Climatério, menopausa e osteoporose - Ginecologia - tut 4

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Ginecologia
Tutoria 4 - Climatério, Menopausa e Osteoporose
Objetivos:
1 - Diferenciar Climatério e Menopausa 
2 - Compreender a fisiologia e o quadro clínico do climatério 
3 - Conhecer a fisiopatologia da osteoporose (associada ao climatério) e seus fatores de risco
4 -Elucidar a terapia de reposição hormonal e demais condutas terapêuticas do climatério avaliando seus riscos/benefícios
Climatério x Menopausa
· Climatério
· Fase de transição entre a menacme e a senilidade caracterizada por diversas modificações endócrinas, físicas, emocionais e socioculturais, na qual se inclui a menopausa.
· O climatério é a fase da vida da mulher onde ocorre a transição do período reprodutivo para o não reprodutivo. Ele pode ser dividido em três partes: 
· pré-menopausa (período que corresponde ao final da menacme - período da vida da mulher no qual ocorre a menstruação)
· perimenopausa (período de 3 a 5 anos que precede a última menstruação e um ano após) 
· pós-menopausa (intervalo de tempo entre o último catamênio (sangramento menstrual) e a senectude).
· No climatério observa-se diminuição da fertilidade e, progressivamente, declínio da produção de estradiol pelo ovário, embora mantenha certo equilíbrio hormonal pela maior produção de androgênios e sua conversão periférica em estrogênio.
· Menopausa
· A menopausa está dentro da fase conhecida como climatério e é definida como a interrupção permanente da menstruação e reconhecida após 12 meses consecutivos de amenorreia e dosagem de hormônio folículo-estimulante (FSH) maior ou igual a 30 UI/mL, afastadas as causas patológicas ou fisiológicas.
· A média etária da menopausa no Brasil foi de 51,2 anos, ocorrendo geralmente entre os 40 e 55 anos
· Menopausa precoce: ocorre quando se estabelece antes dos 40 anos 
· Menopausa tardia: ocorre quando se estabelece após os 55 anos
· A menopausa pode ocorrer de forma natural ou de forma induzida que levem a parada da produção dos hormônios ovarianos. 
Fisiologia e quadro clínico do climatério
· Fisiologia
Pré-menopausa
As mudanças no eixo hipotálamo-hipofisário-ovariano são as responsáveis pela irregularidade menstrual associada com esse período. 
· Os ciclos, inicialmente, tendem a encurtar. 
· Paralelamente, observa-se um aumento progressivo de FSH (o LH ainda permanecendo normal). 
· Mais tarde, ciclos curtos ocorrem alternados com ciclos longos, a ovulação torna-se mais rara até desaparecer.
· As hemorragias de privação ocorrem irregularmente, já que não existe mais a ciclicidade. 
· O FSH eleva-se isoladamente no início, refletindo diminuição da sensibilidade hipotálamo-hipofisária ao feedback do estradiol, que está em níveis normais ainda, e também diminuição da inibina, que exercia feedback negativo sobre a secreção de FSH. 
· Após isso, o LH eleva-se também: um ano antes da menopausa a taxa de FSH já se encontra 10 a 15 vezes aumentada e o LH, 3 vezes mais alto, em comparação com os níveis de uma fase folicular normal. 
· Essa hipersecreção gonadotrófica permanece por toda a vida.
· O estrogênio inicialmente se mantém em taxas normais ou até elevadas (pelo aumento do FSH), evoluindo para um declínio, com consequente déficit de progesterona pela insuficiência do corpo lúteo. 
· O pico de LH não se produz com a adaptação necessária e as ovulações tornam-se escassas. 
Resumindo…
Durante o climatério observa-se redução acentuada das células germinativas e unidades foliculares, determinando a esterilidade definitiva. Dessa forma, a camada cortical e os vasos ovarianos sofrem atrofia progressiva, ao passo que o estroma hipertrofia em resposta ao estímulo gonadotrófico. A diminuição dos folículos ovarianos leva ao declínio progressivo dos estrógenos e da inibina, com elevação progressiva das gonadotrofinas FSH e LH, na tentativa de manter a foliculogênese. Estas, atuando sobre o estroma do ovário, fazem com que haja maior produção de androgênios (testosterona e androstenediona). Esses androgênios, juntamente com os produzidos pelas adrenais nos tecidos periféricos, através da aromatase são convertidos em estrona, principal hormônio da mulher no climatério. 
Pós menopausa
· Na pós-menopausa, a estrona representa o estrogênio dominante. A taxa de estradiol é inferior a 20pg/ml. A taxa de estrona é de 30-60pg/ml. 
