SP 1.2 Eu hein Nem pensar! (Câncer de Próstata, metástase, hiperplasia prostática benigna, HPB)

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SP 1.2 – Eu hein... Nem pensar!
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TEXTO DO CASO
Carlito, aos 58 anos, considerava-se um homem saudável. Não bebia, não fumava, corria duas vezes por semana 
porque sempre seu peso foi acima do normal. Você vive com “sobrepeso” Carlito... tem que se cuidar, dizia o enfermeiro 
da UBS quando depois da corrida ele parava lá para se pesar. Orgulhava-se de não tratava de nenhuma doença. Há 4 
meses isso começou a mudar: demorava em começar e terminar de urinar; ás vezes achava que de tanto esforço saia 
sangue na urina e diminuição do jato de urina lhe incomodava muito. Há um mês sentia necessidade de urinar mais 
vezes durante o dia ou à noite.
Marcou uma consulta médica na UBS e mal o Dr. Joaquim perguntou o que o trazia ali ele disparou:
– Ahhh Doutor, tenho muita dificuldade de começar a urinar, principalmente pela manhã, meu xixi começa sair devagar, 
fraquinho... Acho que a doença que deu no meu irmão e no meu pai, me pegou...
Dr. Joaquim respondeu: 
– Não coloque o carro na frente dos bois, vamos que vou lhe examinar.
Dr. Joaquim constatou que do ponto de vista geral, Carlito estava bem. Mas, quando informou e pediu permissão a 
Carlito para lhe fazer o toque retal, o paciente se negou a realizar o exame... O médico então foi enfático na necessidade 
de Carlito procurar um urologista no ambulatório de especialidade. Disse que iria lhe fazer um exame de sangue e 
encaminhá-lo.
Mais tarde, conversando com amigos, resolveu que não iria fazer o exame de toque com médico nenhum. “Eu heim, nem 
pensar...” repetia. Não quis nem discutir o assunto com sua esposa, que insistia que ele marcasse a consulta, pois seu 
pai e irmão tinha tido um problema igual e era grave.
Quase dois anos depois, Carlito, queixando-se de falta de ar aos esforços e tendo seus sintomas urinários agravados, 
resolveu finalmente procurar atendimento. Além de realizar o exame prostático, o médico urologista solicitou biópsia 
transretal da glândula e uma radiografia de tórax.
As biópsias prostáticas mostraram classificação de Gleason 8 (5+3), sendo o paciente internado para seguimento.
PONTOS IMPORTANTES
Carlito, 58 anos
Sobrepeso, não bebia, não fumava, corria duas vezes por semana
Há quatro meses: demora em começar e terminar de urinar; sangue na urina e diminuição do jato de urina. 
Polaciúria.
Doença igual a do irmão e do pai: sintomas similares — problema grave.
Negou o toque retal; encaminhamento para urologista; exame de sangue
Durante dois anos não buscou tratamento
Sintomas agravados; falta de ar aos esforços, sintomas urinários agravados; realizou exame prostático; biópsia 
transretal da glândula e radiografia de tórax;
Biópsia: classificação Gleason 8 (5+3)
HIPÓTESES
1. Carlito tem câncer de próstata, que pode ser diagnosticado pela sintomatologia, exame de sangue, toque retal e 
confirmado pela biópsia.
2. Existe rastreio para câncer de próstata (preventivo). A partir dos 40 anos, para todos os homens. Caso exista 
histórico familiar, começar antes.
3. Câncer de próstata tem caráter hereditário.
@August 29, 2023
@September 12, 2023
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4. Sobrepeso, tabagismo e alcoolismo são fatores de risco para o câncer de próstata.
5. Carlito tem metástase no pulmão devido à falta de ar nos esforços.
6. As metástases do câncer de próstata vão para o pulmão devido à mesma origem biológica.
7. A escala Gleason avalia as características morfológicas do tumor, estadiamento, invasão dos linfonodos e 
diferenciação.
PERGUNTAS
1. Diferencie Câncer de Próstata de Hiperplasia Prostática Benigna (sintomas e diagnóstico clínico e 
laboratorial).
2. Fatores de risco, fisiopatologia, alterações moleculares, tratamento, prevenção, rastreamento e 
epidemiologia do Câncer de Próstata.
3. Existe relação entre Câncer de Próstata e hereditariedade?
4. O que é metástase? Como ocorrem? Existe alguma relação com o tecido de origem embrionária?
5. Caracterize os sítios de metástase de Câncer de Próstata.
6. Caracterize escala de Gleason. O que ela avalia?
7. Defina estadiamento e caracterize para o câncer de próstata.
RESPOSTAS
Diferencie Câncer de Próstata de Hiperplasia Prostática Benigna (sintomas e diagnóstico clínico e laboratorial).
Câncer de Próstata:
Definição e Fisiopatologia:
O câncer de próstata é uma neoplasia maligna que se origina nas células da próstata. 
A fisiopatologia do câncer de próstata está relacionada à mutação genética e à proliferação descontrolada de 
células da próstata. Isso leva à formação de tumores malignos na glândula prostática.
Sintomas:
Os sintomas do câncer de próstata podem incluir:
Dificuldade em urinar.
Jato urinário fraco.
Frequente necessidade de urinar, especialmente à noite.
Sangue na urina ou no sêmen.
Dor ou desconforto na região pélvica ou nas costas.
No entanto, muitas vezes, o câncer de próstata em estágio inicial é assintomático.
Diagnóstico Clínico e Laboratorial:
O diagnóstico do câncer de próstata envolve:
Avaliação clínica: o médico realiza um exame físico, incluindo o toque retal (exame digital da próstata), para 
verificar a presença de nódulos ou endurecimento da próstata.
Medição do PSA: o Antígeno Prostático Específico (PSA) é medido no sangue. Níveis elevados podem indicar 
câncer de próstata, mas também podem estar presentes em outras condições.
Biópsia da próstata: se houver suspeita de câncer com base nos resultados anteriores, é realizada uma 
biópsia da próstata para confirmar o diagnóstico. A amostra é examinada por um patologista.
Hiperplasia Prostática Benigna (HPB):
Definição e Fisiopatologia:
A HPB é uma condição não cancerosa em que a próstata aumenta de tamanho devido ao crescimento benigno do 
tecido glandular.
A fisiopatologia da HPB envolve o aumento do número de células glandulares na próstata, o que leva a um 
aumento no tamanho da glândula.
Sintomas:
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Os sintomas da HPB estão relacionados à compressão da uretra pela próstata aumentada e podem incluir:
Dificuldade em iniciar e manter o fluxo urinário.
Micção frequente.
Urgência urinária.
Jato urinário fraco.
A HPB não está associada a sangramento urinário ou sintomas sistêmicos (são sintomas que afetam o corpo 
como um todo, em oposição aos sintomas que se limitam a uma área específica do corpo. Eles podem ser 
indicativos de uma condição médica subjacente ou de um problema que afeta o funcionamento geral do 
organismo. Esses sintomas frequentemente afetam múltiplos sistemas de órgãos e podem ser um sinal de que 
algo não está funcionando corretamente no corpo).
Diagnóstico Clínico e Laboratorial:
O diagnóstico da HPB é geralmente feito com base em:
Avaliação clínica: o médico realiza um exame físico e pode usar o toque retal para avaliar o tamanho e a 
textura da próstata.
Medição do PSA: níveis de PSA podem estar ligeiramente elevados na HPB, mas em geral são menores do 
que nos casos de câncer de próstata.
Exclusão de outras condições: o diagnóstico de HPB é confirmado após a exclusão de câncer de próstata ou 
outras causas de sintomas urinários.
Fatores de risco, fisiopatologia, alterações moleculares, tratamento, prevenção, rastreamento e epidemiologia do 
Câncer de Próstata.
Fatores de risco:
Idade
O câncer de próstata está fortemente relacionado à idade, com o risco aumentando significativamente após os 40 anos e 
atingindo o pico entre os 65 e 74 anos. Dados do Instituto Nacional do Câncer dos EUA mostram que a incidência é baixa 
em homens com menos de 40 anos, mas aumenta consideravelmente com a idade.
Estudos de autópsias em vários países confirmam a presença de câncer de próstata em homens mais velhos, com taxas 
crescentes à medida que a idade avança. 
Etnia
O câncer de próstata é mais comum em homens negros em comparação com homens brancos ou hispânicos, 
possivelmente relacionado a uma combinação de fatores dietéticos e/ou genéticos.
Age-specific (crude) SEER incidence rates by 'expanded' race for prostatecancer, males SEER 17 registries for 2000-2003. Statistics 
for American Indians/Alaska Natives do not include cases for the 2003 diagnosis year. Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) 
Program (www.seer.cancer.gov) SEER*Stat Database: Incidence-SEER 17 Regs Public-Use, Nov 2005 Sub (2000-2003), National Cancer 
Institute, DCCPS, Surveillance Research Program, Cancer Statistics Branch, released April 2006, based on the November 2005 submission.
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Além das taxas de incidência mais elevadas, a idade de início em homens afro-americanos é mais precoce em 
comparação com grupos comparativos. 
Muitos estudos constataram que homens afro-americanos também têm níveis mais elevados de PSA no sangue, 
apresentam piores escores de Gleason, estão em estágio mais avançado da doença no momento do diagnóstico e 
recebem menos cuidados conforme as diretrizes.
