Câncer de próstata e o processo de metástase - tutoria

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SP 1.2 – Eu hein...Nem pensar!
Carlito, aos 58 anos, considerava-se um homem saudável. Não bebia, não fumava, corria duas vezes por semana porque sempre seu peso estava acima do normal. Você vive com “sobrepeso” Carlito... tem que se cuidar, dizia o enfermeiro da UBS quando depois da corrida ele parava lá para se pesar. Orgulhava-se de não tratar de nenhuma doença. Há 4 meses isso começou a mudar: demora em começar e terminar de urinar; às vezes achava que de tanto esforço saia sangue na urina e diminuição do jato de urina lhe incomodava muito. Há um mês sentia necessidade de urinar mais vezes durante o dia ou à noite.
Marcou uma consulta médica na UBS e mal o Dr. Joaquim perguntou o que o trazia ali ele disparou:
– Ahhh Doutor, tenho muita dificuldade de começar a urinar, principalmente pela manhã, meu xixi começa sair devagar, fraquinho… - Acho que a doença que deu no meu irmão e no meu pai, me pegou…
O Dr. Joaquim respondeu: – “Não coloque o carro na frente dos bois”, vamos que vou lhe examinar.
O Dr. Joaquim constatou que do ponto de vista geral, Carlito estava bem. Mas, quando informou e pediu permissão a Carlito para lhe fazer o toque retal, o paciente se negou a realizar o exame... O médico então foi enfático na necessidade de Carlito procurar um urologista no ambulatório de especialidade. Disse que iria lhe fazer um exame de sangue e encaminhá-lo.
Mais tarde, conversando com amigos, resolveu que não iria fazer o exame de toque com médico nenhum. “Eu hein, nem pensar...” repetia. Não quis nem discutir o assunto com sua esposa, que insistia que ele marcasse a consulta, pois seu pai e irmão tinham tido um problema igual e era grave. 
Quase dois anos depois, Carlito, queixando-se de falta de ar aos esforços e tendo seus sintomas urinários agravados, resolveu finalmente procurar atendimento. Além de realizar o exame prostático, o médico urologista solicitou biópsia transretal da glândula e uma radiografia de tórax (imagem ao lado). As biópsias prostáticas mostraram classificação de Gleason 8 (5+3), sendo o paciente internado para seguimento.
Palavras desconhecidas:
· Classificação de Gleason: A pontuação de Gleason atribui notas baseadas em quanto o tumor se parece com o tecido normal da próstata: Se o tumor se parece muito com o tecido normal da próstata, é atribuída a nota 1. Se o tumor parece muito anormal, é classificado com grau 5. Os graus de 2 a 4 têm características entre esses extremos.
Problemas:
· Sobrepeso;
· Demora para começar e terminar de urinar;
· Hematúria (presença de sangue na urina);
· Poliúria;
· Carlito se recusou a fazer o exame de toque retal;
· Depois de dois anos sem tratamento, Carlito sentiu falta de ar aos esforços e teve seus sintomas urinários agravados;
· Histórico familiar sugestivo de câncer de próstata.
Hipóteses:
· Em casos de câncer de próstata, a metástase acontece principalmente no pulmão;
· O câncer de próstata é de evolução rápida;
· O sobrepeso pode agravar sintomas urinários;
· O câncer de próstata é hereditário;
· Epidemiologicamente, a recusa de toque retal aumenta a letalidade do câncer de próstata.
Questões de aprendizagem: 
1. Câncer de próstata
a. Definição
Tumor maligno que acomete a próstata, afetando principalmente a zona periférica.
b. Fisiopatologia
Ainda não se conhece totalmente sua etiologia, no entanto sabe-se que há um forte fator hereditário, além de uma relação íntima com os hormônios andrógenos produzidos pelos testículos, pois esses são os responsáveis pelo crescimento e sobrevida das células prostáticas.
BRCA 1 e 2: são genes supressores de tumores, responsáveis pela produção de proteínas que reparam o DNA danificado (quebra de fita dupla).Mutações hereditárias específicas em BRCA1 (cromossomo 17) e BRCA2 (cromossomo 13) aumentam o risco de câncer de mama e de câncer de ovário em mulheres, mas também já foram associadas ao aumento do risco de outros tipos de câncer como o de próstata.
BRCA1 ou 2 + : significa que um dos alelos do gene herdados não funciona corretamente.
O tipo mais comum de mutação nesses genes são pequenas deleções ou translocação.
Gene ATM (Ataxia Telangiectasia Mutado): está localizado no cromossomo 11, sendo responsável por produzir a proteína ATM que faz parte da família das proteínas envolvidas na resposta ao stress celular, considerado um gene de supressão tumoral (monitora e repara o DNA por recombinação homóloga).
 A proteína ATM interage com proteínas envolvidas na supressão tumoral, tais como BRCA1 e p53, com proteínas de checagem e com a cinase PI3K.
Em células normais ATM encontra-se inativa, mas quando há quebra da fita de DNA, ATM induz sua autofosforilação se tornando ativa , atuando junto a outras proteínas para impedir a progressão do ciclo celular até que o material genético seja reparado. ATM possui a capacidade de fosforilar e ativar a proteína p53.
Mutações em homozigose no gene ATM causam imunodeficiência e risco aumentado de câncer, incluindo o de mama e o de próstata.
Gene CHECK 2: gene checkpoint cinase 2, é um gene supressor de tumor responsável pela produção da proteína CHK2 que se torna ativa quando há dano no DNA celular, promovendo o reparo ou a apoptose.As mutações nesse gene são encontradas em vários tipos de câncer, como mama e próstata.