· A origem ovariana dos estrogênios é fraca, mas não é nula na pós-menopausa. A maior parte (80%) da estrona circulante provém da transformação periférica (no tecido adiposo, fígado, cérebro, medula óssea e músculos) dos androgênios adrenais, principalmente a androstenediona. 
· A progesterona tem origem exclusivamente adrenal após a menopausa. Sua taxa é baixa, inferior à fase folicular de uma jovem. 
· Nas mulheres pós-menopáusicas, a esteroidogênese ovariana é assumida pelas células do estroma e do hilo, e o principal produto é a androstenediona.
· A inibina, hormônio sintetizado pelo folículo ovariano que atua em nível central, diminuindo os níveis de FSH, também está reduzida
· Os corticosteroides suprarrenálicos não se alteram. 
· A prolactina mostra-se normal ou diminuída e o GnRH estará aumentado. 
· As gonadotrofinas se elevam na tentativa de compensar os níveis básicos de estrógenos, o que não ocorre, pois os ovários não são mais responsivos
· Quadro clínico 
O climatério geralmente é associado a alterações físicas e emocionais que quando surgem são caracterizadas como síndrome climatérica. Esses sintomas sofrem influência de inúmeros fatores de ordem biológica, aspectos psicológicos e aspectos sociais. 
· Sintomas neurogênicos: 
· fogachos e sudorese - tem início súbito e duração entre 2 e 4 minutos, mais frequentemente durante o sono
· calafrios, palpitações, cefaleia, tonturas, parestesia e fadiga
· Síndrome genitourinária:
· Alterações Genitais - atrofia genital, dispareunia e ressecamento vaginal, dor vulvar, prurido, sinusiorragia, anorgasmia.
· Alterações Urinárias - disúria, urgência miccional e infecções urinárias recorrentes.
· Manifestações tegumentares: 
· O hipoestrogenismo atuaria diminuindo a produção de colágeno pela alteração da polimerização dos mucopolissacarídeos. 
· Na derme diminui a síntese de ácido hialurônico e com isto diminui o conteúdo de água. 
· O ressecamento da pele é fator importante, tanto pelo adelgaçamento da epiderme como pela diminuição da capacidade de renovação da camada córnea, o que dificulta a hidratação da pele. 
· Com o avançar da idade, a pele perde a elasticidade, os músculos enfraquecem e ficam frouxos, o coxim subcutâneo dissolve-se e a pele mais afinada perde o apoio, permitindo o aparecimento das rugas.
· Dada à redução no número de melanócitos, podem aparecer manchas hipocrômicas na pele ou formação de lentigos (sardas) e melanose (pigmento escuro) nas áreas expostas ao sol, devido à hiperplasia de melanócitos da junção dermoepidérmica.
· Transtornos psicológicos
· transtornos de humor e do sono
· diminuição da autoestima, irritabilidade, labilidade afetiva, sintomas depressivos, dificuldade de concentração e memória, dificuldades sexuais.
A sintomatologia geralmente tem início alguns anos antes da menopausa e podem durar por anos.
Fisiopatologia e fatores de risco da osteoporose
· Fisiopatologia
A Osteoporose é uma doença bastante comum, que afeta muitas mulheres no final de suas vidas. O máximo da massa do esqueleto é alcançado da 3o à 4o década de vida (em média, aos 35 anos de idade). O esqueleto humano não é uma estrutura inerte. Ele sofre um contínuo processo de remodelagem. A reabsorção e a formação ósseas, quando a homeostasia é ideal, estão em equilíbrio, implicando, no final do ciclo de remodelagem, em quantidade de osso inalterada.
· Aparentemente, existe um nível de densidade óssea, acima do qual as fraturas osteoporóticas não ocorrem. Abaixo deste, o risco aumenta progressivamente, de forma contínua. Existem dois fatores que determinam a densidade óssea e o risco da fratura: o pico da massa óssea adulta (a real quantidade de osso no esqueleto) e a subsequente perda óssea.
· O pico de massa óssea adquirido durante a vidaintrauterina, infância, adolescência e início da vida adulta é influenciado principalmente por fatores genéticos. No entanto, fatores ambientais também modulam o padrão de crescimento da massa óssea, determinado geneticamente.
· Entre cinco e dez anos após a menopausa há uma perda óssea duas a quatro vezes maiores do que a que ocorre na fase da pré-menopausa. Após esse período, a taxa de perda óssea diminui e se estabiliza. 
· Durante a perimenopausa, tanto a qualidade quanto a quantidade óssea decrescem, resultando em um aumento acentuado no risco de fratura por osteoporose. Na menopausa, as mulheres perdem de 30 a 50% do osso trabecular e de 25 a 35% da massa óssea cortical correspondente ao pico de massa óssea.