No estudo Prostate Cancer Outcomes Study baseado na população, o risco aumentado de doença em estágio avançado 
persistiu em homens afro-americanos, mesmo após o ajuste para variáveis socioeconômicas, clínicas e patológicas. Um 
relatório constatou que homens afro-americanos diagnosticados em estágio inicial ainda tinham uma taxa de recorrência 
bioquímica maior do que o esperado.
A baixa alfabetização em saúde foi implicada como um fator para o estágio avançado na apresentação, 
independentemente da raça. Também é interessante observar que homens afro-americanos com 60 anos ou mais (mas 
não em outros grupos etários) com câncer de próstata clinicamente localizado receberam tratamento agressivo 
significativamente com menos frequência do que homens brancos ou hispânicos americanos.
Para clínicos que cuidam de homens afro-americanos, o manejo de condições comórbidas, como diabetes e hipertensão, 
pode ser tão importante quanto o manejo do câncer de próstata. O cuidado ideal deve incluir o gerenciamento conjunto 
com médicos de atenção primária.
Referências
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10379964/
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2005640/
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9563471/
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11121463/
Histórico familiar e fatores genéticos
O câncer de próstata tem um forte componente hereditário. Homens com histórico familiar de câncer de próstata em 
qualquer lado da família, especialmente aqueles com um parente de primeiro grau diagnosticado com idade inferior a 65 
anos, têm um maior risco de desenvolver câncer de próstata.
Além disso, ter um histórico familiar de outros cânceres potencialmente hereditários (como câncer de mama 
diagnosticado com idade inferior a 50 anos, câncer de mama masculino, câncer colorretal, câncer de ovário, câncer 
pancreático, melanoma) também pode aumentar o risco de câncer de próstata. 
Os fatores hereditários (germinativos) que contribuem para o risco genético de câncer de próstata podem ser divididos 
em duas categorias principais:
Alterações raras prejudiciais (geralmente chamadas de "variantes patogênicas" ou "mutações") que prejudicam a 
função de um gene conhecido. Em geral, as variantes patogênicas, como aquelas em vias de reparo do DNA (por 
exemplo, gene de suscetibilidade ao câncer de mama 2 [BRCA2], ataxia telangiectasia mutada [ATM]), são incomuns na 
população, mas estão associadas a um alto risco ao longo da vida de câncer (alta penetração), incluindo o câncer de 
próstata.
Variantes mais comuns, frequentemente polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs), podem ser identificadas nas 
regiões regulatórias ou de codificação de proteínas de um gene ou nas regiões intra ou intergênicas do DNA. Esses 
SNPs podem influenciar diretamente a regulação ou a função do gene que contém a variante, ou o SNP pode estar 
associado ou regular um gene próximo ou distante que ainda não foi diretamente implicado na doença. Os SNPs são 
relativamente comuns, com frequências de alelos de 1 a 5 por cento na população, mas individualmente conferem 
aumentos muito modestos no risco.
Referências
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30082473/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10379964/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2005640/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9563471/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11121463/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30082473/
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💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27400876/
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21166744/
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11068306/
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26746459/
Dieta
Todos os estudos que relacionam a dieta ao risco de câncer de próstata são observacionais e não devem ser 
considerados definitivos.
Gordura animal — uma dieta rica em gordura animal pode ser um fator importante no desenvolvimento do câncer de 
próstata. Em particular, a ingestão de grandes quantidades de ácido alfa-linolênico e baixas quantidades de ácido 
linoleico parece estar associada a um maior risco; essa combinação é comum em carne vermelha e alguns produtos 
lácteos.
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19808637/
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8158682/
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18382426/
Vegetais — uma dieta pobre em vegetais pode ser outro fator de risco para o câncer de próstata. Um estudo de caso-
controle encontrou um risco maior de câncer de próstata em homens que consomem menos de 14 porções de vegetais 
por semana, em comparação com 28 ou mais porções (razão de chances ajustada de 1,54).
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10620635/
Licopeno e produtos à base de tomate — produtos à base de tomate são ricos em licopeno, que possui potentes 
propriedades antioxidantes. Essas observações levaram a análises do impacto do licopeno e de produtos à base de 
tomate na incidência e história natural do câncer de próstata.
Mais recentemente, uma análise de uma coorte prospectiva de 51.529 homens do Health Professionals Follow-Up Study 
sugeriu que a ingestão dietética de licopeno está associada a uma menor incidência de câncer de próstata e a um menor 
risco de câncer de próstata letal.
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24463248/
A análise de biomarcadores do tumor foi consistente com um possível papel da inibição da neoangiogênese tumoral 
como mecanismo subjacente a essas observações.
Ingestão de soja — fitoestrógenos (flavonas, isoflavonas, lignanas) são compostos vegetais naturalmente presentes que 
têm atividade semelhante ao estrogênio. Genisteína e daidzeína, as isoflavonas predominantes na nutrição humana, são 
derivadas principalmente de soja e outras leguminosas.
Postula-se que fitoestrógenos, como os encontrados em alimentos de soja, podem reduzir o risco de câncer de próstata, 
seja por meio de suas propriedades estrogênicas inerentes (que alteram favoravelmente o ambiente hormonal), ou pela 
inibição da enzima 5-AR, que diminui as concentrações do andrógeno mais ativo na próstata, a diidrotestosterona. A 
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27400876/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21166744/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11068306/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26746459/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19808637/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8158682/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18382426/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10620635/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24463248/
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maior ingestão de produtos de soja entre os homens asiáticos foi hipotetizada como uma das razões para a menor 
incidência de câncer de próstata entre esses homens.
Embora poucos estudos em humanos tenham sido realizados, estudos de coorte mostraram um benefício protetor 
modesto da ingestão de soja no risco de câncer de próstata. 
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10952096/
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10189040/
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19018085/
Uma meta-análise de dois estudos de coorte e seis estudos de caso-controle que abordaram o benefício protetor da 
ingestão de alimentos de soja no risco de câncer de próstata produziu uma estimativa geral de risco de 0,70.
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15945102/Ácidos graxos ômega-3 e óleo de peixe — análises de estudos de caso-controle de amostras de soro de dois grandes 
ensaios (Prostate Cancer Prevention Trial [PCPT], Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial [SELECT]) 
encontraram que níveis elevados de ácidos graxos ômega-3, como os encontrados no óleo de peixe, estavam 
associados a um aumento do risco de câncer de próstata clinicamente significativo e de alto grau. Esses estudos não 
podem ser considerados definitivos, mas esses dados sobre o efeito dos ácidos graxos ômega-3 no risco de câncer de 
próstata devem ser considerados ao avaliar os riscos e benefícios potenciais desses agentes. 
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21518693/
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23843441/
Álcool — estudos que examinaram a associação entre o consumo de álcool e o risco de câncer de próstata relataram 
resultados mistos:
Uma meta-análise de 2001 com base em 235 estudos que incluíram mais de 117.000 casos não identificou uma relação 
consistente entre o consumo de álcool e o câncer de próstata.
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11742491/
Essa questão foi posteriormente abordada no PCPT prospectivo. Não houve associação entre o consumo de álcool e o 
risco de câncer de próstata em 10.660 homens sem consumo de álcool ou com consumo moderado (0 a <50 g/dia). No 
entanto, entre os 260 homens que consumiam ≥50 g/dia (2,4 por cento de toda a população), o risco relativo [RR] de 
câncer de próstata de alto grau foi de 2.
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19598210/
Por outro lado, um estudo de coorte prospectivo usando o Health Professionals Follow-Up Study sugeriu que o consumo 
de álcool estava associado a um menor risco de câncer de próstata letal. Entre os homens com câncer de próstata, o 
consumo total de álcool não foi associado à progressão para câncer de próstata letal, enquanto o consumo moderado de 
vinho tinto foi associado a um menor risco.
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31026211/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10952096/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10189040/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19018085/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15945102/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21518693/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23843441/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11742491/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19598210/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31026211/
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Café — o aumento do consumo de café parece estar associado a um menor risco de câncer de próstata letal (definido 
como fatal ou metastático). Uma análise prospectiva de quase 48.000 homens do Health Professionals Follow-Up Study 
identificou 5035 homens com câncer de próstata confirmado, incluindo 642 que morreram ou tinham doença metastática, 
identificados ao longo de um período de 20 anos.
A diminuição do risco de câncer de próstata letal foi inversamente proporcional ao aumento do consumo de café (para 
aqueles que bebiam seis ou mais xícaras de café por dia), e o menor risco estava presente após o controle de outros 
fatores conhecidos de risco de câncer de próstata. A relação inversa parecia estar relacionada a componentes do café 
além da cafeína; um nível semelhante de proteção foi observado para aqueles que bebiam café regular e descafeinado.
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21586702/
Suplementos vitamínicos e minerais
Multivitamínicos — o uso regular de multivitamínicos não parece afetar o risco de câncer de próstata em estágio inicial 
ou localizado. 
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17505071/
No entanto, dois relatórios observaram um aumento no risco de câncer de próstata avançado ou fatal em homens que 
usavam quantidades relativamente grandes de multivitamínicos.
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17505071/
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16049802/
A possível relação entre a frequência auto-relatada de uso de multivitamínicos e o câncer de próstata foi ilustrada por um 
estudo prospectivo com 295.000 homens. Análises multivariadas não mostraram aumento significativo na incidência geral 
de câncer de próstata, independentemente da frequência de uso de multivitamínicos. No entanto, houve um aumento nos 
casos avançados e fatais de câncer de próstata entre homens que usavam multivitamínicos mais de sete vezes por 
semana, em comparação com aqueles que usavam tais vitaminas com menos frequência ou não as usavam.