Pessoas nascidas com uma mutação CHEK2 têm um risco maior de desenvolver certos tipos de câncer. Acredita-se que o risco de câncer de mama em mulheres com mutação CHEK2 seja pelo menos o dobro do de uma mulher sem essa mutação.
Gene PALB2: partner and localizer of BRCA2 - parceiro e localizador do BRCA2. É um gene supressor de tumor que está associado ao reparo de DNA por recombinação homóloga. Foi constatado que a interação dos produtos protéicos dos genes PALB2 e BRCA2 é responsável por permitir a localização e estabilidade em estruturas nucleares, promovendo recombinação homóloga.
Testosterona: Hormônio produzido pelas células de Leydig nos testículos (estimuladas pelo LH).
- A primeira atuação da testosterona se dá no período fetal, onde a testosterona é uma grande protagonista do desenvolvimento dos órgãos sexuais masculinos.
- Depois, durante toda a infância, não há atuação da testosterona. Seu retorno se dá no início da puberdade, onde os níveis de testosterona voltam a subir.
- A partir da puberdade, a testosterona age nos testículos, no processo da espermatogênese.Além disso, ela possui diversas ações no organismo como engrossamento da voz -estimula a hipertrofia dos músculos da laringe,aumento da massa muscular,etc.
A testosterona também pode ser convertida para outras 2 formas:
 DHT (diidrotestosterona) -há uma pequena conversão por meio da enzima 5 alfa redutase, no entanto DHT tem maior afinidade pelos receptores androgênicos presentes nos tecidos, fazendo com que seja “mais potente e eficiente”. Na próstata, atua estimulando a hiperplasia e inibindo a apoptose, assim como também estimula o aumento de outros órgãos sexuais. - também conhecida como a forma ativa da testosterona.
Estradiol - convertida por meio da enzima aromatase atua em diversas regiões do organismo, sendo um hormônio produzido em grande quantidade nas mulheres.
Para entender melhor esse processo, precisamos entender a histologia da próstata que é composta por um estroma fibromuscular (tecido conjuntivo + músculos liso + fibras elásticas) que circunda a camada de células secretoras (tecido epitelial pseudoestratificado colunar ou simples cubóide) que ,está apoiada sobre a camada basal, formam um conjunto de glândulas.
Dessa forma, o câncer de próstata também está bastante associado à idade, visto que com o envelhecimento aumenta-se a conversão de testosterona em estradiol o que faz com que o organismo, no intuito de manter a homeostasia, aumente o número de receptores para testosterona e DHT, fazendo com que se aumente a proliferação celular na próstata e reduz a apoptose. Isso, somado à maior exposição aos agentes carcinogênicos (cigarro,álcool,etc) e a maior chance de erros no DNA devido a grande quantidade de multiplicação celularjá feita , aumenta a chance do CP.
Além disso, para que se torne um câncer é necessário que os mecanismos de regulação do ciclo celular tenham sido alterados: complexo ciclina CDK, genes supressores de tumores (RB e TP53), mecanismo de senescência celular e apoptose,fatores de crescimento,,inibidores de CDK (p21 e p16).
- HBP não é uma lesão pré cancerígena.
>>>>> Porque a hiperplasia benigna não vira câncer: a região em que ocorre geralmente a HPB é uma região de ductos e não de ácinos e esse tecido possui um crescimento limitado, não se tornando maligno dessa forma.
Ação a longo prazo da testosterona (estimulando a proliferação) facilita o acúmulo de mutações.
MECANISMOS DE ALTERAÇÃO GÊNICA:
(1) amplificação de oncogenes, como o MYC; 
(2) deleção de genes supressores de tumor, como RB, TP53 e PTEN; 
(3) silenciamento gênico por mecanismo epigenético (p. ex., GSTP1, TP53, CDKN2A, APC e genes de reparo do DNA); 
(4) fusão gênica, como a que ocorre entre os genes TMPRSS2 e ETS;
Mutações somáticas adquiridas: Mutações do tipo rearranjo genético (que criam genes de fusão). A expressão aumentada/desregulada dos fatores de transcrição ETS pode interferir na diferenciação das células epiteliais prostáticas. Outra mutação muito comum é a inativação do gene supressor de tumor PTEN. 
 (5) ativação da via PI3K/AKT, como acontece por mutações no gene PTEN.
c. Fatores de risco
- Idade (> de 50 anos);
- Negros (maior produção de testosterona);
- Histórico familiar /genética - parente de primeiro grau com câncer de próstata antes dos 60 anos (maior propensão de desenvolver a doença em idades mais precoces que outros indivíduos).
- Fatores hormonais;
- Tabagismo e etilismo (alteração da gordura visceral = gordura é o problema; processo inflamatório crônico) - O excesso de gordura corporal provoca um estado de inflamação crônica e aumentos nos níveis de determinados hormônios, que promovem o crescimento de células cancerígenas, aumentando as chances de desenvolvimento da doença, segundo os pesquisadores >> divergência literária, alguns autores consideram que isso não é fator de risco;
- Obesidade;
- Inflamações - prostatites;
- Alta ingestão de alimentos ricos em gorduras saturadas.
d. Sinais clínicos e laboratoriais
CLÍNICOS:
A maior parte dos pacientes são assintomáticos,apresentando no entanto PSA livre > 4 e toque retal com nódulo palpável.