· Além do baixo pico de massa óssea e da perda óssea fisiológica que ocorrem com o avanço da idade, a deficiência hormonal é também considerada um dos fatores determinantes da osteoporose pós-menopausa. 
· A deficiência de estrogênio possui papel central no processo de remodelação óssea nos primeiros cinco a dez anos após a menopausa, quando a taxa de reabsorção de osso trabecular e cortical excede a taxa de formação óssea. 
Mecanismo de ação do estrógeno
Entre as citocinas com propriedades de reabsorção, moduladas pelo estrógeno, destaca-se a IL-1. A deficiência estrogênica provoca aumento na secreção dessa citocina, potente indutora da reabsorção óssea(25). Outro possível mecanismo da ação estrogênica faz-se pela intervenção da IL-4, que inibe a diferenciação dos osteoclastos. Porém o fator mais influenciado pelo estrógeno é o TGF-beta, produzido por muitas células, inclusive os osteoblastos. Para os osteoblastos constitui importante agente mitogênico, mas, quanto aos osteoclastos, diminui seu recrutamento e sua atividade reabsortiva. Os IGF, inicialmente produzidos pelos osteoblastos e incorporados dentro da matriz, assim como o TGF-beta, são liberados com a atividade osteoclástica. Ao serem liberados, estimulam a proliferação e a diferenciação osteoblástica, porém também possuem ação parácrina sobre os osteoclastos. Os estrógenos inibem a reabsorção óssea prevenindo a liberação desses fatores de crescimento previamente depositados na matriz óssea.. Os estrógenos e seus análogos apresentam importante papel na expressão de fatores de crescimento e de citocinas sintetizadas e secretadas pelos osteoblastos ou pelos osteoclastos. Esses mediadores celulares são responsáveis pelo equilíbrio funcional das células ósseas, determinando um controle autócrino e parácrino da remodelação óssea. Steeve et al. afirmaram que tanto os estrógenos quanto o TGF-beta aumentam a produção de Osteoprotegerina - OPG, diminuindo, conseqüentemente, a diferenciação e a ativação dos osteoclastos, bem como induzindo a apoptose dessas células.
· A queda de estrogênio faz diminuir a atividade dos osteoblastos e aumenta a atividade dos osteoclastos. Assim, não se forma osso e, o que é mais importante, há reabsorção; a matriz óssea se desfaz e libera cálcio (desmineralização), ocorrendo alta remodelação óssea e instalando-se progressivamente a osteopenia e a osteoporose (que se caracteriza por fragilidade esquelética, baixa massa óssea e qualidade óssea alterada). Outras substâncias como o paratormônio, a vitamina D e a calcitonina também têm influência no metabolismo ósseo. O paratormônio atua ao nível do tecido ósseo, estimulando os osteoclastos com consequente reabsorção óssea; a vitamina D ativa age ao nível das células intersticiais, promovendo maior reabsorção de cálcio e fósforo, e ao nível do osso tem atuação sinergicamente ao paratormônio, e a calcitonina é um potente inibidor da reabsorção óssea, provavelmente inibindo a atividade osteoclástica. 
· Fatores de risco
MAIORES 
· Fratura anterior causada por pequeno trauma; 
· Sexo feminino;
· Baixa massa óssea
· Raça branca ou asiática;
· Idade avançada em ambos os sexos;
· História familiar de osteoporose ou fratura do colo do fêmur;
· Menopausa precoce (antes dos 40 anos) não tratada
· Uso de corticóides
MENORES 
· Doenças que induzam à perda de massa óssea; 
· Amenorréia primária ou secundária;
· Menarca tardia
· Nuliparidade
· Hipogonadismo primário ou secundário;
· Baixa estatura e peso (IMC <19kg/m²); 
· Perda importante de peso após os 25 anos
· Baixa ingestão de cálcio, alta ingestão de sódio;
· Alta ingestão de proteína animal;
· Pouca exposição ao sol, imobilização prolongada; quedas freqüentes; 
· Sedentarismo, tabagismo e alcoolismo;
· Medicamentos (como heparina, ciclosporina, hormônios tireoidianos, anticonvulsivantes e lítio);
· Alto consumo de xantinas (café, refrigerantes à base de cola, chá preto).
Conduta terapêutica: riscos e benefícios da terapia de reposição hormonal no climatério
· Tratamento
· O tratamento deve ser individualizado, na dependência dos sintomas, do estado de
saúde geral da mulher e das preferências pessoais.