Esse aumento no risco de câncer de próstata avançado ou fatal pode ter sido devido ao aumento do uso de 
multivitamínicos em homens com sintomas de doença não diagnosticada. Estudos adicionais são necessários para 
compreender a relação entre o ácido fólico e o desenvolvimento do câncer de próstata.
Ácido fólico e B12 — níveis elevados de ácido fólico e B12 no soro podem estar associados a um pequeno aumento no 
risco de câncer de próstata. 
Uma análise de caso-controle aninhada, usando dados individuais de participantes de seis estudos de coorte, comparou 
6875 homens com câncer de próstata com 8104 controles. Níveis mais elevados de folato estavam associados a um 
aumento no risco de câncer de próstata, mas o aumento do risco foi limitado a doenças de alto grau. Níveis mais 
elevados de B12 também estavam associados a um aumento no risco, mas o risco não diferiu por grau de doença.
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27061263/
Em um ensaio clínico para avaliar a quimio-prevenção de pólipos colorretais, foram diagnosticados 34 casos de câncer 
de próstata confirmados histologicamente entre 643 homens avaliáveis que haviam sido randomizados para receber 
ácido fólico (1 mg/dia) ou placebo. Em um acompanhamento médio de sete anos, a incidência de câncer de próstata em 
10 anos aumentou significativamente naqueles que receberam ácido fólico. No entanto, não houve aumento no risco de 
câncer de próstata entre aqueles com maior ingestão basal de folato na dieta.
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19276452/
Selênio e vitamina E — a relação entre o câncer de próstata e a ingestão e nível de selênio é complexa.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21586702/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17505071/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17505071/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16049802/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27061263/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19276452/
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Resultados de grandes ensaios clínicos randomizados que avaliaram especificamente esses compostos como agentes 
quimiopreventivos não forneceram evidências de redução do risco de câncer de próstata e, na verdade, pode haver um 
risco maior de câncer de próstata com a vitamina E, como mostrado em grandes ensaios prospectivos.
Alguns dos dados mais abrangentes que avaliam os níveis de selênio e o risco de câncer de próstata provêm de uma 
análise de dados individuais de pacientes realizada pelo Grupo Colaborativo de Hormônios Endógenos, Biomarcadores 
Nutricionais e Câncer de Próstata. Esta análise incluiu dados de 15 estudos com 6.947 homens com câncer de próstata e 
8.170 controles.
No subconjunto de casos em que os níveis de selênio foram medidos no sangue, o nível de selênio não foi associado a 
uma diferença no risco de câncer de próstata. No entanto, níveis elevados no sangue foram associados a um menor 
risco de doença agressiva (doença em estágio avançado e/ou morte por câncer de próstata).
Nos casos em que o selênio foi medido nas unhas em vez de no sangue, níveis mais elevados de selênio nas unhas 
foram associados a uma diminuição na incidência de câncer de próstata, tanto para doença não agressiva quanto 
agressiva.
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27385803/
Por outro lado, essa associação não pôde ser confirmada em um estudo de caso-controle aninhado subsequente que 
examinou o selênio de unha do pé e a selenoproteína P plasmática em uma coorte de 27.178 homens (incluindo 1.160 
homens diagnosticados com câncer de próstata avançado que foram pareados com controle) em uma coorte 
dinamarquesa "Dieta, Câncer e Saúde"; não houve associações entre os níveis de selênio de unha do pé ou de plasma e 
o risco de câncerde próstata, incluindo o risco de câncer de próstata avançado, de alto grau ou em estágio avançado.
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32838475/
Zinco — pelo menos dois estudos sugeriram uma associação entre o uso de suplementos de zinco e um aumento no 
risco de câncer de próstata. No Estudo de Acompanhamento de Profissionais de Saúde, que incluiu 46.974 homens 
americanos, foram diagnosticados 2.901 casos de câncer de próstata ao longo de um período de 14 anos. Comparados 
aos não usuários, os homens que consumiam mais de 100 mg de zinco suplementar diariamente tinham um risco 2,29 
vezes maior de câncer de próstata; o risco relativo foi de 2,37 para aqueles que tomaram zinco por 10 anos ou mais.
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12837837/
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19093214/
Cálcio e vitamina D — em uma meta-análise que examinou a associação entre o consumo de produtos lácteos e cálcio 
e o risco de câncer de próstata, os homens com maior consumo de produtos lácteos e cálcio tinham maior probabilidade 
de desenvolver câncer de próstata do que aqueles com menor consumo.
Estudos epidemiológicos sugerem que a relação entre os níveis de vitamina D e a incidência de câncer de próstata é 
complexa. A deficiência de vitamina D foi sugerida como uma "via comum" subjacente à associação do risco de câncer 
de próstata com outros fatores de risco epidemiológicos (por exemplo, idade, raça afro-americana e área geográfica de 
residência).
Referências
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16492906/
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10189041/
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9610787/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27385803/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32838475/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12837837/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19093214/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16492906/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10189041/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9610787/
SP 1.2 – Eu hein... Nem pensar! 9
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16333032/
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17278090/
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2241107/
Tabagismo
O tabagismo pode ter um efeito tanto no risco de desenvolver câncer de próstata quanto no seu prognóstico uma vez que 
o diagnóstico é estabelecido.
Existem dados conflitantes sobre se o uso de tabaco é um fator de risco independente para o câncer de próstata; 
estudos de coorte em sua maioria não conseguiram documentar um impacto significativo do status de fumante no risco 
elevado, enquanto a maioria dos estudos de caso-controle encontrou um risco aumentado para o câncer de próstata ou 
câncer de próstata de alto grau mais frequente e estágios avançados em fumantes. Esses resultados díspares podem 
ser explicados pelo menos parcialmente por vieses de seleção (por exemplo, homens livres de câncer na inclusão em 
coortes versus pacientes com câncer de próstata em estudos de caso-controle), diferentes hábitos de fumar e diferentes 
taxas de prevalência de tabagismo (por exemplo, com base na região geográfica).
Referências
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17450530/
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17851770/
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17445658/
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19579052/
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22986088/
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22848361/
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22644301/
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23656798/
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23824512/
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25139338/
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25605146/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16333032/
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SP 1.2 – Eu hein... Nem pensar! 10
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25355624/
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25556453/
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28422303/
Outro possível fator de confusão é a raça. A maioria dos estudos que examinaram o tabagismo como fator de risco para 
o câncer de próstata concentrou-se em populações brancas. No entanto, o tabagismo parece ter um impacto muito maior 
em afro-americanos. Como exemplo, em um estudo que analisou 1085 homens com câncer de próstata, os afro-
americanos fumantes pesados tiveram um aumento estatisticamente significativo no risco de diagnóstico de câncer de 
próstata e câncer de próstata de alto grau em comparação com não fumantes e fumantes leves. Em contraste, entre os 
homens brancos americanos, um histórico positivo de uso pesado de cigarros (ou seja, 20 ou mais cigarros fumados por 
dia) não conferiu um aumento nas chances de ser diagnosticado com câncer de próstata.
Existem dados mais consistentes sobre a associação do tabagismo no momento do diagnóstico com o risco de 
recorrência do câncer e mortalidade relacionada ao câncer:
Referências
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21693743/
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22539012/
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19816779/
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21498781/
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30055462/
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29700008/
A maior revisão sistemática e meta-análise publicada sobre o impacto do tabagismo incluiu dados de mais de 50.000 
homens com câncer de próstata e mais de 11.000 mortes. Em uma análise do desfecho primário, houve um risco 
significativamente aumentado de morte por câncer de próstata, e o aumento do risco foi correlacionado com o aumento 
do número de cigarros fumados. A relação entre a incidência de câncer de próstata e o tabagismo não estava clara, com 
tendências diferentes na era pré e pós-antígeno específico da próstata.
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25242554/
Em uma segunda meta-análise de 16 estudos observacionais com um total de 22.549 homens tratados para câncer de 
próstata localizado, em comparação com não fumantes, os fumantes atuais tiveram um risco significativamente maior de 
recorrência bioquímica, assim como ex-fumantes. Os fumantes atuais também apresentaram um risco maior de 
metástase e mortalidade específica por câncer de próstata, enquanto os ex-fumantes não apresentaram. Os resultados 
foram semelhantes em homens tratados com prostatectomia radical ou radioterapia.
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29800115/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25355624/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25556453/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28422303/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21693743/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22539012/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19816779/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21498781/
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https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25242554/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29800115/
SP 1.2 – Eu hein... Nem pensar! 11
Os homens com câncer de próstata devem ser fortemente encorajados a parar de fumar.
Níveis dos hormônios e obesidade
As concentrações séricas de andrógenos e fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1) foram estudadas como 
possíveis fatores de risco para o câncer de próstata.
Hormônios sexuais — múltiplos estudos investigaram a relação entre os níveis séricos de vários hormônios sexuais e o 
risco de desenvolver câncer de próstata. Os dados mais definitivos sobre a relação entre os níveis séricos de hormônios 
sexuais e o câncer de próstata vêm de uma análise combinada de 18 estudos prospectivos, que incluíram 3886 homens 
com câncer de próstata e 6438 controles. As concentrações séricas de testosterona, di-hidrotestosterona (DHT) e outros 
derivados ativos de androgênios obtidos antes do diagnóstico NÃO estavam associadas a umaumento do risco de 
câncer de próstata subsequente. Além disso, não foi observada associação com os níveis séricos pré-diagnóstico de 
estrogênios (estradiol, estradiol livre).