Quando há presença de sintomas, os principais são:
- Sintomas do trato urinário inferior: jato urinário fraco e intermitente, sensação de bexiga cheia,urgência urinária, polaciúria, noctúria,disúria,etc (sintomas que também podem estar presentes na HPB); — Sintomas geralmente presentes em casos avançados de câncer em que a próstata já foi muito acometida comprimindo assim a uretra e dificultando o fluxo urinário.
- Hematúria, hemospermia (presença de sangue no sêmen) — neovascularização com vasos tortuosos, mais permeáveis e frágeis podendo ocorrer rompimento e com isso extravasamento sanguíneo; além da própria compressão de pequenos capilares presentes no local.
- Disfunção erétil — compressão dos nervos responsáveis pela ereção.
- Dor pélvica , perineal (compressão do nervo pudendo), óssea ( relacionadas à metástase ).
LABORATORIAIS:
- PSA > 4;
- Toque retal + = nódulos endurecidos, próstata fixa (nódulo semelhante a junta dos dedos) e perda da linha equatorial
Classificação e estadiamento
Classificação:
Basicamente, podemos dividir os cânceres de próstata em dois grupos: 
I.Os de origem epitelial: adenocarcinoma acinar e não-acinar (adenocarcinoma ductal)
II.Os de origem estromal: sarcomas.
- Tumores de bexiga podem também se alojar na próstata, porém são menos comuns.
- Mais de 95% dos câncer de próstata são do tipo Adenocarcinoma (adeno = padrão glandular),do tipo multifocal (se desenvolve em várias áreas da próstata ao mesmo tempo, podendo ter em cada área de foco um grau diferente do tumor),enquanto os outros 5% correspondem a sarcomas, linfomas e carcinomas uroteliais.
Estadiamento:
- É o processo para determinar a localização e a extensão de um câncer,além de ajudar a entender o possível prognóstico, contribuindo assim para definir o melhor plano terapêutico.
- Para o estadiamento avalia-se TNM:
T: características da neoplasia. (T de tumor primário, verifica o tamanho,sua localização,etc)
N: comprometimento de linfonodos. (N de nódulos linfáticos)
M: metástase.
Existem 2 tipos principais de estadiamento:
I. Estadiamento clínico: utilizado para estimar a extensão da doença com base em exame físico, exames de imagem (raio-x, tomografia computadorizada,ressonância magnética,etc) e biópsia.
II. Estadiamento patológico: também denominado de estadiamento cirúrgico. Baseia-se nos resultados dos exames e nos achados cirúrgicos (estabelecido após tratamento cirúrgico determinando a extensão da doença com maior precisão).
 Estadiamento clínico
 Estadiamento patológico
T0: ausência de evidência tumoral;
T1: tumor clinicamente não identificado ao toque ou com exame de imagem; identificado por aumento de PSA e biópsia.
T2: tumor confinado à próstata, podendo atingir até ambos os lobos prostáticos.
T3: tumor se estende além da cápsula prostática podendo acometer a vesícula seminal
T4: tumor acomete estruturas adjacentes como bexiga, reto,pelve,etc.
OBS: o estágio não muda mesmo após o tratamento.Por exemplo, se uma mulher é diagnosticada com câncer de mama estágio II, realiza o tratamento e ele não desaparece se disseminando para os ossos, determina-se agora câncer de mama estágio II com metástase óssea.
e. Diagnóstico
Biópsia - insere-se um equipamento,geralmente junto ao ultrassom transretal , e recolhe pequenas amostras de tecido (10 a 12 amostras) para que possam ser avaliadas histologicamente e verificar se trata-se de uma alteração maligna ou benigna. Além disso, a partir da biópsia confirmando CA é possível classificar esse tumor de acordo com a chance de atingir outros locais.
Através dela é que conseguimos classificar o tumor de acordo com a escala de gleason.
f. Tratamento
- Dosagem de PSA + toque retal >> PSA > 4 ng/ml e/ou toque retal alterado >> biópsia >> se negativo acompanha , se positivo realiza o estadiamento da doença para seguir com tratamento adequado.
. O estadiamento pode ser feito a partir de exames como a Fosfatase ácida e alcalina (suspeita de doença avançada) ; Cintilografia óssea (PSA > 20 ng/ml) e Ressonância magnética de pelve com bobina endorretal (estadiamento local).
Antes de propor um tratamento, é importante que o profissional avalie 2 critérios:
I.Risco:
- Baixo: vigilância ativa (monitoramento do paciente com toque retal,PSA e biópsia ao longo do tempo) ou tratamento local, prostatectomia radical (remove toda a próstata e as vesículas seminais) ou radioterapia.
- Intermediário/alto: prostatectomia radical ou radioterapia.
II.Estadiamento:
- Tumor localizado: prostatectomia radical ou radioterapia.
- Tumor metastático: hormonioterapia (interromper o crescimento de câncer que recebem estímulos hormonais) ou tratamento sistêmico - quimioterapia (em pacientes hormônio resistentes).
Prostatectomia radical
- A vigilância ativa deve ser feita em pacientes de baixo risco, PSA menor que 10 e expectativa de vida maior que 10 anos.
g. Prevenção
A prevenção é feita pelo rastreamento precoce ,em homens a partir dos 50 anos ou a partir dos 45 naqueles que estão no grupo de risco (negros e/ou histórico familiar positivo), até os 75 anos.
- É feito pela dosagem de PSA + toque retal.
