Inflamação

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· Resposta do organismo a uma agressão (infecciosa ou não, como uma torção) no sentido de restaurar a integridade perdidaImunidade inata - inflamação
· Mecanismo de defesa contra agressões, pois acumula e ativa células (ex. sinais inflamatórios indicam o sítio da infecção)
· Essencial para o reparo dos tecidos após a eliminação dos possíveis agressores, temos a reparação tecidual 
· Fundamental para a imunidade adaptativa
· Principal meio usado pelo sistema imune inato para lidar com infecções e lesão tecidual → inflamação aguda - acúmulo de leucócitos, proteínas plasmáticas e líquido derivado do sangue, num sítio de infecção ou lesão tecidual extravascular
· Os leucócitos e proteínas plasmáticas desempenham funções efetoras → matam microrganismos e iniciam o reparo do tecido danificado
· Normalmente o primeiro leucócito recrutado é o neutrófilo (abundante no sangue e resposta rápida aos sinais quimiotáticos)
· Proteínas plasmáticas importantes: proteínas do sistema complemento, anticorpos e reagentes da fase aguda
Eventos iniciais da inflamação
· Logo que a inflamação se inicia: observamos:
· Alterações no calibre das arteríolas, para trazer mais leucócitos com maior velocidade → causa rubor e calor
· Alteração da permeabilidade das vênulas → aumentam a permeabilidade, permitem a saída de líquido, o plasma que sai se acumula e gera edema
· Edema: acúmulo de plasma nos tecidos
· Por que o plasma sai dos vasos? pois vai levar as células da imunidade inata (moléculas solúveis da imunidade inata) para o tecido
· Quando incha, causa pressão sobre as terminações nervosas = gera dor
· Dor: local (por pressão do edema sobre terminações nervosas) e central (mediadores vão até o SNC, ex. causando febre)
· Dano tecidual + entrada de bactérias: estimulam as células sentinelas (mastócitos, macrófagos, DCs, céls. endoteliais) a liberarem histamina (mastócito- principal célula que carrega histamina) e citocinas e prostaglandina (mediadores lipídicos, surgem devido a lesão de membrana plasmática)
· Histamina: está pronta, por isso é liberada tão rapida
· Citocina: é preciso fazer a produção, demora mais pra liberar (2-3 horas), mas possuem efeito mais prolongado
· Mediadores lipídicos: liberação intermediária, mais rápido que a citocina
· Todos esses mediadores possuem atividade parecida: agem sobre o vaso (aumenta dilatação e permeabilidade, fazendo com que as células do SI entrem no tecido para fazerem a eliminação de MO, tecido morto
Citocinas
· Promovem a comunicação entre as células do sistema imune inato e adaptativo, ou com células fora do SI (não-imunes)
· Interleucina = entre leucócitos
· Citocinas = entre células (nova nomenclatura, para abranger células não-imune)
· São glicoproteicas, são mensageiras
· Precisam necessariamente de receptores, ou seja, só pode sofrer ação da citocina quem possuir receptores
· Podem ter ação autócrina, parácrina ou endócrina
· São produzidas principalmente por macrófagos e DCs teciduais
· Classificação em relação a distância
· Autócrinas: ação sobre a própria célula
· Parácrinas: ação sobre célula próxima
· Endócrinas: ação distante, precisa entrar na corrente sanguínea
· Ações
· Ação pleiotrópica: a mesma citocina age em diferentes células, podendo ter ações diferentes ou iguais
· Ação redundante: várias citocinas possuem a mesma ação (resultado) sobre a mesma célula
· Ação sinérgica: quando duas citocinas estão agindo em uma mesma célula, soma das ações das duas, provocando um efeito resultante diferente do efeito singular de cada IL
· Ação antagônica: citocinas com efeitos inversos, podendo a ação de uma bloquear a de outra, quando uma está agindo impede a ligação da outra no receptor
· Efeito cascata: quando uma célula produz uma citocina e a célula alvo também passa a produzir uma nova citocina (geralmente são citocinas diferentes) para uma nova célula
· Citocinas envolvidas na inflamação
1. Fator de Necrose Tumoral alfa (TNF-α)
· Produzida principalmente por macrófagos e DCs (estimulação pelos PAMPs e DAMPs)
· Limita o crescimento de células tumorais(notar que tem a ver com restrição de vascularização etc, que envolve outras moléculas)
· Principais alvos e efeitos:
· Músculo e gordura: catabolismo
· Células: apoptose (in vitro)
· Fígado: síntese de proteínas de fase aguda
· Hipotálamo: febre
· Neutrófilos: ativação, aumenta o seu metabolismo e quantidade de grânulos
· Células endoteliais: ativação (inflamação e coagulação)
1. Interleucina 6 (IL-6)
· Produzidas por macrófagos, células endoteliais e células T
· Fígado: síntese de proteínas de fase aguda
· Células b: proliferação de células produtoras de anticorpos
1. Interleucina 1 (IL-1)
· Produzidas por macrófagos, células endoteliais, céls epiteliais
· Ação autócrina
· Participa na ativação dos linfócitos T, diferenciação de Th17
· Fígado: síntese de proteínas de fase aguda
· Hipotálamo: febre
· Células endoteliais: ativação (inflamação e coagulação)
· Quimiocinas
· Muitas células produzem: macrófagos, DCs, céls endoteliais, linfócitos T, fibroblastos, plaquetas (quem produzir vai depender do local) 
· Agem sempre com a MIGRAÇÃO - quimiotaxia (focar nisso)
· Agem nos leucócitos: aumento da afinidade da integrina, quimiotaxia, ativação
· Quatro funções principais:
· Aumentar a adesão de leucócitos ao endotélio (vai favorecer a passagem do leucócito pro tecido)
· Migração dos leucócitos através dos vasos em direção ao sítio de infeccção
· Desenvolvimento de órgãos linfoides e tráfego de linfócitos/leucócitos nas diferentes regiões dos órgãos 
· Migração das DCs do sítio da infecção aos órgãos linfoides drenantes
Diapedese
· Movimento ativo de recrutamento para o local da inflamação, passagem das células dos vasos para o tecido
· Modelo de várias etapas do recrutamento
1) Rolamento
· O vaso ativado expressa selectina para o leucócito que está passando se ligar, mas o sangue continua a empurrar a célula
2) Ativação da integrina
· A integrina muda de conformação, antes tava com baixa afinidade passar a ser com alta afinidade
· Consegue grudar no endotélio, diferente da seletina
3) Aderência estável
· Entre o endotélio e leucócitos devido à ligação entre a integrina e endotélio
4) Migração através do endotélio
· Devido à atração pelas quimiocinas presentes no tecido
· No tecido, vai fazer a ação
· Primeiro “seleciona” e depois “integra”. A quimiocina atua entre o "selecionar" e “integrar” e depois na migração (quimiotaxia)
Efeito das citocinas inflamatórias
· Inflamação local
· Efeito sobre os vasos
· Moléculas de adesão
· Ativação das integrinas dos leucócitos circulantes
· Efeitos protetores sistêmicos
· Age no 
· Hipotálamo: causando febre
· Fígado promovendo a síntese de proteínas de fase aguda
· Medula óssea, aumentando a produção de leucócitos
· Efeitos patológicos sistêmicos
· Um aumento bem baixo já pode causar efeitos patológicos
· Sepse, principalmente pelo TNF
· Coração: diminuição do débito sanguíneo (por causa da permeabilidade aumentada)
· Sangue: temos moléculas anticoagulantes na superfície do vaso, elas podem ser atingidas pelas citocinas facilitando a formação de trombos 
· Músculo: fica resistente à insulina (dificulta a respiração celular)
Respostas antivirais na 
imunidade inata
· O vírus entra e é detectado pelos TLR (principalmente endossomais e citosólicos) através dos PAMPs dos vírus (RNA viral...--?)
· Os TLR induzem a transcrição de IFN tipo I (citocinas anti-virais), os interferons IFN-α (grupo de citocinas) e IFN-β (uma citocina só)
· Quem produz os interferons é a célula dendrítica
· A produção dos interferons é rápida
· Efeitos antivirais
· Efeitos na célula dos vírus (parácrina- quem produziu o interferon vai jogar na célula)
· Estado antiviral: consiste em ???
· Dentre outras coisas, os interferons fazem sinalização parácrina para células não infectadas entrarem em estado antiviral, dificultando a replicação viral: 
· - Degrada RNA viral 
· - Inibe a expressão do gene viral
· - Inibe síntese da proteína viral 
· - Inibe montagem do vírion
Outros mediadores de inflamação
· Aminasvasoativas (histaminas)
· Está dentro dos mastócitos
· Mediadores lipídicos
· Em geral, após uma agressão sobre a célula há ativação da fosfolipase que quebra os lipídios da membrana
· Descendem dos lipidios da membrana
· A quebra gera ácido araquidônico 
· Este é atacado pela enzima ciclooxigenase, gerando prostaglandina e tromboxanos, e pela lipoxigenase, gerando leucotrienos