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18230794/
Além disso, a suplementação de testosterona no tratamento da hipogonadismo não parece estar associada a um 
aumento do risco de câncer de próstata, embora seja recomendado monitorar anormalidades na próstata.
Um possível vínculo entre estimulação androgênica e câncer de próstata forneceu a justificativa para o Prostate Cancer 
Prevention Trial (PCPT) e o REDUCE Trial, que utilizaram finasterida e dutasterida, respectivamente, para bloquear a 
conversão da testosterona em sua forma mais ativa, a DHT. Os resultados e a interpretação deste ensaio são discutidos 
separadamente. Inibidores da 5-alfa redutase têm sido associados a um maior risco de doença de alto grau, e a Food 
and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos incluiu avisos sobre essa associação nos rótulos tanto da finasterida 
quanto da dutasterida.
Insulina e fator de crescimento semelhante à insulina (IGF) — múltiplos estudos analisaram a relação entre insulina e 
fator de crescimento semelhante à insulina (IGF) e o subsequente desenvolvimento de câncer de próstata.
Uma meta-análise com base em dados de pacientes individuais de 3700 homens com câncer de próstata e 5200 
controles encontrou um modesto aumento do risco de câncer de próstata naqueles homens com os mais altos níveis 
circulantes de IGF-1. A associação pareceu ser mais forte para cânceres de próstata de baixo grau do que de alto grau.
Da mesma forma, a maioria, mas não todos, os estudos apoiam uma relação entre níveis séricos mais elevados de 
insulina, relação cintura-quadril (RCQ; um marcador de distribuição de gordura corporal) e risco de câncer de próstata. 
Em um estudo de caso-controle representativo de homens chineses, aqueles no mais alto tercil de RCQ e níveis séricos 
de insulina tiveram um risco 8,55 vezes maior de câncer de próstata do que homens no mais baixo tercil de ambos os 
fatores.
Referências
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18838726/
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11142419/
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11353789/
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12509402/
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19700655/
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14972466/
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https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19700655/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14972466/
SP 1.2 – Eu hein... Nem pensar! 12
Obesidade — múltiplos estudos analisando a relação entre a incidência de câncer de próstata e o peso variaram 
substancialmente em seus resultados; no entanto, meta-análises consistentemente demonstraram uma associação 
pequena, mas estatisticamente significativa, entre a obesidade e a incidência de câncer de próstata.
Referências
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16933050/
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23219374/
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18280327/
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11169969/
A interpretação do efeito do peso na incidência de câncer de próstata pode ser dificultada pela observação de que o 
aumento do índice de massa corporal está associado a uma diminuição do antígeno específico da próstata (PSA) sérico, 
o que pode minimizar o diagnóstico de câncer de próstata com base na triagem de PSA.
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18029831/
Entre os homens com câncer de próstata, vários estudos sugerem uma aparente relação entre a obesidade e a 
agressividade da doença, com um aumento tanto na taxa de recorrência bioquímica após o tratamento quanto na 
mortalidade específica por câncer de próstata. Os aumentos na taxa de recorrência e mortalidade são proporcionais ao 
grau de obesidade. A patogênese é debatida, e as explicações para essa relação não estão claras.
Referências
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21233290/
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23958895/
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31912782/
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27986655/
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22540252/
Fisiopatologia do Câncer de Próstata
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16933050/
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SP 1.2 – Eu hein... Nem pensar! 13
As glândulas prostáticas são compostas por unidades funcionais chamadas ácinos, que são responsáveis pela produção 
do líquido prostático. Elas também possuem ductos excretores, que são canais que transportam o líquido para fora da 
glândula.
Os ductos excretores são revestidos por células cúbicas ou cilíndricas altas, que são tipos de células epiteliais.
As células epiteliais que revestem os ductos excretores têm núcleos localizados na base da célula, o que é chamado de 
núcleos basais. Essas células têm uma forte positividade para o Antígeno Específico da Próstata (PSA), uma proteína 
produzida pela próstata que pode ser usada como marcador em testes diagnósticos.
Abaixo dessas células, existe uma camada de células basais que são positivas para ceratinas de alto peso molecular. 
Essas células basais não parecem ter uma função mioepitelial, ao contrário do que ocorre em outras glândulas, como as 
da mama e as salivares. Elas atuam principalmente como células de reserva e têm a capacidade de se diferenciar em 
células epiteliais secretoras. 
Próximo à uretra prostática, o revestimento dos ductos excretores é do tipo urotelial. O epitélio urotelial é comum no trato 
urinário e é encontrado na uretra prostática.
O estroma é o tecido de suporte das glândulas prostáticas, e é composto por fibras elásticas e tecidos conjuntivos. O 
estroma desempenha um papel essencial na regulação da proliferação e diferenciação das células epiteliais glandulares. 
Ele faz isso através da síntese e liberação de fatores de crescimento, como o IGF (Fator de Crescimento Insulina-símile), 
FGF (Fator de Crescimento Fibroblástico), VEGF (Fator de Crescimento Endotelial Vascular) e TGF (Fator de 
Crescimento Transformador).
A próstata está sob influência hormonal.
O hormônio luteinizante (LH), produzido na adeno-hipófise por ação do hormônio liberador do LH (LHRH) sintetizado no 
hipotálamo, estimula as células de Leydig do testículo a produzir testosterona (T). O epitélio glandular prostático 
responde à ação da di-hidrotestosterona (DHT), que resulta da ação da enzima 5α-redutase sobre a testosterona nas 
Esquema da concepção anatômica da próstata em zonas, de acordo com McNeal. A zona central (azul claro) acompanha o trajeto dos ductos 
ejaculadores; a zona de transição (azul escuro) indica o trajeto da uretra prostática; o restante do parênquima (cinza) corresponde à zona 
periférica. Na porção mais anterior da zona periférica, predomina estroma fibromuscular e não glândulas.
SP 1.2 – Eu hein... Nem pensar! 14
células estromais. A testosterona tem função na libido e na potência sexual, enquanto a di-hidrotestosterona atua na 
proliferação e na função do epitélio glandular da próstata.
Alterações nas Células Epiteliais:
No câncer de próstata, algumas células epiteliais da próstata sofrem mutações genéticas. Essas mutações podem 
ocorrer em genes que controlam a divisão celular, como o gene TP53, levando a uma multiplicação descontrolada 
dessas células.
Formação do Tumor:
As células epiteliais mutadas formam um grupo chamado de "tumor" na próstata. O tumor pode crescer e eventualmente 
invadir outras partes da próstata.
Produção de Antígeno Prostático Específico (PSA):
As células da próstata, tanto normais quanto mutadas, produzemo Antígeno Prostático Específico (PSA). O PSA é uma 
molécula importante que pode ser medida em exames de sangue. Níveis elevados de PSA podem indicar problemas na 
próstata, como câncer.
Metástase:
As células cancerosas podem escapar da próstata e viajar pelo corpo através do sangue ou do sistema linfático. Elas 
podem se instalar em outros órgãos, como ossos e linfonodos, e começar a crescer lá, formando metástases.
Interferência na Função Normal:
À medida que o tumor cresce, ele pode pressionar a uretra, interferindo no fluxo urinário e causando sintomas como 
dificuldade para urinar.
Tratamento e Progressão:
O tratamento do câncer de próstata depende do estágio da doença. Pode incluir cirurgia, radioterapia, terapia hormonal 
ou quimioterapia. A progressão da doença pode variar de casos lentos e indolentes a formas agressivas que se 
disseminam rapidamente.
Principais alterações moleculares associadas ao câncer de próstata:
Mutação no Gene TP53: o gene TP53 desempenha um papel fundamental na regulação do ciclo celular e na reparação 
do DNA. No câncer de próstata, é comum encontrar mutações no TP53, o que leva à perda da função normal deste 
gene. Como resultado, as células perdem a capacidade de controlar sua divisão e podem se multiplicar 
descontroladamente, contribuindo para o crescimento do tumor.
Mutação no Gene PTEN: o gene PTEN é um supressor de tumor que regula a sinalização da via PI3K/AKT, que controla 
o crescimento e a sobrevivência celular. Mutações no PTEN são frequentemente encontradas no câncer de próstata, 
levando à ativação da via PI3K/AKT e promovendo o crescimento celular descontrolado.
https://www.notion.so/0bdae957688442df8c6b56e3c3a52bc7?pvs=25
SP 1.2 – Eu hein... Nem pensar! 15
💡 Fosfatase e Tensina Homóloga a Deleted in Chromosome Ten: é um gene supressor de tumor que 
desempenha um papel crucial na regulação do crescimento celular e na prevenção do desenvolvimento de 
câncer.
O gene PTEN codifica uma enzima chamada fosfatase que atua como um regulador chave das vias de 
sinalização celular. Sua função principal é inibir a ativação da via de sinalização PI3K/AKT/mTOR, que 
promove o crescimento e a sobrevivência celular. Quando o PTEN está funcionando corretamente, ele impede 
que as células cresçam e se dividam de forma descontrolada.
Sua inativação ou mutação pode levar a um aumento na atividade da via PI3K/AKT/mTOR. Isso, por sua 
vez, pode resultar em crescimento celular descontrolado e contribuir para o desenvolvimento de câncer.