PSA Livre: antígeno prostático específico; é uma glicoproteína/enzima sintetizada pelas glândulas prostáticas, possuindo atividade relacionada a liquefação do sêmen (lise de proteínas). Sua dosagem normal varia conforme a idade, embora quando acima de 4 ng/dl aumente muito a chance de um câncer.
- Homens com < 55 anos: normal abaixo de 2,5 ng/dl.
- Homens com > 55 anos: normal entre 4 e 10 ng/dl.
- Apresenta grande sensibilidade (capacidade de dar positivo na presença do problema) e baixa especificidade (capacidadede dar negativo na ausência do problema) e é realizada por meio de exame de sangue.
- Pessoas que fazem hipismo, ciclismo, etc, tem PSA mais alto justamente pelo processo inflamatório local pelo grande atrito na região.
- Relação sexual também aumenta a dosagem de PSA; ITU;retenção urinária;trauma perineal;biópsia prostática;massagem prostática.
- O PSA é um marcador órgão-específico e não doença específico,estando aumentando em 3 das afecções prostáticas mais comuns: prostatite, HPB e câncer.
Existem outros métodos que podem aumentar o valor preditivo na investigação:
→ Relação PSA livre/ total: tem auxiliado na distinção entre pacientes com neoplasia benigna daqueles com CA. Caso a proporção seja maior que 25%, o risco de câncer na biópsia é de apenas 8%. Porém, se estiver abaixo de 10% o risco de câncer na biópsia pode chegar a 56%. Essa relação tem importante acurácia e pode prevenir 66% de biópsias desnecessárias. Entretanto, em pacientes com PSA acima de 10ng/mL não se deve usar essa relação.
→ Velocidade de aumento do PSA: o aumento ou a duplicação do valor do PSA na avaliação inicial parece ter pouca importância. Porém, pode ter valor na evolução após o tratamento e na doença metastática.
→ Marcador urinário PCA3 - antígeno 3 específico da próstata: o PCA3 é um gene hiperexpresso no câncer e o mRNA deste gene pode ser dosado no sedimento urinário após massagem prostática. Estudos vêm demonstrando pequena superioridade desse método sobre o PSA na detecção de câncer. É um exame caro e de difícil coleta.O PCA3 chama a atenção por apresentar a maior especificidade em relação à doença maligna da próstata. O seu RNA mensageiro pode ser detectado na urina, e quanto maior os seus níveis, maior a agressividade do tumor
Toque retal: possibilita avaliar o tamanho, a forma, a textura, mobilidade e consistência da próstata, no entanto é limitado a porção posterior e lateral (zona periférica), tendo assim baixa sensibilidade porém alta especificidade.No caso de câncer pode apresentar nódulo endurecido, com superfície irregular, e próstata fixa.
Além disso, para prevenir o CP deve-se:
- Manter uma alimentação saudável;
- Praticar atividade física;
- Não fumar e não ingerir álcool;
- Manter peso corporal adequado.
h. Epidemiologia (recusa do exame de toque retal)
Uma pesquisa realizada pelo Centro de Referência em Saúde do Homem, unidade da Secretaria de Estado da Saúde, apontou que 20% dos pacientes atendidos no Centro não permitiram que o médico urologista realizasse o exame de toque retal, popularmente chamado de “toque”. Já o teste PSA feito através do exame de sangue não enfrentou resistência por parte dos pacientes.
Outra pesquisa realizada pela SBU (Sociedade Brasileira de Urologia) revela que o preconceito persiste. Apenas 32% dos entrevistados afirmaram já ter feito o exame de toque e 47% o PSA. Para o diagnóstico correto, mais sensível, é necessário fazer os dois exames. O PSA, por exemplo, pode estar aumentado por outras causas além do câncer da próstata como infecção do trato urinário, hpb, prostatite e outras.
REFERÊNCIAS: https://www.sanarmed.com/resumo-sobre-o-cancer-de-prostata-colunista
https://bjhbs.hupe.uerj.br/WebRoot/pdf/196_pt.pdf
https://www.fcm.unicamp.br/departamentos/sites/default/files/2021-06/mac_az_manual_algoritmos.pdf
Câncer de próstata: uma breve revisão atualizada.
Sanarflix
https://www.sanarmed.com/cancer-de-prostata
http://www.oncoguia.org.br/conteudo/estadiamento/4795/1/
Referência: Neoplasia maligna da próstata (taxas brutas) [Internet]. INCA - Instituto Nacional de Câncer. 2019 [cited 2022 Aug 22]. Available from: https://www.inca.gov.br/estimativa/taxas-brutas/neoplasia-maligna-da-prostata
http://www.oncoguia.org.br/conteudo/brca1-e-brca2/13920/1227/
https://www.lume.ufrgs.br/handle/10183/182577
https://www.scielo.br/j/gmb/a/VCV5Br75DZxFDD5NSTYfC7D/?format=pdf&lang=en
 2. O que é a Escala de Gleason e como ela é usada?
Para classificar o câncer de próstata de acordo com seu grau histológico é usada a ESCALA DE GLEASON. A escala classifica a citoarquitetura tecidual ,baseado na diferenciação glandular, em 5 graus distintos, sendo nessa graduação as células do câncer comparadas às células prostáticas normais.O escore tem como objetivo identificar a provável taxa de crescimento e tendência à disseminação da doença.
GRAU 1: Presença de células uniformes e pequenas;formação de glândulas regulares com pouca variação de forma e tamanho, com bordas bem definidas, densamente agrupadas e distribuídas homogeneamente com pouco estroma.
GRAU 2: Presença de células com tamanho e forma mais variada, glândulas uniformes frouxamente agrupadas e com bordas irregulares.