· Orientações quanto a mudanças no estilo de vida são importantes para todas as mulheres na perimenopausa, pois hábitos saudáveis podem reduzir a incidência de doenças crônicas, não só neste período da vida, mas também, nos anos que se seguem. Um estilo de vida saudável inclui principalmente: alimentação equilibrada, pobre em gordura e rica em grãos e cálcio, exercícios físicos regulares e abandono do hábito de fumar.
· Terapia hormonal (TH)
Janela de oportunidade
Até o início dos anos 2000, considerava-se que a terapêutica hormonal da pósmenopausa (TH) diminuía os riscos de desenvolver doença cardiovascular (DCV).
Essa crença se devia a diversos fatos, tais como:
a) As mulheres apresentam incidência de DCV bem inferior aos homens durante sua vida reprodutiva, porém, após a menopausa, a curva de incidência de DCV na mulher sofre uma inclinação e sua incidência se aproxima cada vez mais da masculina.
b) Quanto mais jovem a mulher entra na fase de pós-menopausa maior o risco de apresentar eventos cardiovasculares.
c) Menopausa decorrente de ooforectomia bilateral se associa a maior risco de doença coronariana (DCor).
d) Dados do estudo de Framingham revelam que em mesmas faixas etárias, mulheres na pós-menopausa apresentam maior risco de apresentar eventos cardiovasculares do que mulheres na menacme.
Em 2002, o Women’s Health Initiative publicou um estudo que questionou essa ideia
Fase 1 - comparou ao placebo a TH consistindo na associação de estrogênios equinos conjugados com acetato de medroxiprogesterona, tendo incluído 16.608 mulheres.
Após seguimento médio de 5,2 anos, o primeiro “braço” do WHI evidenciou aumento
do risco de DCor, de acidente vascular cerebral (AVC) e de tromboembolismo pulmonar (TEP) 
Fase 2 - publicado em 2004, tendo avaliado 10.739 mulheres histerectomizadas, e a intervenção avaliada foi a administração de estrogênios equinos conjugados isolados em comparação ao placebo.
Após seguimento médio de 6,8 anos, esse segundo “braço” do WHI não mostrou
aumento do risco de DCor, mas obteve aumento do risco de AVC. O risco de
TEP aumentou um pouco, porém, sem significância estatística. Compondo todos os riscos de DCV, houve aumento do risco relativo. 
Esses dados contradiziam os revelados pelo Nurses’ Health Study (NHS), o estudo das enfermeiras, como ficou conhecido.
O NHS é um dos principais estudos observacionais sobre os efeitos dos hormônio na saúde feminina e consiste de uma grande coorte de mulheres que são seguidas há décadas, tendo gerado diversas publicações desde meados da década de 1980 até os dias atuais. A primeira publicação sobre TH e risco de DCV foi com base em dados de quase 122.000 mulheres e mostrou redução do risco de DCor com o uso da TH.
Ao comparar-se os estudos, percebeu-se que a diferença entre os estudos estava na idade das avaliadas, que era significativamente maior no WHI, ou seja, as mulheres estudadas receberam a espécie de TH muito tempo após a perimenopausa, o que propiciou aumento ou não evidenciou redução dos riscos de DCV.
A Associação Brasileira de Climatério (SOBRAC) em uma reunião de consenso em 2004 cunhou o termo “janela de oportunidade”, indicandoque haveria um momento propício para o início da TH após a menopausa. Em outras palavras, a TH deveria ser iniciada nos primeiros meses ou anos após a menopausa para que se pudesse pensar em ausência de risco cardiovascular.
A mulher na perimenopausa pode se enquadrar em uma das seguintes categorias: 
· as que apresentam uma produção adequada de estrogênio com deficiência de progesterona e se beneficiam da reposição de progesterona isolada, na segunda fase do ciclo, 
· as que apresentam deficiência de estrogênio e progesterona e se beneficiam dos esquemas combinados sequenciais ou contínuos.
Indicações de tratamento hormonal: sintomas vasomotores, osteoporose, síndrome geniturinária da menopausa e menopausa precoce
· O uso de TH geralmente é indicado para pacientes abaixo de 60 anos e que tiveram a menopausa há menos de 10 anos, critérios conhecidos como janela de oportunidade. 
· Terapia estrogênica é efetiva para tratar sintomas isolados da atrofia vaginal e dispareunia, sendo a via vaginal preferível (nível de evidência: A)
· O estrogênio não é recomendado como um agente de primeira linha para controle da osteoporose, no entanto, se a decisão for tomada para uso desse hormônio para o tratamento dos sintomas neurovegetativos, reduções na perda óssea e no risco de fratura serão benéficas (nível de evidência: A). 
