Tratamento Síndrome metabolica e obesidade P02 fechamento

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Isadora Pedreira. Módulo XXIV- Problema 02 fechamento 
 
 
O tratamento da obesidade requer uma abordagem multidisciplinar 
que obrigatoriamente requer mudanças do estilo de vida, as quais 
implicam reeducação alimentar e aumento da atividade física. Para 
muitos pacientes, a terapia medicamentosa também se faz 
necessária, já que facilita e/ou aumenta a adesão à dieta, propiciando 
uma perda ponderal maior e mais duradoura. 
Dois importantes conceitos sobre a obesidade são cruciais: O 
primeiro estabelece a obesidade como doença crônica multifatorial, 
não passível de “cura” por meio de terapias a curto prazo. O segundo 
indica que a obesidade deve ser abordada de modo multidisciplinar, 
envolvendo mudanças no estilo de vida e recursos farmacológicos, 
a exemplo do diabetes melito. 
As recentes diretrizes da Endocrine Society recomendam a 
farmacoterapia para indivíduos com IMC > 30 kg/m2 ou IMC ≥ 27 
kg/m2 na presença de, pelo menos, uma condição mórbida 
relacionada à obesidade, como DM2, dislipidemia, hipertensão 
arterial sistêmica (HAS) ou apneia do obstrutiva do sono. 
Atualmente os únicos agentes antiobesidade disponíveis em nosso 
meio são a sibutramina (agente sacietógeno) e o orlistate (inibidor 
das lipases intestinais). Alguns psicotrópicos, como a fluoxetina, 
têm sido também empregados, mas trata-se de indicação off-label, 
com limitada eficácia. Nos últimos 4 anos, 4 novos fármacos foram 
aprovados pelo FDA (Food and Drug Administration): (1) 
lorcaserina (em 2012); (2) a combinação de naltrexona e bupropiona 
em uma formulação de liberação prolongada (em 2014); (3) a 
combinação de fentermina e topiramato em formulação de liberação 
prolongada (em 2014); e (4) liraglutida 3,0 mg (Saxenda®), em 
2014. 
 
Sibutramina 
Características farmacológicas. A sibutramina é um inibidor de 
recaptação de serotonina e norepinefrina. Diferentemente dos 
anorexígenos catecolaminérgicos, trata-se mais de um agente 
sacietógeno, visto que seu efeito principal sobre a regulação da 
ingestão de alimentos parece estar relacionado muito mais com o 
aumento da saciação e com o prolongamento da sensação de 
saciedade do que com um efeito direto de supressão da fome. 
Dose. A dose atualmente recomendada para a sibutramina (Sibus®; 
Biomag® etc.; comp. 10 e 15 mg) é de 10 a 20 mg/dia. 
Efeitos colaterais. A sibutramina é em geral bem tolerada. Em 
vários estudos, os efeitos adversos (EA) mais comuns foram 
cefaleia, secura de boca, constipação intestinal e insônia (em 10 a 
30% dos pacientes). EA menos frequentes foram aumento do apetite, 
tonturas, taquicardia, sudorese, náuseas, dor abdominal e 
hipermenorreia. Devido a seu efeito adrenérgico, a sibutramina pode 
determinar elevação da pressão arterial (PA) e da frequência 
cardíaca (FC), geralmente discreta. 
Contraindicações. O uso da sibutramina está contraindicado em 
gestantes e indivíduos com sabida hipersensibilidade ao 
medicamento. Segundo as recomendações da Anvisa, deve também 
ser evitado em pacientes com hipertensão inadequadamente 
controlada (PA > 140/95 mmHg), histórico de doença 
cardiovascular ou cerebrovascular, bem como em diabéticos tipo 2 
com pelo menos um fator de risco adicional (i. e., hipertensão 
controlada por medicação, dislipidemia, prática atual de tabagismo 
ou nefropatia diabética), pessoas com idade > 65 anos, crianças e 
adolescentes. 
 
 
 
Orlistate 
O orlistate é um potente inibidor de lipases do trato gastrintestinal 
(TGI). Como consequência, cerca de 30% dos triglicerídeos 
provenientes da dieta permanecem não digeridos e não são 
absorvidos pelo intestino delgado, atravessando o TGI e sendo 
eliminados nas fezes. O orlistate não apresenta atividade sistêmica, 
e sua absorção intestinal é desprezível em doses de até 800 mg/dia. 
O orlistate não atua sobre os circuitos neuronais reguladores do 
apetite; contudo, ele promove uma liberação mais precoce do GLP-
1, que tem efeito incretínico e sacietógeno 
Posologia. A dose recomendada para o orlistate (Xenical®, cáp. 120 
mg) é de 120 mg antes de cada refeição. No entanto, mesmo na 
posologia de 60 mg 3 vezes/dia, a medicação mostrou-se mais eficaz 
que o placebo. 
Efeitos metabólicos. Foi demonstrado que o uso de orlistate 
propicia melhora de vários parâmetros metabólicos, e o efeito sobre 
o perfil lipídico é superior ao esperado para a perda ponderal. Tal 
fato se deve à redução de 25 a 30% da absorção intestinal de 
colesterol e triglicerídeos (TG) promovida pelo orlistate. 
Em pacientes com DM2, o impacto sobre o controle glicêmico 
induzido pelo orlistate também supera o esperado para a perda 
ponderal alcançada. O mecanismo postulado para esse efeito 
envolve melhora na sensibilidade à insulina, absorção lenta e 
incompleta dos lipídios da dieta, redução nos níveis plasmáticos de 
ácidos graxos pós-prandiais, diminuição no tecido adiposo visceral 
e estímulo à secreção de GLP-1. 
Tolerabilidade. Uma série de efeitos colaterais gastrintestinais pode 
limitar o uso do orlistate, como dor abdominal, fezes oleosas, 
incontinência fecal e flatos com descarga oleosa. Quanto maior a 
ingestão de gorduras na alimentação, mais frequentes são esses 
sintomas. Orlistate também está associado a diminuição na absorção 
intestinal de vitaminas lipossolúveis, fármacos antiepilépticos, 
varfarina, ciclosporina e L-tiroxina. 
Contraindicações. O uso do orlistate é contraindicado em gestantes 
e durante a amamentação, bem como em pacientes com colestase ou 
síndrome de má absorção crônica. 
Combinação de orlistate e sibutramina. A associação de orlistate 
com sibutramina foi avaliada em alguns estudos. Contudo, de um 
modo geral, sua eficácia não foi superior à monoterapia com a 
sibutramina. 
 