GRAU 3: Presença de células com maior variação de forma e tamanho, glândulas muito pequenas, uniformes, anguladas ou alongadas, individualizadas e anarquicamente espalhadas pelo estroma. Podem formar massas fusiformes ou papilíferas com bordas lisas.
GRAU 4: Muitas células fusionadas em grandes massas amorfas ou formando glândulas irregulares, distribuídas anarquicamente, com infiltração irregular e invasão de tecidos adjacentes. As glândulas podem apresentar células pálidas e grandes com padrão hipernefroide.
GRAU 5: Tumor anaplásico; células agrupadas em grandes massas com invasão dos órgãos e tecidos vizinhos, podendo exibir necrose central. A diferenciação glandular pode ou não existir, exibindo um padrão de crescimento infiltrativo do tipo células soltas.
>>>> Com o avançar do grau as glândulas perdem sua limitação, o estroma aumenta, as células vão perdendo sua forma, núcleo aumenta de tamanho, nucléolo fica mais escuro (precisa de muita proteína para continuar se multiplicando)
- Geralmente são encontrados pelo menos 2 graus distintos na amostra de biópsia, sendo a soma dos dois padrões a pontuação final. Caso haja 3 ou mais graus presentes usa-se os dois mais frequentes para realizar a soma.
- Gleason 3: glândulas separadas.
- Gleason 4: glândulas mal formadas.
- Gleason 5: células soltas, não formam glândulas.
Bem diferenciado: gleason 2 a 4; 
Intermediário: gleason 5 a 6;
Pouco diferenciado: gleason 7; Esse pode ser 4+3 ou 3+4, sendo o primeiro mais agressivo (já que o primeiro número se refere ao grau mais prevalente).
Indiferenciado: gleason 8 a 10.
- A partir de gleason = 6 considera-se tumor maligno.
- Gleason maior ou igual a 8 está relacionado a tumores avançados (quanto mais indiferenciado o tumor mais ele se distancia do fenótipo das células de origem, portanto mais mutações sofreu, perdendo assim sua função de origem e adquirindo novas funções).
ISUP : 1-5 -Atualmente essa classificação é mais usada, baseando-se na de gleason.
- Grupo 1: gleason menor ou igual a 6.
- Grupo 2: gleason 3+4 =7.
- Grupo 3: gleason 4+3 = 7.
- Grupo 4: gleason 8.
- Grupo 5: gleason 9 ou 10.
REFERÊNCIAS:https://www.sanarmed.com/escore-de-gleason-avaliacao-do-grau-histologico-do-cancer-de-prostata-colunistas
 3. Explique o processo de metástase.
Carcinogênese:
A carcinogênese é um processo de múltiplas etapas decorrente do acúmulo de inúmeras alterações genéticas, já que , na maior parte dos casos, uma única mutação não é o suficiente para transformar uma célula normal em uma célula cancerosa.
I. Iniciação: é o primeiro estágio da carcinogênese em que há mudanças irreversíveis no DNA celular causadas por agentes químicos,físicos ,biológicos,etc.Tais mudanças estão sujeitas a dose e ao tempo de atuação desses agentes, bem como do órgão envolvido.
II.Promoção: é o segundo estágio e envolve uma série de mudanças celulares que resultam na proliferação e expansão das células.Esse depende de fatores hormonais e de crescimento tumoral, com estímulo da atividade de fatores de transcrição e da ação gênica.
III.Estágio de progressão: este é o terceiro e último estágio da carcinogênese, no qual ocorre a multiplicação descontrolada e irreversível das células alteradas. Neste ponto a neoplasia encontra-se instalada, evoluindo, ou seja, continua a sofrer mutações adquirindo assim novas características,até que apareçam as primeiras manifestações clínicas da desordem.
Com o passar do tempo, as células neoplásica continuam a sofrer mutações e sofrem uma seleção darwiniana (as mais fortes sobrevivem) o que explica que mesmo tumores malignos de origem monoclonal são geneticamente heterogêneos, além da tendência ao longo do tempo para que os cânceres se tornem mais agressivos e menos sensíveis à terapia antineoplásica.Assim surgem os clones metastáticos (células tumorais com capacidade de realizar metástase).
Tumores malignos possuem a capacidade de realizar METÁSTASE, que resulta de interações entre as células cancerosas, células estromais e a MEC (matriz extracelular composta por colágeno, glicoproteínas e proteoglicanos).Essa corresponde a um conjunto de etapas que envolve a proliferação celular,o deslocamento de células da neoplasia primária para órgãos distantes (invasão local não é metástase!!) e a adaptação dessas células aos ambientes distintos para que consigam produzir tumores nos locais.
> Somente uma pequena parcela de células tumorais adquire o potencial de formar metástase; 
> Alguns pacientes podem apresentar células tumorais na circulação sanguínea ou linfática sem ter metástase (já que é um processo não só de deslocamento dessas células).
Esse processo pode ser dividido em: 
1-Invasão: entrada de células tumorais no estroma associado ao tumor primário.Isso ocorre a partir do afrouxamento das conexões entre as células tumorais (perda da adesão célula-célula); degradação da membrana basal pela secreção de enzimas proteolíticas (pode ainda induzir que as células estromais produzam) e degradação da MEC (matriz extracelular - abundante em tecido conjuntivo, responsável por dar suporte ao tecido epitelial que tem pouca matriz. Causa afrouxamento do tecido por metaloproteases permitindo a migração).