PI3K/AKT: esta é uma via de sinalização que começa com a ativação da enzima fosfatidilinositol 3-quinase 
(PI3K). Quando um fator de crescimento ou outro estímulo ativa o receptor de uma célula, a PI3K é ativada e 
inicia uma cascata de eventos intracelulares. A PI3K converte o fosfatidilinositol (PI) em fosfatidilinositol-3,4,5-
trifosfato (PIP3). O PIP3, por sua vez, ativa a proteína cinase B (AKT), também conhecida como proteína 
cinase B alvo de rapamicina em mamíferos (mTORC1).
PI3K/AKT/mTOR: Esta é uma extensão da via PI3K/AKT que inclui a proteína alvo de rapamicina em 
mamíferos (mTOR). O mTOR é uma proteína quinase que regula a tradução de proteínas e o metabolismo 
celular em resposta a sinais de crescimento e nutrientes. O mTOR é um componente crítico da via e influencia 
diretamente o crescimento celular, a síntese de proteínas e a resposta à disponibilidade de nutrientes.
Mutações ou perda do gene PTEN estão associadas a vários tipos de câncer, incluindo câncer de mama, 
câncer de próstata, câncer de cólon, câncer de tireoide e outros. Além disso, o PTEN desempenha um papel 
importante na síndrome de Cowden, uma condição genética rara que aumenta significativamente o risco de 
câncer de mama, câncer de tireoide e outros tumores.
Tesstes genéticos para mutações no gene PTEN são realizados em indivíduos com histórico pessoal ou 
familiar de câncer, especialmente se houver suspeita de uma síndrome de predisposição ao câncer, como a 
síndrome de Cowden. Identificar mutações no PTEN pode orientar a vigilância médica e as estratégias de 
prevenção do câncer em indivíduos de alto risco.
Rearranjos Cromossômicos: em alguns casos de câncer de próstata, ocorrem rearranjos cromossômicos que resultam 
na fusão de genes. O exemplo mais conhecido é a fusão TMPRSS2-ERG, onde o gene TMPRSS2 se funde ao gene 
ERG. Isso leva à superexpressão do gene ERG, que pode promover o crescimento tumoral.
Alterações no Gene BRCA: Mutações nos genes BRCA1 e BRCA2 estão associadas a um risco aumentado de câncer 
de mama e ovário, mas também podem aumentar o risco de câncer de próstata. As mutações nesses genes estão 
relacionadas a formas mais agressivas de câncer de próstata. 
Estudos têm demonstrado que homens com uma mutação no gene BRCA2 têm um risco aumentado entre cinco e nove 
vezes de desenvolver câncer de próstata, estimando-se um risco de cerca de 30%.
💡 BRCA1 (Breast Cancer Gene 1): o gene BRCA1 está localizado no cromossomo 17 e é responsável por 
produzir uma proteína chamada proteína supressora de tumor BRCA1. Esta proteína desempenha um papel 
fundamental na reparação do DNA e na manutenção da estabilidade genômica. Quando o BRCA1 está 
funcionando corretamente, ajuda a prevenir o desenvolvimento de mutações prejudiciais no DNA, o que pode 
levar ao câncer. Mutações hereditárias no gene BRCA1 estão associadas a um risco aumentado de câncer de 
mama e câncer de ovário, entre outros.
BRCA2 (Breast Cancer Gene 2): o gene BRCA2 está localizado no cromossomo 13 e produz uma proteína 
chamada proteína supressora de tumor BRCA2. Assim como o BRCA1, o BRCA2 desempenha um papel 
crítico na reparação do DNA. Mutações hereditárias no gene BRCA2 também estão associadas a um risco 
aumentado de câncer de mama, câncer de ovário e outros tipos de câncer, incluindo câncer de próstata.
Ambos os genes BRCA1 e BRCA2 são considerados genes supressores de tumor, o que significa que 
normalmente ajudam a prevenir o desenvolvimento de câncer. No entanto, quando ocorrem mutações 
hereditárias nesses genes, a capacidade do corpo de reparar o DNA é prejudicada, aumentando 
significativamente o risco de câncer.
Referências
SP 1.2 – Eu hein... Nem pensar! 16
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35077220/
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10433620/
💡 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21952622/
Prevenção
A única forma de garantir a cura do câncer de próstata é o diagnóstico precoce. Mesmo na ausência de sintomas, 
homens a partir dos 45 anos com fatores de risco, ou 50 anos sem estes fatores, devem ir ao urologista para conversar 
sobre o exame de toque retal, que permite ao médico avaliar alterações da glândula, como endurecimento e presença de 
nódulos suspeitos, e sobre o exame de sangue PSA (antígeno prostático específico). Cerca de 20% dos pacientes com 
câncer de próstata são diagnosticados somente pela alteração no toque retal. Outros exames poderão ser solicitados se 
houver suspeita de câncer de próstata, como as biópsias, que retiram fragmentos da próstata para análise, guiadas pelo 
ultrassom transretal.
A indicação da melhor forma de tratamento vai depender de vários aspectos, como estado de saúde atual, estadiamento 
da doença e expectativa de vida. Em casos de tumores de baixa agressividade há a opção da vigilância ativa, na qual 
periodicamente se faz um monitoramento da evolução da doença intervindo se houver progressão da mesma.
💡 https://bvsms.saude.gov.br/novembro-azul-mes-mundial-de-combate-ao-cancer-de-prostata/
Rastreamento
Os homens devem ter a chance de decidir sobre fazer (ou não) o rastreamento para o câncer de próstata após 
discutirem com seu médico os riscos e benefícios potenciais do mesmo. A discussão sobre o rastreamento deve ocorrer:
Aos 50 anos de idade para homens com risco médio para câncer de próstata e expectativa de vida de pelo menos 
mais 10 anos.
Aos 45 anos de idade para homens com alto risco para câncer de próstata. Isso inclui afrobrasileiros e homens com 
um parente de primeiro grau(pai ou irmão) diagnosticado com câncer de próstata com menos de 65 anos.
40 para homens com risco ainda maior para aqueles com mais de um parente de primeiro grau que tiveram câncer 
de próstata em idade precoce.
Após essa discussão, os homens que optarem pelo rastreamento devem fazer o exame do antígeno prostático específico 
(PSA) no sangue. O toque retal também pode ser feito como parte do rastreamento.
Se, após essa discussão, um homem não conseguir decidir se o rastreamento é adequado para ele, a decisão pode ser 
tomada pelo médico, que deve levar em consideração as preferências e a condição geral de saúde do homem.
Se o câncer de próstata não for detectado no rastreamento, o tempo entre futuros exames dependerá dos resultados do 
exame do PSA:
Homens que optam por fazer o teste e têm um PSA inferior a 2,5 ng/ml podem repetir o exame a cada 2 anos.
O rastreamento deve ser feito anualmente para homens com cujo nível de PSA é 2,5 ng/ml ou superior. Alguns 
médicos utilizam o valor de 4 ng/ml.
Como o câncer de próstata geralmente se desenvolve lentamente, os homens assintomáticos que não têm uma 
expectativa de vida maior de 10 anos não devem fazer os testes, pois eles provavelmente não serão beneficiados. O 
estado geral de saúde, e não a idade, é um fator importante ao tomar uma decisão sobre fazer (ou não) o rastreamento.
Mesmo após a tomada de decisão sobre o rastreamento, a discussão sobre os prós e contras do rastreamento deve ser 
repetida conforme novas informações sobre os benefícios e riscos do mesmo se tornem disponíveis. Também são 
necessárias discussões adicionais para levar em conta as alterações no estado de saúde, nos valores e nas preferências 
individuais do homem.
💡 https://www.cancer.org/cancer/types/prostate-cancer/detection-diagnosis-staging/acs-recommendations.html
O Ministério da Saúde não recomenda fazer rastreio!
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35077220/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10433620/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21952622/
https://bvsms.saude.gov.br/novembro-azul-mes-mundial-de-combate-ao-cancer-de-prostata/
https://www.cancer.org/cancer/types/prostate-cancer/detection-diagnosis-staging/acs-recommendations.html
SP 1.2 – Eu hein... Nem pensar! 17
Epidemiologia
No Brasil, o câncer de próstata é o segundo mais comum entre os homens (atrás apenas do câncer de pele não 
melanoma). Em valores absolutos e considerando ambos os sexos, é o segundo tipo mais comum. A taxa de incidência é 
maior nos países desenvolvidos em comparação aos países em desenvolvimento. Incidência maior também nos estados 
onde o acesso da população aos médicos e às tecnologias diagnósticas são mais fáceis.
💡 https://www.gov.br/inca/pt-br/assuntos/cancer/tipos/prostata#:~:text=No Brasil%2C o câncer de,comparação 
aos países em desenvolvimento.
Existe relação entre Câncer de Próstata e hereditariedade?
A hereditariedade no câncer de próstata está associada a mutações genéticas específicas que podem ser transmitidas 
de uma geração para outra. Algumas das mutações genéticas mais conhecidas que aumentam o risco de câncer de 
próstata incluem:
1. BRCA1 e BRCA2: esses genes estão mais associados ao câncer de mama e ovário, mas mutações neles também 
aumentam o risco de câncer de próstata em homens. Homens com mutações nestes genes têm um risco aumentado 
de desenvolver câncer de próstata e, muitas vezes, apresentam formas mais agressivas da doença.