 
Psicotrópicos 
Fluoxetina e sertralina são inibidores de recaptação de serotonina e 
podem favorecer a redução do peso, mas não são considerados 
agentes antiobesidade. Indica-se seu uso apenas quando à obesidade 
estão associados transtorno depressivo ou transtorno da compulsão 
alimentar periódica (TCAP). Em estudos utilizando a fluoxetina (20 
a 40 mg/dia) por um período de 6 meses, observou-se perda ponderal 
modesta com reganho a partir do sexto mês, o que torna essa 
medicação inadequada para o uso a longo prazo. 
A bupropiona (Bup® etc., comp. 150 mg), aprovada para 
tratamento de transtornos do humor e tabagismo, é um inibidor 
Tratamento da Síndrome metabólica 
Tratamento farmacológico da Obesidade 
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duplo da recaptação de monoaminas (dopamina e norepinefrina) e 
tem sido avaliada em estudos para obesidade, tanto em monoterapia 
quanto em associação. Os resultados são variáveis, com perda 
ponderal entre 5 e 10% do peso inicial. 
O topiramato (Amato® etc., comp. 25, 50 e 100 mg) é aprovado 
para tratamento da epilepsia e profilaxia da enxaqueca. Seu 
mecanismo de ação relaciona-se com a modulação dos receptores do 
ácido gama-aminobutírico (GABA), com reflexos no 
comportamento alimentar. Apesar de eficaz para perda ponderal, as 
doses habitualmente necessárias para o tratamento da obesidade 
estão associadas a efeitos colaterais diversos, o que levou à 
interrupção do seu programa de desenvolvimento como agente 
antiobesidade. No entanto, ele foi recentemente aprovado pelo FDA 
em associação à fentermina, usando-se doses menores. 
 
Novos fármacos e estratégias terapêuticas 
Novas medicações e estratégias terapêuticas para a obesidade foram 
desenvolvidas nos últimos anos, seja em monoterapia (lorcaserina, 
tesofensina, liraglutida e cetilistate) ou com a combinação de 
fármacos (fentermina + topiramato, bupropiona + naltrexona e 
zonisamida + bupropiona). 
 
Monoterapia 
Lorcaserina 
Aprovada pelo FDA em junho de 2012, a lorcaserina é um agonista 
seletivo do receptor serotoninérgico 5-HT2c. Essa substância tem 
seletividade funcional da ordem de 15 e 100 vezes maior pelo 
receptor5-HT2c do que pelos receptores 5-HT2a e 5-HT2b, 
respectivamente. O receptor 5-HT2c, presente no hipotálamo, 
modula a ingestão alimentar pela ativação do sistema neuronal 
relacionado com a POMC (pró-opiomelanocortina), levando à 
hipofagia. Essa maior especificidade pelo 5-HT2c seria importante 
para reduzir o risco de valvulopatia cardíaca, provavelmente 
associada ao estímulo do receptor 5-HT2b e detectada com outros 
agentes serotoninérgicos antiobesidade mais antigos e menos 
seletivos (fenfluramina e dexfenfluramina), o que motivou sua 
retirada do mercado em 1997. 
Eficácia. Estudos de fase 3 com a lorcaserina demonstraram eficácia 
mantida após 2 anos de tratamento e boa tolerabilidade. 
 
 
Liraglutida 
A liraglutida (Victoza®) é um análogo do GLP-1 que foi 
desenvolvido para o tratamento do DM2 na dose de até 1,8 mg/dia. 
Além de eficazmente melhorar o controle glicêmico, ela induz perda 
de peso. Melhores resultados na perda ponderal foram, contudo, 
obtidos com a dose de 3,0 mg/dia em estudos de fase 3 o que motivou 
sua recente aprovação pelo FDA, pela European Medicines Agency 
(EMA) e pela Anvisa para tratamento da obesidade, com o nome 
comercial de Saxenda. 
Os mecanismos mediadores na redução de peso pela liraglutida são 
provavelmente relacionados com uma combinação de efeitos no 
trato gastrintestinal (TGI) e no cérebro (aumento da saciedade e 
diminuição do apetite). O papel das náuseas, principal reação 
adversa da liraglutida, na perda de peso é mais evidente com a dose 
de 3,0 mg/dia. 
Dose. Liraglutida deve ser iniciada na dose de 0,6 mg/dia por injeção 
subcutânea, 1 vez/dia. A dose diária pode ser aumentada em 0,6 mg 
por semana até um máximo de 3,0 mg/dia, de acordo com a 
tolerabilidade do paciente. 
Tolerabilidade. As reações adversas mais comuns relatadas foram 
náuseas, hipoglicemia em casos de DM2, diarreia, constipação 
intestinal, vômitos, cefaleia, dispepsia, fadiga, tonturas, dor 
abdominal e elevação da lipase. 
Contraindicações. O uso da liraglutida 3,0 mg está contraindicado 
diante de história pessoal ou familiar de carcinoma medular de 
tireoide, em pacientes com neoplasia endócrina múltipla tipo 2, bem 
como durante a gestação. Embora uma relação de causa/efeito não 
tenha sido confirmada, recomenda-se evitar análogos do GLP-1 em 
pacientes com história ou suspeita de pancreatite. 
 
Associações medicamentosas 
Fentermina com topiramato 
A fentermina, molécula de ação central associada à liberação de 
norepinefrina com propriedades simpaticomiméticas, é aprovada 
nos EUA para tratamento da obesidade em monoterapia (37,5 
mg/dia) durante curto período de tempo (< 12 semanas). A ação 
central do topiramato está associada ao bloqueio dos canais de sódio 
e cálcio, à potencialização da ação do GABA e à inibição da anidrase 
carbônica. 
Dose. Quando se usa a combinação fentermina/topiramato ER, é 
necessário o escalonamento da dose. Os estudos clínicos apoiam 
iniciar com a dosagem de 3,75 mg/23 mg, 1 vez/dia, e mantê-la por, 
pelo menos, 2 semanas. Havendo boa tolerabilidade, um aumento 
para 7,5 mg/46 mg está indicado. Posterior acréscimo deve ser 
considerado somente se não tiver havido perda de, ao menos, 3% no 
peso corporal após 12 semanas. Neste caso, a dose pode ser 
aumentada para 11,25 mg/69 mg e, depois, se necessário, para 15 
mg/92 mg. 
A redução da dose deve também ser gradual, em 3 a 5 dias, devido 
à observação de convulsão quando o topiramato foi suspenso 
abruptamente em pacientes com epilepsia. 
Tolerabilidade. Nos estudos citados, os principais efeitos colaterais 
observados foram: xerostomia, alteração do paladar, infecção do 
trato respiratório superior, insônia, parestesias e constipação 
intestinal. 
Contraindicação. Como o topiramato é teratogênico, ele não pode 
ser usado durante a gestação. Outras contraindicações da 
combinação fentermina/topiramato são amamentação, glaucoma e 
hipertireoidismo. 
 
