes de medicamentos. Como alguns procedimentos estéticos 
são contraindicados para pacientes hipertensos, é importante realizar a anamnese do cliente antes do 
início do tratamento e também saber como cada medicamento atua no controle dessa afecção.
Avalie as afirmativas a seguir, a respeito dos fármacos usados no controle da hipertensão 
arterial sistêmica:
I – Os diuréticos causam aumento da excreção de sódio e de água, o que resulta em diminuição da 
volemia, com consequente diminuição do edema associado à hipertensão arterial.
II – A diminuição da pressão arterial observada com o uso dos betabloqueadores resulta do bloqueio 
de receptores beta presentes no músculo liso vascular. Por esse motivo, é comum o paciente apresentar 
hipotensão acentuada durante o tratamento.
III – O captopril inibe a produção de angiotensina II, um importante agente vasoconstritor. A degradação 
da bradicinina também é inibida e, como resultado, muitos pacientes desenvolvem tosse seca durante 
o tratamento.
IV – Os antagonistas alfa-1, como a prazosina, causam bradicardia e, assim, diminuem indiretamente 
a pressão arterial. Hipotensão postural é um efeito adverso frequentemente observado.
É correto o que se afirma apenas em:
A) I e II.
B) II e III.
C) III e IV.
D) I e IV.
E) I e III.
Resposta correta: alternativa E.
181
FARMACOLOGIA
Análise das afirmativas
I – Afirmativa correta.
Justificativa: a pressão arterialé resultado do produto entre o débito cardíaco e a resistência vascular 
periférica. Quanto maior o volume de sangue (a volemia), maior a resistência vascular periférica e, 
portanto, maior a pressão arterial. Os diuréticos diminuem a volemia ao aumentar a excreção de íons 
sódio pois, juntamente com esses íons, considerável volume de água também é excretado na urina, o 
que resulta em diminuição do volume extracelular, inclusive do sangue. 
II – Afirmativa incorreta.
Justificativa: os betabloqueadores antagonizam especificamente os receptores beta-1 presentes no 
coração. Como resultado, observa-se diminuição da força e da frequência cardíaca, o que diminui o 
débito cardíaco. Além disso, os betabloqueadores são capazes de regular os barorreceptores e de inibir a 
secreção de renina, o que contribui para a diminuição da pressão arterial.
Os betabloqueadores são utilizados continuamente, com o objetivo de manter a pressão em níveis 
normais. Nas doses preconizadas, não costumam causar queda abrupta da pressão arterial.
III – Afirmativa correta.
Justificativa: o captopril é um inibidor da enzima conversora da angiotensina (ECA). A ECA é 
responsável por converter a angiotensina I em angiotensina II, que é um potente vasoconstritor, e 
também por degradar a bradicinina, um mediador inflamatório envolvido, entre outras ações, com o 
reflexo de tosse. Portanto, a tosse seca é um efeito adverso comum ao uso do fármaco.
IV – Afirmativa incorreta.
Justificativa: a prazosina e os fármacos associados bloqueiam os receptores alfa-1 presentes no 
músculo liso vascular e, assim, impedem a vasoconstrição relacionada à ativação do sistema nervoso 
simpático. A hipotensão postural, de fato, é um efeito adverso observado com frequência. Portanto, os 
pacientes que fazem uso dessa medicação devem ter cuidado ao se levantar.
Questão 2. A.V.M. é uma mulher de 35 anos que, nos últimos meses, tem notado o aparecimento 
de estrias vermelhas na região da barriga e das coxas. Ela associa essa manifestação ao ganho de peso 
e à retenção hídrica decorrentes do uso de corticoide para o tratamento de uma doença autoimune. 
Procura, então, os serviços de uma esteticista, a fim de melhorar o aspecto das estrias e diminuir a 
retenção de líquidos.
Com base no quadro apresentado por A.V.M. e nos seus conhecimentos, assinale a alternativa 
incorreta.
182
Unidade III
A) Os corticoides inibem a síntese de colágeno e, assim, levam ao aparecimento de estrias. Portanto, 
o tratamento estético pode não ter sucesso em controlar essa manifestação.
B) Os corticoides inibem a síntese de aldosterona e, por esse motivo, causam retenção hídrica transitória.
C) O efeito imunossupressor dos corticoides geralmente é alcançado mediante doses maiores do 
que as necessárias para se obter efeito anti-inflamatório.
D) A.V.M. deve ser orientada quanto à possibilidade de desenvolver hirsutismo como efeito adverso 
da medicação.
E) O padrão de distribuição da gordura corporal tende a estar alterado em pacientes que fazem uso 
crônico de corticoides. É comum o acúmulo de tecido adiposo no rosto, que fica mais arredondado, 
e na região da corcova.
Resposta incorreta: alternativa B.
Análise das alternativas
A) Alternativa correta.
Justificativa: o mecanismo de ação dos corticoides consiste na ativação do receptor de 
glicocorticoides (GR). Uma vez ativado, esse receptor migra para o núcleo da célula, onde é capaz 
de regular a transcrição de genes específicos. O gene que codifica o colágeno, por exemplo, é 
inibido, o que resulta na diminuição dessa proteína na pele, com consequente perda da elasticidade 
e aparecimento de estrias.
B) Alternativa incorreta.
Justificativa: a maioria dos corticoides, além de ativar o GR, também ativa o receptor de 
mineralocorticoides (MR), cujo ligante endógeno é a aldosterona, um hormônio que causa retenção 
hídrica. Portanto, ao mimetizar a ação da aldosterona, os corticoides aumentam o volume de líquido 
extracelular, o que resulta em edema.
C) Alternativa correta.
Justificativa: de maneira geral, os corticoides inibem a inflamação, se usados em doses mais baixas, 
e a imunidade adaptativa, se usados em doses mais altas e por tempo prolongado. Portanto, o efeito 
imunossupressor, que se refere à inibição da imunidade adaptativa, é alcançado mediante administração 
de doses maiores do fármaco.
183
FARMACOLOGIA
D) Alternativa correta.
Justificativa: hirsutismo é o aumento de pelos corporais na mulher. Os corticoides causam hirsutismo 
pois aumentam a sensibilidade do folículo piloso à testosterona.
E) Alternativa correta.
Justificativa: o efeito direto dos corticoides sobre as células de gordura resulta em aumento da 
adiposidade em regiões específicas, como a corcova e o rosto, que tende a ficar mais arredondado.