2. HPC1 e HPCX: esses genes estão relacionados ao câncer de próstata hereditário. Mutações nesses genes 
aumentam o risco de câncer de próstata em famílias específicas.
3. MSMB: variantes genéticas em genes como MSMB foram associadas ao risco de câncer de próstata. Esses 
polimorfismos genéticos podem ser herdados e influenciar o risco.
4. Outros genes: além dos mencionados, vários outros genes estão sendo estudados quanto à sua associação com o 
risco de câncer de próstata.
É importante destacar que a presença de uma mutação genética específica não garante o desenvolvimento do câncer de 
próstata, mas aumenta a probabilidade. Ter um histórico familiar de câncer de próstata, especialmente se parentes de 
primeiro grau (como pai ou irmão) foram afetados, também é um fator de risco importante.
O câncer de próstata tem um forte componente hereditário. Homens com histórico familiar de câncer de próstata em 
qualquer lado da família, especialmente aqueles com um parente de primeiro grau diagnosticado com idade inferior a 65 
anos, têm um maior risco de desenvolver câncer de próstata.
Além disso, ter um histórico familiar de outros cânceres potencialmente hereditários (como câncer de mama 
diagnosticado com idade inferior a 50 anos, câncer de mama masculino, câncer colorretal, câncer de ovário, câncer 
pancreático, melanoma) também pode aumentar o risco de câncer de próstata. 
Os fatores hereditários (germinativos) que contribuem para o risco genético de câncer de próstata podem ser divididos 
em duas categorias principais:
Alterações raras prejudiciais (geralmente chamadas de "variantes patogênicas" ou "mutações") que prejudicam a 
função de um gene conhecido. Em geral, as variantes patogênicas, como aquelas em vias de reparo do DNA (por 
exemplo, gene de suscetibilidade ao câncer de mama 2 [BRCA2], ataxia telangiectasia mutada [ATM]), são incomuns na 
população, mas estão associadas a um alto risco ao longo da vida de câncer (alta penetração), incluindo o câncer de 
próstata.
Variantes mais comuns, frequentemente polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs), podem ser identificadas nas 
regiões regulatórias ou de codificação de proteínas de um gene ou nas regiões intra ou intergênicas do DNA. Esses 
SNPs podem influenciar diretamente a regulação ou a função do gene que contém a variante, ou o SNP pode estar 
associado ou regular um gene próximo ou distante que ainda não foi diretamente implicado na doença. Os SNPs são 
relativamente comuns, com frequências de alelos de 1 a 5 por cento na população, mas individualmente conferem 
aumentos muito modestos no risco.
O que é metástase? Como ocorrem? Existe alguma relação com o tecido de origem embrionária?
A propriedade mais importante das células malignas é a sua capacidade de invadir localmente, de ganhar uma via de 
disseminação, de chegar a sítios distantes e de neles originar novos tumores (metástases). 
A formação de metástases é um processo complexo que depende de inúmeras interações entre células malignas e 
componentes dos tecidos normais, especialmente do estroma. A formação de metástases envolve: 
1. destacamento das células da massa tumoral original;
2. deslocamento dessas células através da matriz extracelular (MEC);
3. invasão de vasos linfáticos ou sanguíneos;
https://www.gov.br/inca/pt-br/assuntos/cancer/tipos/prostata#:~:text=No%20Brasil%2C%20o%20c%C3%A2ncer%20de,compara%C3%A7%C3%A3o%20aos%20pa%C3%ADses%20em%20desenvolvimento
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https://www.gov.br/inca/pt-br/assuntos/cancer/tipos/prostata#:~:text=No%20Brasil%2C%20o%20c%C3%A2ncer%20de,compara%C3%A7%C3%A3o%20aos%20pa%C3%ADses%20em%20desenvolvimento
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4. sobrevivência das células na circulação;
5. adesão ao endotélio vascular no órgão em que as células irão se instalar;
6. saída dos vasos nesse órgão (diapedese);
7. sobrevivência e proliferação no órgão invadido;
8. indução de vasos para o suprimento sanguíneo da nova colônia.
Diferentes tumores podem ter diferentes modelos de tumorigênese e disseminação. 
O câncer da mama que expressa receptores hormonais, por exemplo, caracteriza-se por tumorigênese lenta, com 
vários anos entre as etapas de carcinoma in situ e carcinoma invasor. Células do carcinoma invasor atingem 
precocemente a corrente sanguínea e permanecem por vários anos em pequenos grupos quiescentes em certos 
órgãos (p. ex., medula óssea), antes de formar metástases. 
O câncer pulmonar temtumorigênese rápida, frequentemente sem lesões precursoras identificáveis, disseminação 
rápida e colonização de sítios metastáticos como ossos, pulmão e cérebro em poucos meses. 
Já o câncer do cólon pode levar décadas entre o adenoma e o carcinoma invasor, mas, uma vez invasivo, o tumor 
dissemina-se e coloniza o fígado e os pulmões em meses.
Certas neoplasias formam metástases preferencialmente em alguns órgãos, enquanto outros, como baço, estômago e 
músculos esqueléticos, são sedes pouco comuns de metástases. 
A metastatização não é um fenômeno aleatório, tendo sido, a partir daí, formulada a teoria da semente e do solo (as 
metástases dependem de a semente encontrar um solo preparado para sua implantação e seu desenvolvimento). 
O tumor primário promove alterações em órgãos distantes, preparando-os para receber as células que irão implantar-se 
e originar metástases. É por isso que as metástases dependem de a semente encontrar um solo preparado para a sua 
implantação e o seu desenvolvimento. Portanto, não basta que as células cancerosas caiam na circulação para que 
originem metástases, mas é necessário que elas estejam preparadas para se instalar em órgãos com nicho previamente 
preparado (chamado, por isso mesmo, nicho pré-metastático).
As células cancerosas adquirem as propriedades de implantar-se a distância em fase precoce do desenvolvimento de um 
tumor. De acordo com essa ideia, as células deixam o tumor primitivo muito precocemente, instalam-se em locais 
distantes e sofrem alterações genéticas e epigenéticas distintas em diferentes sítios secundários, até originar subclones 
capazes de formar novas lesões tumorais. Por essa lógica, as metástases originam-se de células com perfil genético 
diferente daquele do tumor primitivo. A progressão do tumor primário para tumor disseminado, com metástases, não seria 
um processo linear crescente que depende do aparecimento progressivo de clones cada vez mais malignos. Ao 
contrário, o tumor primitivo e as metástases teriam desenvolvimento paralelo; as células implantadas precocemente em 
diferentes órgãos sofreriam alterações constitucionais necessárias para formarem colônias secundárias. Em tumores 
humanos e em modelos experimentais, há evidências que sustentam as duas teorias, mesmo porque elas não são 
excludentes.
Destacamento de células do tumor primitivo
Células normais ficam “aderidas” umas às outras e ao interstício por meio de estruturas e moléculas de adesão, 
principalmente caderinas, estas associadas à β-catenina. O destacamento de células tumorais depende de modificações 
na expressão de moléculas de adesão: (a) perda de algumas caderinas (caderina E), expressão de caderinas N e R e 
mudança na expressão de integrinas, com inibição das que mantêm as junções entre as células; (b) expressão de 
moléculas que aumentam a ancoragem de células à matriz extracelular favorecem a emissão de pseudópodes para seu 
deslocamento.
Em tumores epiteliais, o destacamento pode ser feito por meio de células isoladas ou em blocos celulares, que formam 
cordões ou faixas de células. O destacamento de células individualizadas faz-se por meio do processo chamado 
transição epiteliomesenquimal (TEM), em que células epiteliais perdem a característica de epitélio (mudança em 
caderinas e integrinas, inibição da expressão de ceratinas) e adquirem propriedades de células mesenquimais móveis 
(expressam moléculas de células mesenquimais, como vimentina, SMA-α e proteínas G monoméricas da família RHO, 
que lhes permitem maior capacidade de invasão e migração). 
A TEM induz resistência à apoptose após perda de adesão (apoptose induzida por perda de adesão celular é conhecida 
como anoiquia), o que é importante para a sobrevivência das células cancerosas.
A indução de TEM é complexa e envolve sinais originados em vias de WNT, hedgehog, notch, NFκB, TGF-β e IL-6, que 
ativam os fatores de transcrição envolvidos no processo, especialmente das famílias SNAIL, TWIST e ZEB. Tal ativação 
envolve alterações genéticas e epigenéticas complexas na célula neoplásica que criam o ambiente adequado para 
ativação da TEM, já que estimulação das vias iniciadoras do processo (p. ex., NFκB, WNT, TGF-β) em células normais 
não induz TEM facilmente. 
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A TEM parece ser um estado dinâmico reversível, pois células com fenótipo mesenquimal readquirem diferenciação 
epitelial quando chegam ao nicho em que originam metástases. Morfologicamente, a TEM pode ser percebida em locais 
de invasão tumoral: células mais isoladas, com perda de caderina E, expressão de caderina N, com grande quantidade 
de β-catenina no núcleo, e algumas características de células-tronco do câncer (expressão de CD44 e CD133 em alguns 
tumores). O achado de marcadores de células-tronco do câncer em células que sofrem TEM sugere que 
desdiferenciação na TEM pode associar-se ao processo de desdiferenciação que origina células-tronco induzidas.