Naltrexona com bupropiona 
A combinação de naltrexona, um antagonista do receptor opioide, e 
a bupropiona, um inibidor da recaptação de norepinefrina, foi 
recentemente aprovada nos EUA (Contrave®) e na Europa 
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(Mysimba®), em formulação de liberação sustentada (SR), para 
perda de peso em indivíduos com sobrepeso ou obesidade. 
Mecanismo de ação. Supõe-se que o efeito anorético dessa 
associação resulte da ativação dos neurônios da POMC no núcleo 
arqueado. A bupropiona estimularia a POMC hipotalâmica, 
enquanto a naltrexona bloquearia a autoinibição da POMC por meio 
de β-endorfinas endógenas. 
Dose. O esquema recomendado é a tomada, 2 vezes/dia, de 2 
comprimidos de naltrexona/bupropiona 8 mg/90 mg. 
Tolerabilidade. Os efeitos colaterais mais comuns com nal-
trexona/bupropiona nos estudos clínicos foram náuseas, constipação 
intestinal, cefaleia, vômitos e tonturas. Náuseas, cefaleia e vômitos 
foram as principais causas de interrupção do tratamento. 
 
Novos fármacos antiobesidade em desenvolvimento clínico 
Bupropiona com zonisamida 
Acredita-se que a zonisamida, um antiepiléptico que apresentou 
perda ponderal como efeito colateral nos estudos clínicos com 
pacientes epilépticos, aumentaria os níveis de serotonina e dopamina 
no cérebro, atuando como supressor do apetite. Outro mecanismo de 
ação é sua atividade inibitória na atividade da anidrase carbônica. É 
provável que esses mecanismos sejam responsáveis pelo seu efeito 
anorético e consequente perda ponderal. 
 
Beloranib 
Beloranib é um composto de uma nova classe de medicamentos para 
perda de peso que influenciam o metabolismo, como consequência 
da inibição seletiva da metionina aminopeptidase. Especificamente, 
os inibidores dessa enzima reduzem a biossíntese de gordura, bem 
como aumentam a oxidação de gordura e a lipólise. Eles são, 
portanto, únicos no seu duplo efeito de aumentar o metabolismo da 
gordura e diminuir a sensação de fome. No entanto, sua eficácia e 
sua segurança a longo prazo ainda não foram demonstradas. 
 
Tesofensina 
A tesofensina é um inibidor triplo da recaptação das monoaminas 
(norepinefrina, serotonina e dopamina) em nível pré-sináptico. 
Inicialmente desenvolvida para tratamento de condições 
neurológicas, produziu perda ponderal não intencional nos estudos 
clínicos, chegando a 4% do peso inicial, quando comparada ao grupo 
placebo, mesmo sem intervenção dietética. 
 
Cetilistate 
A exemplo do orlistate, o cetilistate é um inibidor das lipases 
pancreáticas e gastrintestinais. Nas doses de 80 ou 120 mg 3 
vezes/dia, ele vem sendo avaliado em estudos de fase 3 no Japão. 
Em estudos comparativos com o orlistate, tem mostrado eficácia 
similar, mas melhor tolerabilidade, causando menos efeitos 
gastrintestinais. 
 
 
A condição na qual os valores glicêmicos estão acima dos valores de 
referência, mas ainda abaixo dos valores diagnósticos de DM, 
denomina-se pré-diabetes. A resistência à insulina já está presente 
e, na ausência de medidas de combate aos fatores de risco 
modificáveis, ela evolui frequentemente para a doença clinicamente 
manifesta. 
Na maioria dos casos de pré-diabetes, a “doença” é assintomática 
e o diagnóstico deve ser feito com base em exames laboratoriais. 
Mesmo o DM estando presente do ponto de vista laboratorial, seu 
diagnóstico clínico pode tardar até anos pelo fato de a doença ser 
oligossintomática em grande parte dos casos, por isso a importância 
do rastreamento na presença dos fatores de risco. 
As categorias de tolerância à glicose têm sido definidas com base 
nos seguintes exames: 
 
Glicemia em jejum 
Coletada em sangue periférico após jejum calórico de no mínimo 8 
horas; 
 
TOTG 
Previamente à ingestão de 75 g de glicose dissolvida em água, 
coleta-se uma amostra de sangue em jejum para determinação da 
glicemia; coleta-se outra, então, após 2 horas da sobrecarga oral. 
Importante reforçar que a dieta deveser a habitual e sem restrição 
de carboidratos pelo menos nos 3 dias anteriores à realização do 
teste. Permite avaliação da glicemia após sobrecarga, que pode ser a 
única alteração detectável no início do DM, refletindo a perda de 
primeira fase da secreção de insulina; 
 
Hemoglobina glicada (HbA1c) 
Oferece vantagens ao refletir níveis glicêmicos dos últimos 3 a 4 
meses e ao sofrer menor variabilidade dia a dia e independer do 
estado de jejum para sua determinação. Vale reforçar que se trata de 
medida indireta da glicemia, que sofre interferência de algumas 
situações, como anemias, hemoglobinopatias e uremia, nas quais é 
preferível diagnosticar o estado de tolerância à glicose com base na 
dosagem glicêmica direta. Outros fatores, como idade e etnia, 
também podem interferir no resultado da HbA1c. 
A confirmação do diagnóstico de DM requer repetição dos exames 
alterados, idealmente o mesmo exame alterado em segunda amostra 
de sangue, na ausência de sintomas inequívocos de hiperglicemia.3 
Pacientes com sintomas clássicos de hiperglicemia, tais como 
poliúria, polidipsia, polifagia e emagrecimento, devem ser 
submetidos à dosagem de glicemia ao acaso e independente do 
jejum, não havendo necessidade de confirmação por meio de 
segunda dosagem caso se verifique glicemia aleatória ≥ 200 mg/dL. 
 
 
 
O diagnóstico laboratorial do diabetes mellitus (DM) pode ser 
realizado por meio de glicemia de jejum, glicemia 2 horas após teste 
oral de tolerância à glicose (TOTG) e hemoglobina glicada (HbA1c). 
A insulina exerce um papel importante no metabolismo dos lipídios 
e aminoácidos em diferentes órgãos, tecidos e células. Contudo, o 
conceito de resistência à insulina na prática clínica é mais utilizado 
para se referir aos efeitos estimulantes da insulina sobre a captação 
de glicose periférica, principal mente pelos músculos esqueléticos e 
Interpretar a glicemia em jejum e curva glicêmica 
visando o diagnóstico de diabetes. Analisar os marcadores de resistência a insulina 
 
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tecido adiposo, e aos efeitos inibidores da insulina sobre a produção 
hepática de glicose. A regulação desses processos metabólicos faz 
que a insulina seja responsável pela manutenção da homeostase da 
glicose dentro de uma estreita faixa de variação ao longo dos estados 
alimentados e jejum. 
Com exceção do teste de clamp euglicêmico-hiperinsulinêmico, que 
não possui aplicação na prática clínica, os principais métodos, 
índices e marcadores de resistência à insulina com aplicação prática 
serão vistos adiante. 
 