> Essa migração, pode ser coletiva ( células unidas formam uma unidade assimétrica onde no fronte de invasão - formada pela primeira célula dessa unidade - a célula apresenta uma característica migratória arrastando as outras células consigo , unidas por adesão) ou individual .
> Para que essa migração seja possível, a célula passa por um processo chamado de “Transição epitélio-mesênquima”, caso seja de origem epitelial, em que a célula adquire fenótipo (características- essa alteração é a displasia que tanto falamos) de uma célula mesenquimal. Isso ocorre a partir da dissolução das junções aderentes, perda da polaridade celular e capacidade de migrar e invadir o estroma adjacente.
2- Disseminação das células tumorais: intravasamento
O intravasamento, também chamado de invasão, é a entrada de células tumorais em vasos sanguíneos (mais típico dos carcinomas- origem epitelial) , linfáticos (mais típico dos sarcomas-origem mesenquimal) ou pelas cavidades corporais.
- Existem inúmeras interconexões entre o sistema linfático e vascular de modo que todas as formas de câncer ,maligno com capacidade metastática, possam se disseminar através de um ou ambos.
- O padrão de envolvimento dos linfonodos depende principalmente do local da neoplasia primária e das vias naturais de drenagem linfática.
- Com a invasão venosa, as células sanguíneas seguem o fluxo venoso de drenagem do local da neoplasia, e as células tumorais frequentemente param no primeiro leito capilar que encontram.
- As fracas interações entre as células endoteliais adjacentes que formam a microvasculatura tumoral facilitam o intravasameto (a neovascularização estimulada pelos tumores forma um endotélio mais “fraco”,tortuoso e mais permeável - junções endoteliais mais fracas - , o que permite que as células penetrem).Ao penetrar nos vasos as células tumorais conseguem evadir o mecanismo de apoptose (uma célula normal que não é específica do tecido sanguíneo não consegue sobreviver sem ancoragem, ou seja, sem estar aderida a um tecido fixo).Além disso, as células tumorais conseguem sobreviver à força hidrodinâmica presente na corrente sanguínea e à interação com as células do sistema imune.Muitas vezes essas são revestidas por plaquetas o que facilita sua sobrevivência na circulação.
3-Realojamento das células tumorais com adaptação ao novo ambiente: extravasamento
 - Ao extravasar então do endotélio para o um sítio de proliferação a célula adquire fenótipo epitelial (caso pare em um sítio de tecido epitelial), sofrendo um processo reverso a transição epitélio mesênquima para que consiga se adaptar ao novo ambiente.O extravasamento é mais difícil do que o intravasamento pois o endotélio presente no sítio tende a ser altamente funcional (normal), para que consiga fazer isso ele se comporta como leucócito (realizam diapedese) - expressão de integrinas, selectinas.
- Ao se realojar as células tumorais devem resolver as incompatibilidades microambientais e ativar vias de auto-renovação.
- Geralmente ela chega em tecido mesenquimal e permanece, raramente chega em um tecido epitelial para sofrer o processo de transição reverso e voltar a ter características epiteliais.
- Mesmo após chegar em um tecido distante, as células podem enfrentar dificuldades para se alojar e continuar sua proliferação, pela falta de suporte estromal ou pela atuação das células de defesas residentes, por exemplo,o que pode levar à dormência do tumor (por isso algumas metástases podem aparecer anos após a excisão cirúrgica do tumor primário).
- Para que as células tumorais saibam o local em que vão realizar metástase existem teorias de que alguns tumores possuem tropismo por determinados tecidos (relacionado a expressão de moléculas de adesão com preferência por determinados endotélios); relação com quimiocinas que ajudam a determinar o tecido alvo).
> Como a drenagem de toda a área portal flui para o fígado e todo o fluxo de sangue da veia cava flui para os pulmões, o fígado e os pulmões são os locais secundários envolvidos com mais frequência na disseminação hematogênica.
Processo: Afrouxamento das conexões intercelulares entre as células tumorais (perda de adesão célula-célula) >> degradação local da membrana basal e da MEC (as células tumorais secretam enzimas proteolíticas ou induzir as células estromais a produzir metaloproteases) >> Invasão do estroma >> intravasamento (no sistema vascular; essas células têm que conseguir sobreviver ao local conseguindo realizar evasão do sistema imune) >> disseminação >> extravasamento em um tecido distante >> realojamento das células tumorais e adaptação. 
Abaixo da membrana basal = tecido conjuntivo que dá suporte com muita MEC.
- O local em que as metástases aparecem se relaciona com a localização anatômica + drenagem vascular do tumor primário e o tropismo de tumores específicos para tecidos específicos (ex: o câncer de próstata geralmente tem metástase para os ossos e o de mama metástase pulmonar). Mesmo assim, o local exato da metástase não pode ser previsto.
- Tumores grandes têm maior chance de ter metástase, isso porque esses estão a mais tempo no paciente.
- Diversas características das células carcinogênicas contribuem para a realização da metástase como: 
I.Capacidade de realizar angiogênese:Cânceres em crescimento estimulam a neoangiogênese, formando novos vasos a partir de capilares já existentes. (como se fizesse um gato na nossa rede sanguínea). Essa neovascularização supre as necessidades de nutrientes e oxigênio e ao mesmo tempo as células endoteliais recém-formadas estimulam o crescimento de células tumorais adjacentes por secreção de fatores de crescimento. Esses vasos novos não são completamente normais, sendo mais permeáveis e dilatados, com um padrão de conexão aleatório que pode ser visualizado em angiogramas. 