Deslocamento de células em bloco sem transição epiteliomesenquimal
Em tumores epiteliais, as células invadem a matriz em blocos ou em faixas que se destacam e se deslocam na MEC 
através de vias adequadamente formadas. Tais células permanecem aderidas umas às outras, sem terem sofrido TEM. 
Os mecanismos desse deslocamento são menos conhecidos, mas sabe-se que depende da criação de vias na MEC (por 
ação de metaloproteases) e da expressão de moléculas na membrana das células que permanecem aderidas no bloco, 
de modo a permitir modificações no citoesqueleto de todas as células do conjunto, facilitando seu deslocamento. Para 
migrarem através da membrana basal, do conjuntivo intersticial e da parede dos vasos, as células malignas locomovem-
se ativamente, o que é favorecido pela ação de enzimas hidrolíticas do grupo de metaloproteases (MMP), que 
desestruturam a rede de macromoléculas presentes no caminho. Tais enzimas são produzidas pelas próprias células 
tumorais ou por células normais do estroma (fibroblastos, macrófagos) induzidas pelas células malignas. A atividade de 
MMP é modulada por ativadores e inibidores. Entre os inibidores, os mais conhecidos são TIMPs (tissue inhibitor of 
metalloproteases). Em muitos estudos, há correlação inversa entre as taxas de TIMP e a capacidade invasiva de células 
tumorais.
Deslocamento de células isoladas
O deslocamento de células isoladas que sofreram TEM faz-se por movimento ameboide, com lançamento de 
pseudópodes orientados por agentes quimiotáticos que têm várias origens: (1) na própria célula cancerosa (fator 
autócrino de motilidade); (2) no estroma, a partir da degradação de componentes da matriz; (3) em células do estroma 
(fibroblastos e leucócitos produzem quimiocinas para as quais a célula tumoral tem receptores). A expressão de 
receptores para quimiocinas em células cancerosas parece importante para o deslocamento e a colonização de tecidos a 
distância. CXCR 4 e 6 são expressos em muitos tumores e relacionam-se com a progressão tumoral. No carcinoma da 
próstata, por exemplo, a expressão de CXCR 4 e CXCR 6 facilita a colonização em ossos, onde agonistas desses 
receptores (CXCL 12 e CXCL 16) são produzidos em grande quantidade. O movimento ameboide é possível porque 
integrinas expressas em células que sofreram TEM formam focos de adesão temporários, anteriores e posteriores, que 
ficam ligados por meio da reorganização do citoesqueleto (fibras de estresse). A ligação temporária posterior se desfaz e 
as fibras de estresse trazem o citoplasma para a frente, ao mesmo tempo em que se forma o pseudópode. A extremidade 
deste (agora anterior à célula) forma adesão temporária à MEC, o citoesqueleto se organiza e o processo recomeça. O 
movimento ameboide é mais rápido do que o deslocamento com destruição de proteínas da MEC, o que explica por que 
eliminação/inibição de MMP (que não afeta esse movimento) nem sempre impede metástases. Estudos in vivo mostram 
que células neoplásicas são capazes de notável mudança na sua conformação espacial, podendo deslocar-se entre 
fibrasda MEC sem destruí-las, por meio de movimento ameboide (semelhante ao de leucócitos).
Invasão vascular
Células tumorais deslocam-se em direção aos vasos sanguíneos e linfáticos, atraídas por quimiocinas produzidas por 
células endoteliais (CCL 19 e CCL 21) que atuam em receptores CCR 7 expressos nas células malignas. A penetração 
ocorre sobretudo em capilares e vênulas, de parede mais fina. Macrófagos associados ao tumor desempenham papel 
importante na penetração das células nos vasos, por produzirem MMPs e fatores de crescimento para células tumorais; 
estas produzem CSF, que atua em receptores de macrófagos do tumor, ativando-os a produzir e secretar MMPs. Os 
macrófagos acompanham as células tumorais até o início da emissão de lamelipódios que afastam as células endoteliais 
e permitem a entrada das células malignas na luz do vaso sanguíneo ou linfático. A entrada na circulação é também 
facilitada quando as células tumorais formam a parede de espaços vasculares, dela se destacando com facilidade. 
Células em bloco penetram principalmente em vasos linfáticos, cuja parede é fenestrada.
Sobrevivência de células tumorais na circulação
O número de células malignas que conseguem penetrar em um vaso sanguíneo é muito maior do que o número 
daquelas que originam metástases. Células malignas na circulação não indicam obrigatoriamente a formação de 
metástases. Em estudos experimentais, a imensa maioria (> 99%) das células cancerosas na circulação é destruída 
pelas forças de cisalhamento da corrente sanguínea, pela resposta imunitária inata (sistema do complemento, 
macrófagos, células NK), pela resposta imunitária adaptativa (anticorpos e LT citotóxicos), por apoptose (anoiquia) e pelo 
choque mecânico que sofrem com a parede vascular. A sobrevivência das células na circulação é, pois, um elemento 
importante no aparecimento de metástases. Experimentalmente, logo após injeção intravascular, células capazes ou 
incapazes de originar metástases são encontradas nos pulmões; 3 dias depois, porém, somente as células 
potencialmente metastatizantes sobrevivem. A sobrevivência de células neoplásicas na circulação é maior quando 
SP 1.2 – Eu hein... Nem pensar! 20
formam agregados entre si e com plaquetas, linfócitos e fibrina. Trombocitopenia ou tratamento com heparina, por 
exemplo, reduzem o número de metástases experimentais.
Saída de células tumorais circulantes
Para sair dos vasos, a célula tumoral deve possuir moléculas de adesão ao endotélio do órgão em que irá extravasar; a 
saída dela do vaso depende de fatores quimiotáticos produzidos no órgão de destino. O preparo para essa etapa ocorre 
ainda no tumor primitivo, de onde a célula sai “endereçada” para um determinado órgão. No carcinoma colorretal, por 
exemplo, as células deixam o tumor primitivo expressando o receptor MET e a selectina E; esta permite adesão ao 
endotélio de sinusoides hepáticos, enquanto o receptor MET é ativado por HGF produzido por hepatócitos e induz a 
migração das células tumorais para o parênquima hepático. Células tumorais circulantes podem dirigir-se para a medula 
óssea e outros órgãos, onde encontram nichos que permitem sua sobrevivência; a partir daí, migram para os órgãos em 
que irão se localizar definitivamente.
Células migradas precocemente do tumor, sem terem sofrido ainda todos os eventos da transformação maligna, parecem 
localizar-se nesses nichos (medula óssea ou outros órgãos), onde continuam a sofrer alterações genéticas e 
epigenéticas necessárias para que adquiram o fenótipo para se colonizarem em diferentes órgãos e neles formarem 
metástases. O encontro de células tumorais circulantes feitas com métodos muito sensíveis mostra que a migração 
celular em neoplasias humanas é precoce em muitos casos; seu número aumenta na fase de progressão rápida do 
tumor ou em fases tardias com metástases já instaladas. Em carcinoma da mama, análise histoquímica mostra células 
tumorais na medula óssea antes do aparecimento de metástases, observação que reforça a ideia de que células 
tumorais podem sofrer transformação paralela na medula óssea antes de se instalarem em outros órgãos.
Em tumores de mama, pulmões, cólon e ovários, o número de células-tronco do câncer (CTC) circulantes emerge como 
marcador de prognóstico ou de resposta à terapia. Nem todos os pacientes com câncer não metastático têm CTCs 
detectadas; quando presentes, o surgimento de metástases clinicamente evidentes e óbito pela doença são mais 
frequentes. No câncer mamário metastático, pacientes acima e abaixo de 5 CTCs/7,5 mL de sangue têm prognóstico 
distinto em resposta à quimioterapia. No câncer pulmonar, mutações em CTCs ajudam a definir a terapia-alvo. 
Recentemente, foi descrito um modelo animal de tumorigênese por implantação de CTCs isoladas de pacientes com 
carcinoma de células pequenas do pulmão; os tumores que se desenvolveram nos animais apresentavam grande 
similaridade morfológica e molecular com os tumores dos quais se originaram. Este modelo pode tornar-se um teste in 
vivo para avaliar a resposta a quimioterápicos.
Instalação, sobrevivência e proliferação das células tumorais em órgãos distantes
A formação de metástases depende de a célula extravasada encontrar um nicho adequado em que possa proliferar e 
formar novos vasos sanguíneos – ou seja, a semente implantada só origina metástase se o solo for adequado. O 
sucesso da célula implantada depende do fenótipo que ela adquiriu na origem, que lhe permite chegar ao órgão expondo 
receptores para fatores quimiotáticos e de crescimento existentes na MEC do órgão de destino. Muitas vezes, a própria 
célula tumoral secreta fatores que estimulam células do órgão a produzir fatores de crescimento, quimiocinas e citocinas 
que favorecem o desenvolvimento da nova colônia. Células do carcinoma mamário produzem CSF-GM, IL-6 e TNF, que 
recrutam precursores da linhagem monocítica que se diferenciam em osteoclastos; estes iniciam a reabsorção óssea e a 
liberação de fatores de crescimento e citocinas que criam um nicho favorável para a sobrevivência e a proliferação de 
células tumorais que formam metástases osteolíticas.
Para instalação de um tumor em outro órgão, outras propriedades são necessárias para permitir a interação das células 
tumorais com as células do órgão e a criação de ambiente propício para a proliferação das células implantadas. 