 
Teste de clamp euglicêmicohiperinsulinêmico 
Universalmente considerada o padrão-ouro para a avaliação da ação 
da insulina in vivo, seu objetivo é elevar abruptamente a 
concentração de insulina plasmática até o nível experimental 
desejado (hiperinsulinemia) e, ao mesmo tempo, manter a 
concentração de glicose plasmática constante e em níveis basais 
(euglicêmicos). A hiperinsulinemia é mantida por meio da infusão 
intravenosa contínua de doses suprafisiológicas de insulina. A 
euglicemia, por sua vez, é mantida por meio da infusão intravenosa 
contínua de soro glicosado. Dessa forma, ambos os níveis de insulina 
e glicose são “clampeados” ou fixados durante o procedimento, 
ocorrendo uma retroalimentação negativa com a secreção de insulina 
pelo pâncreas e de glicose pelo fígado. No teste de clamp, o 
indivíduo migra de uma condição de jejum na qual o sistema nervoso 
utiliza ~ 50% da glicose circulante e a musculatura esquelética 
utiliza ~ 15%, para uma condição em que a musculatura passa a ser 
o maior consumidor de glicose, utilizando ~ 85%. 
Em geral, a última hora do teste corresponde ao período em que 
ocorre o estado de equilíbrio entre infusão de glicose e captação 
muscular de glicose, também chamado de steady state. Nesse 
período, a taxa de infusão de glicose necessária para manter a 
glicemia constante proporciona uma medida direta da ação da 
insulina na captação tecidual de glicose de corpo total, sendo esse o 
momento para a obtenção dos cálculos da sensibilidade à insulina. 
A utilização de glicose marcada caracteriza um refinamento da 
técnica e permite a avaliação da sensibilidade à insulina hepática e 
periférica separadamente 
 
Teste de tolerância oral à glicose 
O teste de tolerância oral à glicose (TTOG) é um teste simples, 
amplamente utilizado na prática clínica para o diagnóstico de 
intolerância à glicose e diabetes tipo 2. Para a avaliação da 
resistência à insulina, utiliza-se um protocolo com um número maior 
de coletas de sangue. Após 8 a 12 horas de jejum são coletadas 
amostras de sangue antes e depois da ingestão oral, em 5 minutos, 
de uma solução contendo 75 g de glicose diluída em 300 mL de água. 
O protocolo mais tradicional inclui coletas de sangue nos tempos 0, 
30, 60, 90 e 120 minutos, para a determinação das concentrações de 
glicose e insulina. Por ser um teste oral, as variabilidades nas taxas 
de esvaziamento gástrico, de absorção e utilização de glicose do 
trato gastrintestinal, e no grau de captação e produção hepáticas de 
glicose resultam em alta variabilidade nos resultados do teste; 
tornando-se impossível estimar com precisão o consumo de glicose 
induzido pela insulina. O TTOG fornece informações úteis sobre 
tolerância à glicose, e não sobre resistência à insulina. 
 
Índice HOMA-IR 
O índice HOMA-IR se baseia na relação de retroalimentação que 
existe entre produção hepática de glicose e produção de insulina 
pelas células beta para a manutenção da homeostase glicêmica no 
estado de jejum. O fígado é responsável por produzir cerca de 90% 
da glicose no estado de jejum, cujos 2/3 são utilizados por tecidos 
não dependentes da insulina, principalmente o sistema nervoso 
central. Os tecidos dependentes da insulina, musculatura esquelética 
e fígado utilizam o terço restante. A insulina, por sua vez, regula a 
produção hepática de glicose e a captação de glicose para prevenir 
hiper ou hipoglicemia. Níveis elevados de glicose ou insulina 
sugerem resistência à insulina. Nesse contexto, o índice HOMA-IR 
expressa a resistência à insulina hepática e pressupõe que a 
resistência à insulina hepática e a periférica são equivalentes. O seu 
cálculo requer a mensuração da glicemia e da insulinemia obtidas 
em uma mesma amostra de sangue, após jejum de 8 a 12 horas. 
Em que o denominador de 22,5 é um fator de normalização, pois o 
produto de uma glicemia de jejum normal de 4,5 mmol/L por uma 
insulinemia de jejum normal de 5 µU/mL, obtido de um indivíduo 
“ideal e normal”, 
resulta em 
HOMA = 1. 
 
QUICKI 
O índice quantitativo de verificação da sensibilidade à insulina 
(quantitative insulin sensitivity check index, QUICKI) pode ser 
obtido no estado de jejum. Possui a mesma base conceitual do índice 
HOMA IR, mas o QUICKI tem interpretação inversa, pois avalia a 
sensibilidade à insulina, e não a resistência à insulina, visto que 
insulina e glicemia encontram-se no denominador da fórmula.37 Seu 
cálculo pode ser realizado da seguinte maneira: 
QUICKI = 1 / (log Glicemia basal + log Insulinemia 
basal) 
em que glicemia basal é expressa em mg/dL e insulinemia basal é 
expressa em microunidades por mL. A transformação logarítmica 
das variáveis glicemia e insulina tem como objetivo normalizar a sua 
distribuição para acomodar a alta variabilidade observada em 
indivíduos com hiperglicemia e hiperinsulinemia, além de 
hipoinsulinemia para aqueles com falência acentuada das células β. 
Essa correção favorece a correlação linear obtida com a 
sensibilidade à insulina avaliada pelo teste de clamp euglicêmico-
hiperinsulinêmico. A mesma correção, contudo, pode ser feita para 
o índice HOMA IR. Não há ponto de corte específico para o índice 
QUICKI, e a necessidade de transformação logarítmica pode 
dificultar sua aplicação. No estudo original, os autores encontraram 
asseguintes médias e desvios-padrão para o índice: não obesos: 
0,382 ± 0,007; obesos: 0,331 ± 0,010; diabéticos: 0,304 ± 0,007. 
 