Mesmo que um tumor sólido possua todas as aberrações genéticas necessárias para a sua transformação maligna, ele não pode crescer além de 1 a 2 mm de diâmetro, a menos que tenha a capacidade de realizar angiogênese.
II.Capacidade de evasão do sistema imune: podem evitar o sistema imune por vários mecanismos como a imunossupressão pela expressão de certos fatores pelas célulastumorais (como o PD-L1 que se liga ao receptor dos linfócitos fazendo com que percam sua capacidade de eliminar as células tumorais) e a perda ou a redução da expressão de MHC 1 (faz com que os LT CD8 Citotóxicos não consigam atuar).
- Vale lembrar que mesmo com esses mecanismos em alguns casos o sistema imune consegue sim eliminar as células neoplásicas. As células NK, por exemplo, conseguem atuar mesmo com perda ou redução de MHC 1 secretando substâncias que destroem essas células.
III.Autossuficiência nos sinais de crescimento: geralmente é fruto de mutações de ganho de função que convertem proto-oncogenes em oncogenes que codificam oncoproteínas que promovem o crescimento celular mesmo na ausência de sinais normais.
IV.Insensibilidade aos sinais inibitórios de crescimento: tumores podem não reagir às moléculas que são inibidoras da proliferação de células normais.
V.Diferenciação e anaplasia: a diferenciação se refere à extensão na qual as neoplasias se assemelham às células parenquimatosas de origem, tanto morfologicamente quanto funcionalmente. A perda da diferenciação é chamada de anaplasia.
- Em geral os tumores benignos são BEM DIFERENCIADOS, ou seja, semelhantes ao tecido de origem.
- Já os tumores malignos tendem a ser INDIFERENCIADOS/POUCO DIFERENCIADOS, ou seja, se diferem do tecido de origem (perdem ou adquirem novas funções).
- As células anaplásicas apresentam: pleomorfismo (variação de tamanho e forma); anormalidades nucleares (variação no tamanho, forma, pode ter um nucléolo único ou múltiplos,etc);células tumorais gigantes;mitoses atípicas; perda da polaridade (refere-se a orientação das células).
- Displasia :troca de fenótipo!!! Associado a malignidade.
VI.Potencial de replicação ilimitado (imortalidade): ocorre ativação da via de união não homóloga das extremidades, juntando assim os telômeros encurtados de dois cromossomos, e a produção da telomerase, além da produção de genes antiapoptóticos (impedem a apoptose).
VII.Metabolismo celular alterado: as células neoplásicas possuem uma forma distinta de metabolismo celular caracterizada por altos níveis de absorção de glicose e maior conversão de glicose em lactato (fermentação/glicólise anaeróbica) mesmo na presença de concentrações abundantes de O2, isso porque esse processo fornece as células tumorais os intermediários metabólicos necessários para a síntese de componentes celulares.
REFERÊNCIAS: https://eaulas.usp.br/portal/video?idItem=6791
Patologia Básica - Robbins 10a edição.
https://www.maxwell.vrac.puc-rio.br/33320/33320_2.PDF
 4. Explique o processo de metástase relacionado ao câncer de próstata. (Principais sítios metastáticos)
O esqueleto é o local mais comum de metástases em pacientes com câncer de próstata, embora também possa afetar fígado, pulmões, cérebro e outras estruturas, estando relacionada ao tropismo dessas células pelo tecido ósseo, além da anatomia e drenagem linfática e venosa. 
A fisiopatologia da formação de metástase óssea ainda não foi totalmente elucidada, mas modelos experimentais e evidências clínicas têm auxiliado na evolução desse conhecimento. As metástases ósseas são uma causa clinicamente significativa de morbidade e mortalidade, muitas vezes resultando em dor óssea, fratura patológica ou compressão medular, que requerem tratamento, muitas vezes cirúrgicos.
Por extensão local, podem ser atingidos uretra, colo vesical, vesículas seminais e trígono vesical. A parede do reto só é comprometida rara e tardiamente, provavelmente por causa da existência da fáscia de Denonvillier, entre a próstata e o reto. Metástases linfáticas são comuns, sendo atingidos os linfonodos obturadores, hipogástricos, pré-sacrais e paraórticos. Infiltração das vesículas seminais aumenta a probabilidade de metástases linfonodais.
Metástases sanguíneas também são importantes. Metástases ósseas ocorrem em cerca de 70% dos casos e atingem, em ordem decrescente de frequência, ossos da pelve, vértebras torácicas e costelas. Em alguns casos, as primeiras manifestações do tumor devem-se a metástases ósseas, em forma de dor ou de fraturas patológicas. Na grande maioria dos casos, as metástases são osteoblásticas. Fosfatase ácida prostática (PAP) e PSA estão elevados em quase todos os casos com metástases ósseas. Nas fases avançadas do tumor, praticamente todos os órgãos podem ser acometidos por metástases, notadamente os pulmões, o fígado, as suprarrenais, a pleura e os rins. Metástases pulmonares ocorrem em 25% dos pacientes que falecem por carcinoma de próstata.
A metástase pulmonar reflete a disseminação linfática pelo ducto torácico e a disseminação a partir do plexo venoso prostático até a veia cava inferior. As metástases ósseas, em particular na coluna vertebral, nas costelas e na pelve, produzem uma dor que usualmente se manifesta como o primeiro sinal da doença.