Metástases no sistema nervoso associam-se a gliose, havendo evidências de que células do carcinoma mamário 
interagem com células da glia e estimulam a liberação de fatores que favorecem a colonização. Também se admite que a 
progressão de metástases depende do nicho metastático para diferentes subclones, que cooperariam entre si e com 
células do estroma de modo a criarem ambiente adequado para o desenvolvimento de metástases. Células da medula 
óssea migram para o local de metástases antes das células tumorais; entre aquelas, existem precursores mesenquimais, 
precursores endoteliais e precursores da linhagem monocítica que originam, entre outros, macrófagos tumorais. Estes 
são alternativamente ativados e, juntamente com precursores endoteliais, contribuem para a proliferação de células 
tumorais e a angiogênese.
O tumor primitivo induz em órgãos distantes alterações que os preparam para receber a metástase, antes de as 
células tumorais circulantes a eles chegarem.
Em modelo de inoculação subcutânea de células do carcinoma de Lewis (que forma metástases pulmonares), observou-
se que, antes da proliferação de células malignas nos pulmões, nos locais das futuras metástases existe colonização por 
células mieloides VEGFR1+. Em animais em que as células VEGFR1+ eram eliminadas, a formação de metástases era 
muito reduzida e muito mais tardia. Demonstrou-se, assim, que células malignas inoculadas no subcutâneo induz a 
formação de um nicho no qual a metástase irá se localizar (denominado, portanto, nicho pré-metastático), que antecede 
o lançamento de células malignas na circulação. Demonstrou-se também que o sobrenadante de culturade células do 
SP 1.2 – Eu hein... Nem pensar! 21
carcinoma de Lewis inoculado em camundongos induz a migração de células mieloides para os pulmões, indicando que 
o tumor produz fatores necessários para a formação do nicho pré-metastático.
Segundo essa sequência de eventos, a formação do nicho pré-metastático define a localização da metástase. Carcinoma 
de Lewis inoculado no subcutâneo de camundongos previamente tratados com sobrenadante de cultura de melanoma, 
cujas células formam metástases no fígado, na pele, nos rins, nos intestinos e nos ovidutos, dá metástases nesses 
órgãos, mudando assim seu padrão de localização de metástases. Inoculação de células de melanoma em 
camundongos que receberam sobrenadante de cultura de células do carcinoma de Lewis faz com que o melanoma forme 
metástases principalmente nos pulmões e não as metástases disseminadas que ele normalmente origina.
A formação do nicho pré-metastático é induzida por fatores de crescimento e citocinas produzidos no tumor (VEGF, PIGF, 
TNF, TGF-β) que mobilizam células precursoras mieloides na medula óssea e induzem a produção da proteína S100. 
Esta tem efeito quimiotático sobre os precursores mieloides VEGF+, atraindo-os para os espaços peribronquiolares, onde
se forma o nicho pré-metastático. Chegam também ao nicho lisil-oxidase e fibronectina, originados no tumor primitivo, 
que induzem modificações na MEC necessárias para facilitar a colonização das células tumorais. Os precursores 
mieloides produzem TNF e TGF-β, que estimulam os fibroblastos locais a secretarem MMPs e fatores de crescimento, 
passando a colaborar na formação de metástases. A produção de CXCL 12 e CXL 16 pelas células precursoras 
mieloides é responsável pelo quimiotatismo de células tumorais que aderem ao endotélio ativado, expressando maior 
quantidade de selectina E. A mobilização e a ativação dos precursores mieloides que formam o nicho pré-metastático 
parecem depender desse conjunto de moléculas estimuladoras, que são transportadas por exossomos liberados do 
tumor primitivo. Estudos com melanoma humano mostram que exossomos de células neoplásicas caem na circulação e 
dirigem-se à medula óssea, onde se incorporam à membrana de precursores mieloides, “educando-os” para tornarem-se 
capazes de induzir o nicho pré-metastático.
A descrição das etapas de metastatização mostra serem numerosas as alterações genômicas que se somam para 
permitir a expressão do fenótipo de célula metastática, demonstrando que um tumor, embora monoclonal na origem, 
possui vários subclones distintos, dos quais muitos entram em apoptose, outros estacionam em G0, alguns não 
completam o ciclo celular, outros adquirem a propriedade de invadir e, alguns outros, de invadir e de metastatizar. 
SP 1.2 – Eu hein... Nem pensar! 22
Genes para metástases; genes supressores de metástases
A expressão de certos genes – genes para metástases – favorece o aparecimento de metástases e explica por que 
dentro de um mesmo tumor há clones com potencial metastático diferente. Supressão de outros genes, por deleção, 
mutação inativadora ou silenciamento epigenético, favorece metástases, sendo por isso denominados genes 
supressores de metástases. 
Um dos primeiros genes promotores de metástases conhecido é o H-RAS, o qual, transfectado para células NIH, confere 
potencial metastático. Outro exemplo são os genes MTA-1 e 2, só expressos em tumores metastáticos e em linhagens de 
Representação esquemática da formação de metástases por via sanguínea ou linfática. CIS: carcinoma in situ; F: fibrina; MB: membrana 
basal; MEC: matriz extracelular; P: plaquetas.
SP 1.2 – Eu hein... Nem pensar! 23
células malignas com capacidade de metastatização (o gene codifica uma proteína que faz parte do complexo de 
desacetilação de nucleossomos, controlando a metilação do DNA; também se associa à p53, impedindo a sua atuação).
Genes supressores de metástases: deleção ou mutação inativadora favorece metástases. Transfecção do gene 2E1a de 
adenovírus, por exemplo, suprime a ação metastatizante de células malignas transformadas pelo oncogene RAS. Genes 
que codificam TIMPs são também supressores de metástases. Falta de expressão de genes de caderinas favorece 
metástases, pois redução ou ausência delas facilita o deslocamento de células cancerosas. Micro-RNAs (miRNA) podem 
comportar-se como supressores de metástases (p. ex., no carcinoma da mama).
Alguns genes, cuja deleção se associa ao fenótipo metastatizante, têm potencial antimetastático: os genes NME (non-
metastatic cells expressed protein) estão entre os mais conhecidos. Em alguns tumores humanos (particularmente 
carcinoma da mama) ou de animais, os níveis de NME-23 e NME-1 são altos em células com baixo potencial de 
metastatização e vice-versa.
Vias de disseminação de células cancerosas
Qualquer tipo de câncer pode disseminar-se por diferentes vias.
Via linfática
É a principal via de disseminação inicial de carcinomas. Como regra, o primeiro sítio de metástases é o primeiro 
linfonodo na via de drenagem linfática do tumor, chamado linfonodo sentinela. As primeiras metástases linfonodais de um 
câncer do pulmão, por exemplo, aparecem nos linfonodos do hilo pulmonar, enquanto as do câncer do quadrante 
superior externo da mama surgem primeiro nos linfonodos axilares. 
Após comprometimento da cadeia linfonodal mais próxima, outros linfonodos situados imediatamente adiante podem ser 
acometidos. Algumas vezes, no entanto, as metástases “saltam” o primeiro linfonodo e aparecem no seguinte ou surgem 
em linfonodos não relacionados topograficamente com a sede do tumor. É o caso de metástases supraclaviculares de 
um câncer gástrico.
Linfonodos com metástases em geral encontram-se aumentados de volume e, às vezes, tornam-se confluentes, 
formando massas volumosas; linfonodos ou massas podem ser palpados se estiverem localizados em cadeias 
superficiais ou ser detectados por exames de imagens (radiografia, ultrassonografia, tomografia etc.) quando em cadeias 
profundas. Nem toda linfonodomegalia próxima de um câncer significa metástase: antígenos de tumores são levados aos 
linfonodos e induzem hiperplasia linfoide, que resulta em aumento de volume do órgão. Por outro lado, um linfonodo 
pequeno, de tamanho normal, pode conter metástases microscópicas.
💡 Linfonodo sentinela é aquele identificado como o primeiro linfonodo no trajeto do tumor até a cadeia linfonodal 
regional; pode ser detectado por injeção no tumor de radioisótopos ou corantes que atingem a via linfática. O 
exame microscópico do linfonodo sentinela é procedimento de rotina no estadiamento de tumores da mama e 
melanomas e, mais recentemente, também em tumores endometriais.
Via sanguínea
Células cancerosas que penetram na corrente sanguínea podem ser levadas a qualquer parte do corpo. Embora a 
metastatização não seja aleatória nem explicada somente pela anatomia da circulação, tumores de órgãos tributários do 
sistema porta dão metástases inicialmente no fígado. Por receberem todo o sangue do sistema das veias cavas, os 
pulmões são sede frequente de metástases. Estas são comuns também no encéfalo e nos ossos; em cânceres próximos 
da coluna vertebral (p. ex., tireoide), as células malignas podem ganhar o plexo venoso paravertebral e originar 
metástases nas vértebras. No entanto, só o critério anatômico não explica a localização preferencial de metástases, pois 
estas dependem de fatores ligados tanto às células malignas como ao nicho pré-metastático.
Outras vias
O transporte de células neoplásicas pode ser feito também por canais, ductos ou cavidades naturais. Quando atingem a 
pleura ou o peritônio, células neoplásicas podem originar metástases na serosa e nos órgãos subjacentes. Quando as 
metástases de carcinomas são difusas no peritônio, fala-se em carcinomatose peritoneal. Células de tumores 
mucossecretores do apêndice cecal podem cair na cavidade peritoneal, implantar-se na serosa e produzir grande 
quantidade de material gelatinoso, formando o chamado pseudomixoma