Índice TyG 
O índice TyG foi proposto em 2008 como um marcador de 
resistência à insulina ainda mais acessível à prática clínica que o 
HOMA IR.38 Ele se baseia no produto entre glicemia e 
trigliceridemia de jejum, obtidas na mesma amostra de sangue, 
calculado pela fórmula: 
Ln [Triglicérides de jejum (mg/dL) x Glicemia de 
jejum (mg/dL)/2] 
sendo Ln o logaritmo neperiano. A base fisiopatológica que 
fundamenta o uso do índice TyG para a identificação da resistência 
à insulina inclui o comprometimento na oxidação e a utilização de 
ácidos graxos. O aumento do fluxo de ácidos graxos livres do tecido 
adiposo para o fígado resulta em anormalidades do metabolismo da 
gordura, aumentando o conteúdo de triglicérides (TG) hepáticos, que 
são fortes determinantes da resistência à insulina hepática, com 
consequente aumento da produção de colesterol da lipoproteína de 
densidade muito baixa (VLDL-c) e de TG circulantes.38 O índice 
TyG passou por validação em relação à técnica de clamp na 
população mexicana39 e, posteriormente, na população brasileira,40 
tendo sido propostos pontos de corte para a população adulta 
mexicana (4,55 para mulheres e 4,68 para homens). 
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Fenótipo cintura hipertrigliceridêmica 
O fenótipo cintura hipertrigliceridêmica baseia-se na presença 
concomitante de circunferência da cintura (CC) e TG aumentados. 
Nos anos 2000, demonstrou-se que a combinação desses dois 
componentes da síndrome metabólica era capaz de predizer risco 
cardiovascular em homens, visto que a CC correlacionava-se 
positivamente com os níveis de apolipoproteína B e insulina e, ainda, 
que os TG plasmáticos correlacionavam-se positivamente com a 
concentração de partículas pequenas e densas de colesterol da 
lipoproteína de baixa densidade (LDL-c). 
 Cerca de 80% dos indivíduos com o fenótipo (CC ≥ 90 cm e TG ≥ 
177 mg/dL) apresentavam, simultaneamente, essa tríade 
aterogênica.42 Posteriormente, o mesmo achado foi confirmado em 
mulheres, considerando CC ≥ 85 cm e TG ≥ 133 mg/dL.43 Em 2006, 
um estudo demonstrou que o fenótipo era um bom marcador para 
identificar risco de síndrome metabólica em adolescentes 
iranianos,44 o que foi posteriormente confirmado em outras 
publicações brasileiras.45-47 Em homens suíços adultos com amplo 
espectro de adiposidade corporal, Carlsson et al.48 definiram o 
fenótipo cintura hipertrigliceridêmica como a presença de CC ≥ 90 
cm e TG ≥ 177 mg/dL. 
Os autores do estudo identificaram associação altamente significante 
entre o fenótipo e a sensibilidade à insulina avaliada pela técnica de 
clamp. Após seguimento de longo prazo, mostrou-se que os 
indivíduos com o fenótipo tiveram risco aumentado para o 
desenvolvimento de diabetes.48 No Brasil, um estudo demonstrou 
que adolescentes com o fenótipo cintura hipertrigliceridêmica 
apresentavam mais resistência à insulina, de acordo com o teste de 
clamp, 46 e definiu pontos de corte específicos por gênero e estágio 
puberal (meninas púberes: CC > 84,0 cm e TG > 87,0 mg/dL; 
meninas pós-púberes: CC > 88,5 cm e TG > 78,0 mg/dL; meninos 
púberes: CC > 94,0 cm e TG > 79,0 mg/dL; meninos pós-púberes: 
CC > 99,0 cm e TG > 86,0 mg/dL). Pontos de corte específicos para 
a população adulta brasileira ainda não foram determinados. 
 
Marcadores de adiposidade central 
A quantidade de tecido adiposo visceral acumulada na região 
abdominal apresenta relação direta com o grau de resistência à 
insulina. Na prática clínica, uma alternativa bastante acessível e 
pouco invasiva é a predição de resistência à insulina por meio de 
algumas medidas antropométricas (Quadro 2). A CC e o diâmetro 
abdominal sagital, ou “altura abdominal”, estão entre os melhores 
indicadores antropométricos de gordura visceral e resistência à 
insulina. Outra alternativa é a relação cintura-altura, que se baseia 
no pressuposto de que a medida de CC possui relação de 
proporcionalidade com a medida da altura corporal de cada 
indivíduo. Em indivíduos saudáveis, espera-se menor CC para 
alturas menores, bem como maior CC para alturas mais elevadas. A 
proposta inicial da relação cintura-altura foi a presença de um ponto 
de corte universal de 0,5 para a identificação de obesidade 
abdominal e risco cardiovascular em ambos os sexos e em qualquer 
faixa etária.54 Estudos posteriores à publicação inicial, contudo, têm 
encontrado valores ligeiramente diferentes quando se analisam 
separadamente gênero e distintas faixas etárias. A circunferência do 
pescoço (CP) também se presta para triagem de resistência à insulina 
e se correlaciona positivamente com excesso de peso, fatores de 
risco cardiovascular e componentes da síndrome metabólica, 
espessura das camadas íntima e média da artéria carótida60 e 
resistência à insulina em si.61,62 Sua grande vantagem está na 
facilidade de obtenção da medida, pois não necessita de posição 
supina nem de remoção das vestimentas do local de aferição. No 
Quadro 2 estão ilustrados os indicadores antropométricos de 
resistência à insulina comentados, com algumas considerações 
práticas. 
 
 
Na população brasileira, o maior obstáculo para a utilização dos 
marcadores antropométricos substitutivos de resistência à insulina 
está na falta de padronização dos pontos de corte. Futuros estudos 
nacionais, de seguimento prospectivo, com grandes amostras e em 
indivíduos saudáveis, poderão avaliar o desfecho “resistência à 
insulina” e identificar os pontos de corte ideais por sexo e faixa 
etária. Os estudos transversais disponíveis, envolvendo amostras de 
variados tamanhos e diferentes pontos de corte, estão apresentados 
na Tabela 2. Alguns deles investigaram a relação entre as medidas 
antropométricas com marcadores diretos de resistência à insulina, 
como o índice HOMA IR e/ou o teste de clamp. Outros estudos 
utilizaram marcadores de obesidade, que por si só não são sinônimos 
de alteração metabólica, visto que há indivíduos obesos com 
fenótipo metabólico de indivíduos saudáveis, embora não sejam 
maioria. Outros, ainda, avaliaram a associação dessas medidas 
antropométricas com o acúmulo de gordura visceral51 ou com a 
presença de componentes da síndrome metabólica e de risco 
cardiovascular.Por fim, nota-se uma diversidade de locais 
anatômicos utilizados para a aferição da mesma medida 
antropométrica. 
 
 
Define-se dislipidemia como qualquer alteração nos níveis dos 
lípides (ou lipídios) com relação a valores referenciais para uma 
determinada amostra populacional. Os distúrbios do metabolismo 
lipídico têm uma forte relação com a doença vascular aterosclerótica 
– em especial a doença arterial coronariana (DAC) – e, no caso da 
hipertrigliceridemia grave, há um aumento substancial no risco de 
pancreatite aguda. 
 
