Estrutura dos Eritrocitos

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Estrutura e Fisiologia dos Eritrócitos
Estrutura dos Eritrócitos
Os Eritrócitos também são chamados de Hemácias.
Apresentam uma estrutura bicôncava, é pequeno (8/9µm
de diâmetro). O eritrócito é uma célula vermelha sem
núcleo, uma vez que a função dele não é fazer
transcrição/tradução e sim fazer o transporte de oxigênio.
Possui forma bicôncava para ter flexibilidade para passar
pelos capilares sanguíneos sem se danificar. A membrana
plasmática dos Eritrócitos tem várias proteínas de
membrana e existe um esqueleto de sustentação abaixo
que promove o seu formato bicôncavo. A alteração do
formato dos Eritrócitos podem dificultar o transporte de
oxigênio e facilitar a hemólise, levando a anemia
hemolítica.
Membrana do Eritrócito
A membrana plasmática dos Eritrócitos tem várias
proteínas de membrana e existe um esqueleto de
sustentação abaixo que promove o seu formato
bicôncavo. A alteração do formato dos Eritrócitos podem
dificultar o transporte de oxigênio e facilitar a hemólise,
levando a anemia hemolítica. A anquirina é uma das
proteínas que são responsáveis por dar a sustentação na
membrana e formato dos Eritrócitos (serve de âncora). A
beta-espectrina também é uma proteína de extrema
importância para o sustentamento da membrana e formato
das hemácias.
Doença hereditária pode causar mutação nessas proteínas
fazendo ter uma conformação estrutural nessa membrana
deformando o eritrócito e causando problemas funcionais.
A membrana do eritrócito contém antígenos de
superfícies que vão determinar o grupo sanguíneo.
Possuímos mais de 36 grupos sanguíneos. No ponto de
vista transfusional os que causam alterações de
incompatibilidade são ABO e Rh. Em pacientes
politransfundidos com talassemia, como fazem várias
transfusões, o paciente pode desenvolver anticorpos
contra essas proteínas de superfície. Quando isso
acontece gera um problemão pois tem que fazer a tipagem
sanguínea de todos os grupos sanguíneos até achar um
doador compatível com essa pessoa, pois pode causar
hemólise sistêmica se transfusionar um sangue
incompatível.
Hemoglobina
É a proteína responsável pela coloração rósea dos
Eritrócitos, alguns exames avaliam a coloração dos
eritrócitos, se eles estão hipocrômicos logo estão poucos
corados, indicativo de pouca hemoglobina logo tenho
falta de oxigênio. A hemoglobina é um tetrâmero
formado por 4 cadeias (2 alfas e 2 betas). Cada cadeia
contém cerca de 141 aminoácidos. Essas cadeias são
chamadas de cadeias globínicas e cada cadeia tem um
grupamento heme ligado a ela.
Cada grupamento heme possui um íon de ferro no seu
centro, que liga a molécula de O2. O grupamento heme é
um grupamento prostético, formado por um átomo de
ferro central junto com a protoporfirina (sistema de anéis
heterocíclicos). Tem anemias causadas por problemas nas
estruturas das protoporfirinas chamadas de
protoporfirinemias. Tudo que influencia na estrutura do
eritrócito e hemoglobina pode causar uma anemia.
Formação das hemoglobinas: As cadeias globínicas livres
se agrupam em dímeros formando um tetrâmero de 2
homodímeros. A hemoglobina principal (HbA) possui
duas cadeias alfas e duas cadeias betas, essa hemoglobina
está presente no adulto normal em uma proporção de
96-98% (responsável pelo transporte do O2). A
hemoglobina fetal (HbF) é formada por 2 cadeias alfa e 2
cadeias gamas, sendo encontrada no sangue adulto numa
proporção muito baixa 0,5-0,8%. A hemoglobina A2 é
formada por 2 cadeias alfas e duas cadeias deltas, e estão
presentes em uma proporção de 1,5-3,2% no sangue
adulto. Dessa forma, existem três tipos de hemoglobina,
devido a variação na cadeia polipeptídica: Hemoglobina
A1 (majoritária), Hemoglobina A2 e Hemoglobina F
(fetal).