· Como tratamento de primeira linha utilizamos os bifosfonados ou raloxifeno para prevenção e de bifosfonados para o tratamento de osteoporose estabelecida.
Contraindicações à terapia hormonal.
Contraindicações absolutas 
· Antecedentes pessoais de câncer de 
mama e/ou endométrio recente.
· Tromboembolismo agudo
· Doenças hepáticas ativas e graves
· Porfiria
· Sangramento transvaginal indeterminado
Contraindicações relativas
· Diabetes mellitus / Hipertensão arterial
· Tromboembolismo prévio
· Mioma uterino e endometriose
· Doença coronariana
· Lupus eritematoso sistêmico
· Apesar de os dados de segurança não indicarem aumento de risco com até cinco anos de utilização de TH estroprogestativa, a manutenção do tratamento pode ser feita e deve ser sustentada nas indicações propostas e no melhor juízo clínico, avaliando-se os riscos e benefícios (nível de evidência: A).
· No caso da terapia somente com componente estrogênico, parece haver maior flexibilidade no tempo de utilização visto que não houve associação entre risco de câncer de mama e uso de estrogênio isoladamente por até sete anos (nível de evidência: A).
· A TH em mulheres com hipoestrogenismo deve ser feita o emprego de formulações estrogênicas. 
· A única razão para a administração de progestagênios em adição aos estrogênios é a proteção das anormalidades endometriais (hiperplasia e câncer) que se observam com a terapêutica estrogênica isolada. 
· Em terapêutica com fármacos deve-se procurar a menor dose que propicie segurança e eficácia
Tibolona
A tibolona é um esteróide sintético, derivado do progestagênio noretinodrel. Após sua absorção origina três metabólitos com funções estrogênica, progestacional e androgênica. Em decorrência desta diversidade funcional, a tibolona exerce diferentes ações a depender do tecido alvo. É empregada na dose de 2,5 mg/dia. Seu uso está indicado para alívio dos sintomas climatéricos e para pacientes com queixa de diminuição da libido. Os efeitos de longo prazo sobre risco cardiovascular, redução de fraturas osteoporóticas e risco de câncer de mama ainda não estão bem estabelecidos, necessitando, para tanto, mais estudos
 Androgênios
A terapia androgênica na mulher após a menopausa ainda é um assunto longe de um consenso e constitui-se em um dos temas mais controversos da endocrinologia feminina. Ainda não se têm bem definidos quais os níveis fisiológicos de testosterona na mulher após a menopausa ou os seus limites mínimos para se estabelecer o diagnóstico de insuficiência de testosterona. A Endocrine Society (USA) concluiu que não se pode fazer o diagnóstico de insuficiência androgênica na mulher, seja pela falta de uma definição bem precisa desta síndrome clínica ou pela falta de uma linha divisória dos níveis de androgênios, para se definir as mulheres com e sem a síndrome ainda são prescrições off label.
A reposição androgênica, se indicada, deve ser cuidadosamente prescrita tendo em vista seus efeitos colaterais. 
· Terapêutica não hormonal
Quando não se pode empregar a TH, a exemplo de pacientes operadas de câncer de mama, ou em casos mais raros, onde existem sintomas de fogachos a despeito de se ter atingido boas doses de TH, pode-se considerar a indicação de fármacos antidepressivos. 
· O cloridrato de venlafaxina, um inibidor da recaptação de serotonina e de noradrenalina, têm se mostrado eficaz no alívio dos sintomas vasomotores em doses que podem variar de 25 a 150 mg/dia. Igualmente, os inibidores seletivos de recaptação de serotonina, como a paroxetina e a fluoxetina nas doses de 20 mg/dia parecem ter boa eficácia.
· Os fitoestrogênios são substâncias encontradas nos vegetais e que possuem atividade semelhante aos estrogênios, vez que possuem a sua estrutura molecular semelhante. Os fitoestrogênios mais freqüentes na dieta são as isoflavonas, os lignanos e cumestranos. Os resultados dos estudos que avaliaram os fogachos são discrepantes, ora mostrando redução, ora mostrando que os sintomas permanecem inalterados. Com relação à massa óssea, os resultados dos estudos também divergem. Até o momento não se dispõe de resultados consistentes que demonstrem redução no risco de fraturas com uso de fitoestrogênios. Não se dispõe também de estudos que possam atestar a sua segurança quando empregados por longos períodos.
· Em relação aos sintomas de ressecamento vaginal, podem ser usados hidratantes vaginais a base de água até 3 vezes por semana, podendo ou não ser associados ao uso de lubrificantes durante o ato sexual. O uso está relacionado a melhora na dispareunia e na satisfação sexual das pacientes.