Classificação das dislipidemias 
As dislipidemias primárias ou sem causa aparente podem ser 
classificadas genotipicamente ou fenotipicamente por meio de 
análises bioquímicas. Na classificação genotípica, as dislipidemias 
se dividem em monogênicas, causadas por mutações em um só gene, 
e poligênicas, causadas por associações de múltiplas mutações que 
isoladamente não seriam de grande repercussão. 
Dislipidemia 
Isadora Pedreira. Módulo XXIV- Problema 02 fechamento 
A classificação fenotípica ou bioquímica considera os valores de CT, 
LDL-C, TG e HDL-C e compreende quatro tipos principais bem 
definidos: 
a) hipercolesterolemia isolada: elevação isolada do LDL-C (≥ 160 
mg/dl); 
b) hipertrigliceridemia isolada: elevação isolada dos TGs (≥ 150 
mg/dl) que reflete o aumento do número e/ou do volume de 
partículas ricas em TG, como VLDL, IDL e quilomícrons. Como 
observado, a estimativa do volume das lipoproteínas aterogênicas 
pelo LDL-C torna-se menos precisa à medida que aumentam osníveis plasmáticos de lipoproteínas ricas em TG. Portanto, nestas 
situações, o valor do colesterol não-HDL pode ser usado como 
indicador de diagnóstico e meta terapêutica; 
c) hiperlipidemia mista: valores aumentados de LDL-C (≥ 160 
mg/dl) e TG (≥ 150 mg/dl). Nesta situação, o colesterol não-HDL 
também poderá ser usado como indicador e meta terapêutica. Nos 
casos em que TGs ≥ 400 mg/dl, o cálculo do LDL-C pela fórmula 
de Friedewald é inadequado, devendo-se, então, considerar a 
hiperlipidemia mista quando CT ≥ 200 mg/dl; 
d) HDL-C baixo: redução do HDL-C (homens < 40 mg/ dl e 
mulheres < 50 mg/dl) isolada ou em associação a aumento de LDL-
C ou de TG. 
 
Tratamento não medicamentoso das dislipidemias 
A terapia nutricional deve sempre ser adotada. O alcance das 
metas de tratamento é variável e depende da adesão à dieta, às 
correções no estilo de vida − perda de peso, atividade física e 
cessação do tabagismo − e, principalmente, da influência genética 
da dislipidemia em questão. A utilização de técnicas adequadas de 
mudança do comportamento dietético é fundamental. Os níveis 
séricos de colesterol e TG se elevam em função do consumo 
alimentar aumentado de colesterol, de carboidratos, de ácidos graxos 
saturados, de ácidos graxos trans e de excessiva quantidade de 
calorias. Por isso a seleção adequada destes itens poderá contribuir 
de maneira eficaz no controle das dislipidemias. 
 
Tratamento farmacológico das dislipidemias 
A decisão para o início da terapia medicamentosa das dislipidemias 
depende do: 
- Risco cardiovascular do paciente: em pacientes de muito alto ou 
alto risco cardiovascular, o tratamento da dislipidemia deve incluir 
medicamentos já em associação com as modificações do estilo de 
vida a serem propostas. Para os pacientes de risco moderado ou 
baixo, o tratamento será iniciado apenas com as medidas do estilo 
de vida, com a associação, em uma segunda etapa, de medicamentos, 
se necessário, para obtenção das metas definidas do LDL-c. O tempo 
de reavaliação após a implantação das medidas de modificações do 
estilo de vida pode ser de 3 a 6 meses. 
- Tipo de dislipidemia presente: define a escolha da classe 
terapêutica. Os medicamentos hipolipemiantes costumam ser 
divididos nos que agem predominantemente nas taxas séricas de 
colesterol e naqueles que agem predominantemente nas taxas de TG. 
 
Medicamentos com ação predominante na colesterolemia 
Na hipercolesterolemia isolada, os medicamentos recomendados são 
as estatinas, que podem ser administradas em associação à 
ezetimiba, à colestiramina e, eventualmente, aos fibratos ou ao ácido 
nicotínico. 
 
Estatinas 
Até o presente, a redução do LDL-c por inibidores da HMG-CoA 
redutase ou pelas estatinas permanece a terapia mais validada por 
estudos clínicos para diminuir a incidência de eventos 
cardiovasculares. A depleção intracelular de colesterol estimula a 
liberação de fatores transcricionais e, consequentemente, a síntese e 
a expressão na membrana celular de receptores para captação do 
colesterol circulante, como o LDLR. 
Assim, a ação das estatinas pode potencialmente influenciar em todo 
conjunto das lipoproteínas circulantes que interagem com o LDLR, 
como a LDL, a VLDL e os remanescentes de quilomícrons. A 
redução do LDL-c varia entre as estatinas. A cada vez que dobramos 
a dose de qualquer uma destas estatinas, a redução média adicional 
do LDL-c é de 6 a 7 %. Embora estudos mostrem diferenças na 
potência das estatinas quanto à sua capacidade de levar à redução do 
LDL-c, todas foram capazes, em estudos clínicos randomizados, de 
reduzir eventos e mortes cardiovasculares. Assim, esta atualização 
recomenda que seja empregada a estatina que estiver disponível 
no serviço, procurando-se atingir as metas terapêuticas 
recomendadas, com o ajuste de doses e a eventual associação de 
fármacos. As estatinas reduzem os TG, em geral, tanto mais quanto 
maior sua capacidade de reduzir o LDL-c. Com relação à HDL-c, as 
estatinas podem elevar suas taxas, mas, em geral, com pequeno 
aumento porcentual. 
Efeitos colaterais são raros no tratamento com estatinas. Dentre 
estes, os efeitos musculares são os mais comuns e podem surgir em 
semanas ou anos após o início do tratamento. Variam desde mialgia, 
com ou sem elevação da Creatinoquinase (CK), até a rabdomiólise. 
A dosagem de CK deve ser avaliada no início do tratamento, 
Isadora Pedreira. Módulo XXIV- Problema 02 fechamento 
principalmente em indivíduos de alto risco de eventos adversos 
musculares, como pacientes com antecedentes de intolerância à 
estatina; indivíduos com antecedentes familiares de miopatia; o uso 
concomitante de fármacos que aumentem o risco de miopatia. A 
dosagem rotineira de CK não é recomendada em pacientes já em uso 
de estatina, exceto se ocorrerem sintomas musculares (dor, 
sensibilidade, rigidez, câimbras, fraqueza e fadiga localizada ou 
generalizada), introdução de fármacos que possam interagir com 
estatina ou quando se eleva a dose desta. A avaliação basal das 
enzimas hepáticas (ALT e AST) deve ser realizada antes do início 
da terapia com estatina. Durante o tratamento, deve-se avaliar a 
função hepática quando ocorrerem sintomas ou sinais sugerindo 
hepatotoxicidade (fadiga ou fraqueza, perda de apetite, dor 
abdominal, urina escura ou aparecimento de icterícia). 
 