No cromossomo 16 estão expressos os genes que
codificam a cadeia alfa: zeta (embrionário), alfa 2 e alfa
1. No cromossomo 11 estão expressos os genes que
codificam a cadeia beta (não alfa): épsilon, gama G (rica
em glicina), gama A (rica em alanina), delta e beta.
Sempre se agrupam de duas em duas: duas do tipo alfa e
duas do tipo não alfa.
No feto é quase 100% hemoglobina fetal, depois que ele
nasce começa a produzir a hemoglobina A. Durante o
início da produção do saco vitelínico, só produz as
cadeias zetas, conforme a zeta para de ser produzida
começa a produzir a alfa. Desde o início da gestação a
hemoglobina produzida vai evoluindo durante a evolução
do feto, e a cadeia beta começa a ser formada a partir dos
6 meses, que então começa a ter características da
hemoglobina adulta. A delta começa a produzir um pouco
antes do nascimento e produz para o resto da vida em
quantidades pequenas (por isso a HbA2 é sempre presente
em pequenas quantidades).
Hemoglobinopatia são anormalidades na estrutura das
cadeias da hemoglobina. São ditas qualitativas porque
alteram a síntese normal da hemoglobina ou quantitativas
que é devido a diminuição da síntese normal das cadeias.
Qualitativas são alterações estruturais e as quantitativas
são as talassemias.
A hemoglobina (Hb) é uma proteína composta de
grupamentos heme que compõem 95% da proteína total
desta célula. Os benefícios de conter hemoglobina dentro
das células, ao contrário de livre no plasma, incluem: uma
meia-vida maior (a Hb livre no plasma possui uma
meia-vida de apenas algumas horas), a capacidade
metabólica dos eritrócitos de manter o ferro ligado à Hb
em seu estado funcional e a habilidade de controlar a
afinidade do oxigênio pela Hb, alterando as
concentrações de fosfatos orgânicos (especialmente o
2,3-DPG).
Metabolismo
Apesar do Eritrócitos não possuir núcleo, ele apresenta
diversas vias metabólicas como qualquer célula. Para a
respiração celular tem-se a fase anaeróbia e aeróbia. Na
fase anaeróbica, o eritrócito faz a glicólise (glicose -
piruvato). Em seguida, na fase aeróbica (presença de
oxigênio), o piruvato entra para o ciclo de krebs e
fosforilação oxidativa. Quando não tem O2 (hipóxia) o
eritrócito faz apenas a glicólise, gerando acúmulo de
piruvato, este é desviado para a produção de lactato e
produção de 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG).
O aumento do 2,3-DPG promove alteração da
conformação da hemoglobina e consequentemente,
diminui sua ligação ao oxigênio, isso gera uma
sinalização no sistema hematopoiético, que sinaliza para
produção de eritropoetina (no rim) e esta estimula a
produção de eritrócito. Dessa forma o 2,3-DPG atua
como um sinalizador para maior produção de eritropoese
(via eritropoetina nos rins).
Produção da Eritropoetina: No rim, em caso de hipóxia,
ocorre uma queda de O2 atmosférico e a curva de O2 é
modificada. O principal sistema que reconhece essa
queda da oxigenação (diminuição da concentração de
hemoglobina oxigenada) e aumento dos níveis de
2,3-DPG, é o sensor de O2 chamado de HIF alta e beta
(fator de transcrição), se chama fator de indutor de
hipóxia. Esse fator de transcrição estimula a produção de
eritropoietina pelas células do córtex renal, com isso o
rim libera esse hormônio que vai atuar na medula para
estimular a produção de eritrócitos e sintetizar
hemoglobina para preencher esses eritrócitos. Essa síntese
é regulada pela diminuição da hemoglobina oxigenada e
do aumento da concentração de 2,3-DPG.
Eritropoese ineficaz
A eritropoese ineficaz está relacionada com diminuição
da eritropoiese ou diminuição da produção de eritrócitos
maduros. Várias condições podem contribuir para uma
eritropoese ineficaz como: doença renal crônica
(deficiência de eritropoetina), infecção, alteração na
medula (leucemia), carência nutricional (compromete
maturação dos eritrócitos), etc.