REFERÊNCIAS:https://docs.bvsalud.org/biblioref/2018/09/915104/jbes102-art-08.pdf
Robbins e bogliolo 
 5. Diferencie Hiperplasia Prostática Benigna e Câncer de Próstata.
Anatomia e fisiologia da próstata
- É uma das glândulas acessórias do sistema reprodutor masculino, junto das glândulas bulbouretrais e da vesícula seminal.
- É responsável pela produção do líquido prostático que compõem o líquido seminal. Essa secreção é fundamental para o sucesso reprodutivo pois liquefaz o ejaculado, além de possuir enzimas, nutrientes e gradientes iônicos que favorecem o ambiente e garantem a motilidade dos espermatozoides.
- Está localizada anteriormente ao músculo retouretral e a ampola do reto (palpação) e posteriormente a margem inferior da sínfise púbica e do arco do púbis.
- Envolve a parte prostática da uretra.
- É dividida em lobos: direito, esquerdo, médio, anterior e posterior.
- Também pode ser dividido em zonas 
1.Zona Central (região dos ductos ejaculatórios)
2.Zona de Transição (ao redor da uretra)
3.Zona Periférica (maior parte da próstata) 
4.Zona Anterior Fibromuscular (corresponde ao lobo anterior).
Zona muscular anterior (AMZ): localizada anteriormente a uretra, é também chamada de istmo. Característica fibromuscular com pouco ou nenhum tecido glandular. Representa a continuação superior do músculo esfíncter externo da uretra para o colo da bexiga;
· Zona Central (ZC): localizada ao redor da uretra, é uma zona glandular.
· Zona periférica (ZP): localizada posterior a uretra, corresponde a uma zona glandular.
· Zona de transição (ZT): por se tratar de uma área de transição, apresenta tanto característica glandular quanto fibromuscular.
HPB- Hiperplasia Benigna da Próstata/Tumor Benigno:
- Acomete cerca de 70% dos homens com idade superior a 70 anos,sendo uma condição clínica frequente a partir dos 50 anos de vida.
- É causada por uma hiperplasia das células do estroma e do tecido epitelial da próstata, sendo a neoplasia benigna mais comum em homens. 
- Na próstata há uma enzima chamada de 5 alfa redutase que é responsável por transformar parte da testosterona livre em DHT -diidrotestosterona, que é a forma ativa da testosterona, importante para o desenvolvimento da genitália masculina e da próstata. Esse hormônio se liga aos receptores androgênicos presentes nos tecidos estimulando a proliferação celular e inibindo a apoptose, além de estimular a síntese de fatores de crescimento que também vão atuar na proliferação.Por isso, há grande relação da HPB com o envelhecimento = o homem produz mais estrogênio o que com que a próstata aumente o número de receptores androgênicos.
Estrogênio: hormônios femininos responsáveis pelas características sexuais.
ex: estradiol.
Androgênio: hormônios masculinos responsáveis pelas características sexuais.
ex: testosterona.
- Os andrógenos testiculares são responsáveis pelo crescimento e a sobrevida das células prostáticas.
OBS - A HPB não é uma lesão pré cancerígena. Ter HPB não aumenta a chance de desenvolver câncer de próstata.
- Devido à íntima relação anatômica entre próstata, uretra e colo vesical, qualquer aumento da próstata, permanente ou não, trará graus variáveis de obstruçãoao fluxo urinário. 
As principais complicações da HPB podem se apresentar como achados de consultas iniciais. São elas: retenção urinária, litíase vesical (estase urinária que causa deposição de minerais formando cálculos ou impede a eliminação de cálculos oriundo dos rins), infecção urinária, falência do detrusor, insuficiência renal e hematúria. 
Esses sintomas estão associados a 3 componentes
I- Componente mecânico: o aumento da próstata diminui o calibre da uretra e aumenta assim sua resistência, dificultando o esvaziamento vesical.
II- Componente dinâmico:na próstata e no colo vesical há grande quantidade de receptores alfa-adrenérgicos o que aumenta a atividade do sistema nervoso simpático (atua relaxando a bexiga e fechando o esfíncter urinário interno) o que reduz ainda mais a capacidade de liberação da urina. 
III- Componente vesical: decorrente das alterações secundárias causadas pelo aumento da próstata = hiperatividade da musculatura detrusora como resposta ao esforço contínuo na tentativa do esvaziamento vesical ou hipoatividade em resposta da falência da musculatura detrusora em fases mais avançadas. 
HPB X Câncer de próstata:
- Condição benigna; - Condição maligna;
- Não realiza metástase; - Pode causar metástase;
- Comum causar sintomas urinários; - Geralmente é assintomático;
- Pode ser tratado de forma relativamente - Tratamento mais complexo.
simples usando, por exemplo,bloqueadores 
da 5 alfa redutase ou antiadrenérgicos.
REFERÊNCIAS: Sanarflix
https://academic.oup.com/hmg/article/8/13/2437/650334?login=false
https://www.youtube.com/watch?v=pgVJhHJtoMs
Sugestões de termos para busca em bases de dados (DeCS/Mesh) • Neoplasias da Próstata / Prostatic Neoplasms. • Metástase Neoplásica / Neoplasm Metastasis. • Fatores de Risco / Risk Factors. • Prostatite / Prostatitis. • Hiperplasia Prostática / Prostatic Hyperplasia. • Diagnóstico Diferencial / Diagnosis, Differential. • Gradação de Tumores / Neoplasm Grading. • Estadiamento de Neoplasias / Neoplasm Staging. • Detecção Precoce de Câncer / Early Detection of Cancer
Acadêmica:Dayane Patrícia Dos Santos