Ezetimiba 
A ezetimiba inibe a absorção de colesterol na borda em escova do 
intestino delgado, atuando seletivamente nos receptores NPC1-L1 e 
inibindo o transporte intestinal de colesterol. A inibição da absorção 
de colesterol (em grande parte do colesterol biliar) leva à diminuição 
dos níveis de colesterol hepático e ao estímulo à síntese de LDLR, 
com consequente redução do nível plasmático de LDL-c de 10 a 
25%. A ezetimiba isolada constitui opção terapêutica em pacientes 
que apresentam intolerância às estatinas. A ezetimiba associada a 
doses toleradas de estatina é uma alternativa em pacientes que 
apresentam efeitos adversos com doses elevadas de estatina. A 
ezetimiba é empregada na dose única de 10 mg ao dia. Pode ser 
administrada a qualquer hora do dia, com ou sem alimentação, não 
interferindo na absorção de gorduras e vitaminas lipossolúveis. 
Raros efeitos colaterais têm sido apontados e estão em geral 
relacionados com o trânsito intestinal. Por precaução, recomenda-se 
que ela não seja utilizada em casos de dislipidemia com doença 
hepática aguda. 
 
Resinas 
As resinas, ou sequestradores dos ácidos biliares, atuam reduzindo a 
absorção enteral de ácidos biliares. Como resultado, ocorre depleção 
do colesterol celular hepático, estimulando a síntese de LDLR e de 
colesterol endógeno. Como consequência deste estímulo à síntese, 
pode ocorrer aumento da produção de VLDL e, consequentemente, 
de TG plasmáticos. 
Três resinas foram desenvolvidas: a colestiramina, o colestipol e o 
colesevelam. No entanto, no Brasil, somente a colestiramina está 
disponível. Em adição às estatinas, não existe estudo clínico que 
comprove benefício adicional. Assim, a adição de colestiramina ao 
tratamento com estatinas pode ser recomendada quando a meta de 
LDL-c não é obtida apesar do uso de estatinas potentes em doses 
efetivas. A redução do LDL-c é dose-dependente e pode variar de 
5% a 30% nas doses de 4 a 24 g ao dia. Devem ser administradas 
longe de outros medicamentos, pois podem interferir na absorção de 
muitos deles. Recomenda-se que sejam tomados os remédios 
rotineiros 1 hora antes da tomada da colestiramina e/ou 4 horas 
depois desta. Por não ser absorvida para a circulação sistêmica, tem 
sido recomendada para crianças hipercolesterolêmicas, 
isoladamente ou em associação com estatinas, e é o único fármaco 
liberado para mulheres no período reprodutivo sem método 
anticoncepcional efetivo, e durante os períodos de gestação e 
amamentação. A colestiramina (único inibidor disponível no Brasil) 
é apresentadaem envelopes de 4 g. A posologia inicial é de 4 g ao 
dia, podendo-se atingir, no máximo, 24 g ao dia. Posologias 
superiores a 16 g ao dia são dificilmente toleradas. A apresentação 
na forma light pode melhorar sua tolerância, mas contém 
fenilalanina, o que restringe seu uso em portadores de fenilcetonúria. 
Os principais efeitos colaterais relacionam-se ao aparelho 
digestivo, por interferir na motilidade intestinal: obstipação 
(particularmente em idosos), plenitude gástrica, náuseas e 
meteorismo, além de exacerbação de hemorroidas preexistentes. 
Raramente, pode ocorrer obstrução intestinal e acidose 
hiperclorêmica em idosos e crianças, respectivamente. Diminui, 
eventualmente, a absorção de vitaminas lipossolúveis (A, D, K e E) 
e de ácido fólico. A suplementação destes elementos em crianças ou, 
eventualmente, em adultos pode ser necessária. Entre os efeitos 
bioquímicos, é possível o aumento dos níveis de TG, secundário ao 
estímulo à síntese hepática de VLDL. Como consequência, seu uso 
deve ser evitado na hipertrigliceridemia, particularmente se houver 
níveis acima de 400 mg/dL. 
 
Medicamentos que atuam predominantemente nos 
triglicérides 
No tratamento da hipertrigliceridemia isolada são prioritariamente 
indicados os fibratos e, em segundo lugar, o ácido nicotínico ou a 
associação de ambos. Pode-se ainda utilizar, nesta dislipidemia, os 
ácidos graxos ômega 3, isoladamente ou em associação com outros 
fármacos. Na hiperlipidemia mista, a taxa sérica de TG deve orientar 
como o tratamento farmacológico será iniciado. Caso estas taxas 
estejam acima de 500 mg/dL, deve-se iniciar o tratamento com um 
fibrato, adicionando-se, se necessário, ácido nicotínico e/ou ômega 
3. Nesta situação, a meta prioritária é a redução do risco de 
pancreatite. Após reavaliação, caso haja a necessidade de redução 
adicional da colesterolemia, pode-se adicionar uma estatina e/ou 
outros redutores da colesterolemia. Nestes casos, o uso do 
genfibrozila deve ser evitado nas associações de fibratos e estatinas. 
Caso as taxas de TG estejam abaixo de 500 mg/dL, deve-se iniciar o 
tratamento com uma estatina isoladamente e, se necessário, 
associando-se a ezetimiba, priorizando-se a meta de LDL-c ou não 
HDL-c. 
 
Fibratos 
São fármacos derivados do ácido fíbrico que agem estimulando os 
receptores nucleares denominados “Receptores Alfa Ativados da 
Proliferação dos Peroxissomas” (PPAR-α). Este estímulo leva ao 
aumento da produção e da ação da LPL, responsável pela hidrólise 
intravascular dos TG, e à redução da ApoC-III, responsável pela 
inibição da LPL. O estímulo do PPAR-α pelos fibratos também leva 
a maior síntese da ApoA-I e, consequentemente, de HDL. Reduz as 
taxas séricas de TG de 30 a 60%. No entanto, a redução deve ser 
mais pronunciada quanto maior o valor basal da trigliceridemia. 
Aumentam o HDL-c de 7 a 11%. Sua ação sobre o LDL-c é variável, 
podendo diminuí-lo, não o modificar ou até aumentá-lo. Parecem ter 
efeitos pleiotrópicos, mas não se conhece a relevância clínica dos 
mesmos. Na tabela 7 estão descritos os fibratos disponíveis e seus 
respectivos efeitos no perfil lipídico. Os efeitos do fenofibrato sobre 
a doença microvascular do paciente com diabetes melito tipo 2 
foram examinados em dois grandes estudos de forma isolada ou 
associado com a sinvastatina. O tratamento reduziu a incidência e a 
progressão da retinopatia, diminuiu micro e macroalbuminúria, e 
retardou a perda de função renal. Além disso, diminuiu as 
amputações, principalmente distais. 
 