Absorção de ferro
O ferro é adquirido através da dieta de alimentos ricos em
ferro. O grupamento heme pode ser absorvido por inteiro,
porém em pequena quantidade, pois a maioria do ferro é
adquirida da alimentação.
O ferro da dieta é o Fe 3+ (íon férrico). Para este ferro ser
absorvido pelo transportador de metal 1 (DMT-1), ele
precisa estar na forma de Fe 2+, para isso, precisa ser
reduzido. Existem enzimas presentes na superfície apical
nas cristas dos enterócitos, chamadas ferrirredutases, que
são responsáveispor reduzir o Fe 3+ em Fe 2 +. Assim
que é reduzido ele adentra para o enterócito. Existem
outros agentes redutores que facilitam essa redução do
íon férrico, como o ácido ascórbico (vitamina C). O Fe 2+
cai no interior do enterócito, e para chegar no plasma ele
precisa voltar para a forma Fe 3+, para isso, as enzimas
ferroxidases transformam o Fe 2+ em Fe 3+. Este
consegue ser transportado para o plasma passando por
uma proteína (proteína de transporte) chamada
ferroportina. Quando chega ao plasma ele é complexado a
transferrina (proteína de transporte) essa faz o transporte
de ferro no plasma para todos os tecidos (importante em
caso de anemias ferroprivas, geralmente é por falta de
ferro na alimentação, mas pode ser problemas em
proteínas de transporte). Inflamações intestinais diminui a
absorção de ferro (doença de Crohn).
A Hepcidina é o regulador hormonal mais importante na
absorção do ferro. A Hepcidina regula a expressão de
ferroportina no nosso organismo, trata-se de uma
regulação contrária, altos níveis de Hepcidina diminui a
expressão de ferroportina, logo altos níveis diminuem a
absorção de ferro.
Síntese de Hemoglobina
Depois que ocorre a absorção do ferro, a transferrina vai
transportá-lo por todo o nosso corpo onde as células
tenham receptor de transferrina. Os eritroblastos têm
esses receptores, a transferrina chega nesse receptor TRF
presente na membrana dos eritroblastos, e vai entregar o
ferro para esse eritroblasto. O ferro é liberado e a
transferrina é removida do meio celular por exocitose
(ciclo transferrina). Parte do ferro se liga a protoporfirina,
formando o grupamento heme (na mitocôndria) e o
excesso de ferro é transformado em ferritina, esta é a
forma de armazenamento de ferro e quando faltar na
dieta, esse ferro irá suprir a necessidade do organismo
(dosagem de ferritina é o exame para identificar anemia,
caso tenho estoque não sou anêmico). Os 4 grupamentos
hemes se ligam às globinas alfas e betas (cada cadeia tem
seu grupamento próprio), formando a hemoglobina. Uma
vez formada essa hemoglobina, o eritroblastos vai se
enchendo de hemoglobina, e ele tem um núcleo, que é
expulso devido ao excesso de hemoglobina, formando o
eritrócito. Esse eritrócito pronto vai exercer sua função de
transporte de oxigênio.
Os eritrócitos senescentes (com mais de 120 dias) não
consegue mais exercer sua função, é destruído no baço e a
medula repõe por novos.
Hemoglobina glicada para pacientes que querem fazer
controle glicêmico, quanto mais glicose a pessoa tem no
sangue uma parte vai se ligando da hemoglobina
(formando hemoglobina glicada) e quanto maior o nível
de hemoglobina glicada indica o excesso de açúcar
durantes esses 3 meses de duração de vida dos eritrócitos.
Destruição dos Eritrócitos
Os eritrócitos senescentes são destruídos pelos
macrófagos no baço. A degradação da hemoglobina gera
liberação de cadeias globínicas e grupamento heme. As
cadeias globínicas são cheias de aminoácidos e vão ser
usados para produção de novas proteínas, e o grupamento
heme ele é formado por ferro e protoporfirina, o ferro é
aproveitado para a criação de novas hemoglobinas que
estão sendo criadas na medula. Já a protoporfirina é
destruída e produz a bilirrubina indireta. O macrófago
libera essa bilirrubina que se liga à albumina plasmática e
vai ser transportada ao fígado, no órgão, é conjugada ao
ácido glicurônico, para ser liberada na bile, essa
bilirrubina é a conjugado ou direta. No intestino o ácido
glicurônico é removido por bactérias e a bilirrubina
resultante é convertida urobilinogênio, esse é degradado
por bactérias da flora e esse dá origem a substâncias que
deixam as fezes marrom (estercobilina). Uma parte do
urobilinogênio é absorvida antes de ser eliminada nas
fezes, cai no plasma e é filtrada pelo rim, sendo eliminada
pela urina.
Esta é uma hemólise programada, ela é extravascular, não
está acontecendo no vaso e sim nos macrófagos. Mas
temos a intravascular, mas esse caso ocorre devido a
alguma anemia. Malária causa essa hemólise pois parte
do ciclo ocorre dentro dos eritrócitos. Importante saber,
pois quando falamos de anemias hemolíticas e a liberação
de protoporfirina devido hemólise, logo tenho excesso de
bilirrubina (direta e indireta) deixando o paciente com
icterícia. Se tem destruição de eritrócitos tem aumento de
bilirrubina.
Reaproveitamento de ferro
Hepcidina é o principal regulador hormonal da regulação
do ferro, altos níveis desse hormônio diminui a expressão
de ferroportina (FPN), diminuindo a absorção de ferro
para o plasma. Hepcidina atua inibindo que o macrófago
destrua os eritrócitos, inibindo a liberação de ferro pelos
macrófagos e, consequentemente, inibe absorção e
reaproveitamento do ferro.
Existem outras substâncias que regulam a hepcidina, a
hipóxia induz a liberação de HIF e este diminui a
expressão de hepcidina, aumentando a absorção de ferro e
aumenta o reaproveitamento de ferro pelos macrófagos. E
tem substâncias que regula positivamente esse processo
que é a IL-6, em pacientes com doenças inflamatórias
crônicas, têm taxas dessa IL-6 mais alta, gerando uma
grande quantidade de hepcidina formanda e diminuindo a
absorção e reaproveitamento de ferro (liberação de ferro
dos macrófagos), pacientes assim desenvolve anemia de
doença crônica devido a taxa aumentada de IL-6.
Fatores que regulam a liberação de hepcidina �
eritropoetina, hipóxia (HIF), eritroblastos baixo também
aumenta.
O ferro vai ser absorvido pelo intestino através da nossa
dieta (1mg diária) vai ser absorvido nos enterócitos, cai
no plasma a transferrina transporta para todos os tecidos e
o principal alvo vai ser os eritroblastos para a produção
de eritrócitos para transporte de O2. E os destruídos são
reaproveitados. Eritropoiese ineficaz – quando o
organismo tenta produzir os eritroblastos e hemoglobina,
mas se a medula não tem os elementos essenciais, o
organismo acaba sinalizando para os macrófagos
destruírem eritrócitos pois ocorre aproveitamento do ferro
para que ocorra nova formação.
Produção de Eritrócitos
Proeritoblastos é grande, com núcleo grande. Conforme
avança a maturação, vai diminuindo o tamanho das
células e do núcleo, seu citoplasma vai passando de
basófilo para acidófilo. Todo esse processo que ocorre na
medula, há necessidade de elementos essenciais como
ferro, ácido fólico e vitamina b12 esses são necessários
para a síntese de DNA (pois no início a célula tinha um
núcleo). Esse processo de evolução é importante para a
formação do eritrócito e sem síntese de DNA pode causar
malformações. Falta de vitamina b12 pode causar anemia
megaloblástica que pode ser séria dependendo do caso,
geralmente ocorre em veganos. Por isso é importante
grávidas fazerem suplementação de ácido fólico, vitamina
b12 e ferro uma vez que tem que produzir eritrócito.
Anemias
A anemia pode ocorrer por diversos fatores, dentre eles:
A diminuição da produção de eritrócitos pode estar
relacionado com a falta de ferro, vitamina B12, ácido
fólico e outras proteínas.