Os fibratos são indicados no tratamento da hipertrigliceridemia 
endógena quando houver falha das medidas não farmacológicas. 
Quando os TG forem muito elevados (> 500 mg/dL) são 
recomendados, inicialmente, junto das medidas não farmacológicas 
Isadora Pedreira. Módulo XXIV- Problema 02 fechamento 
e no tratamento da dislipidemia mista com predomínio de 
hipertrigliceridemia. É infrequente a ocorrência de efeitos colaterais 
graves durante tratamento com fibratos, levando à necessidade da 
interrupção do tratamento. Podem ocorrer: distúrbios 
gastrintestinais, mialgia, astenia, litíase biliar (mais comum com 
clofibrato), diminuição de libido, erupção cutânea, prurido, cefaleia 
e perturbação do sono. Raramente, observa-se aumento de enzimas 
hepáticas e/ou CK, também de forma reversível com a interrupção 
do tratamento. Casos de rabdomiólise têm sido descritos com o uso 
da associação de estatinas com gemfibrozila. Recomenda-se, por 
isso, evitar esta associação. Recomenda-se também cautela nas 
seguintes condições clínicas: portadores de doença biliar; uso 
concomitante de anticoagulante oral, cuja posologia deve ser 
ajustada; pacientes com função renal diminuída; e associação com 
estatinas. 
 
Ácido nicotínico (niacina) 
O ácido nicotínico reduz a ação da lipase tecidual nos adipócitos, 
levando à menor liberação de ácidos graxos livres para a corrente 
sanguínea. Como consequência, reduz-se a síntese de TG pelos 
hepatócitos. Reduz ainda o LDL-c em 5 a 25%; aumenta o HDL-c 
em 15 a 35%; e diminui o TG em 20 a 50%. Não há evidência de 
benefício com este fármaco em indivíduos com LDL-c controlado. 
O ácido nicotínico pode, excepcionalmente, ser utilizado em 
pacientes com HDL-C baixo isolado, mesmo sem 
hipertrigliceridemia associada, e como alternativa aos fibratos e 
estatinas ou em associação com esses fármacos em portadores de 
hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia ou dislipidemia mista. 
Devido a menor tolerabilidade com a forma de liberação imediata 
(rubor e prurido) e à descrição de hepatotoxicidade com a forma de 
liberação lenta, tem sido preconizado seu uso na forma de liberação 
intermediária, com melhor perfil de tolerabilidade. Como os efeitos 
adversos relacionados ao rubor facial ou prurido ocorrem com maior 
frequência no início do tratamento, recomenda-se dose inicial de 500 
mg ao dia com aumento gradual − em geral para 750 mg e, depois, 
para 1.000 mg, com intervalos de 4 semanas a cada titulação de dose, 
buscando-se atingir 1 a 2 g diárias. O pleno efeito sobre o perfil 
lipídico apenas é atingido com o decorrer de vários meses de 
tratamento. Com a forma de liberação intermediária e o uso de doses 
atualmente mais baixas de niacina, outros efeitos como alterações 
gastrintestinais, hiperglicemia e hiperuricemia tornaram-se mais 
raros. 
 
Ácidos graxos ômega 3 
Ácidos graxos ômega 3 são poli-insaturados derivados dos óleos de 
peixes e de certas plantas e nozes. O óleo de peixe contém tanto o 
ácido DHA quanto o ácido EPA, mas os óleos de origem vegetal 
contêm predominantemente o ácido ALA. Em altas doses (4 a 10g 
ao dia), reduzem os TG e aumentam discretamente o HDL-c, 
podendo, entretanto, aumentar o LDL-c. Seus efeitos no perfil 
lipídico são dosedependentes e resultam de uma variedade de 
mecanismos, entre os quais a diminuição da produção de VLDL e o 
aumento de seu catabolismo. Nos anos mais recentes, com maior 
emprego de estatinas, não foram evidenciados benefícios na DCV, 
sendo recomendado seu uso principalmente como adjunto da terapia 
das hipertrigliceridemias. Outra fonte de ácidos graxos ômega 3 é o 
óleo de krill, ele é uma fonte singular de EPA e DHA, pois a maior 
parte dos ácidos graxos ômega 3 ocorre naturalmente em 
fosfolípides e não na forma de TG, com uma razão da 
biodisponibilidade dos ácidos graxos ômega 3 de krill para os ácidos 
graxos ômega 3 marinhos da ordem de 2:1. Por ser hidrossolúvel, o 
óleo de krill apresenta melhor digestibilidade, minimizando o odor 
residual de peixe. Vale ressaltar que o krill não tem o risco de 
contaminação por mercúrio. 
 
Novos fármacos 
Inibidores da proteína de transferência de ésteres 
de colesterol 
A CETP é responsável pela transferência de ésteres de colesterol da 
HDL para lipoproteínas que contêm ApoB, em troca equimolar por 
TG. Como é previsível, a inibição da CETP aumenta a concentraçãode colesterol na HDL e diminui nas lipoproteínas que contêm ApoB, 
incluindo VLDL e LDL. Quatro inibidores da CETP foram 
desenvolvidos: torcetrapibe, anacetrapibe, dalcetrapibe e 
evacetrapibe. Atualmente, o anacetrapibe é o único inibidor do 
CETP que permanece em avaliação no estudo REVEAL 
(Randomized EValuation of the Effects of Anacetrapib Through 
Lipid-modification) com perspectiva de término para o ano de 2017. 
 
Inibidores da pcsk-9 
Sabe-se que a funcionalidade e o número de LDLR expressos na 
superfície dos hepatócitos constitui fator determinante dos níveis 
plasmáticos de LDL. A LDL circulante se liga aos LDLR na 
superfície do hepatócito, libera seu conteúdo para o endossoma e, 
posteriormente, o receptor é reciclado de volta à superfície do 
hepatócito, para captar mais partículas de LDL do plasma. Em 
condições normais, o LDLR refaz este ciclo aproximadamente 150 
vezes, até que seja degradado. A PCSK9 é uma enzima que 
desempenha um papel importante no metabolismo lipídico, 
modulando a densidade de LDLR. Sintetizada no núcleo celular e 
secretada pelos hepatócitos, liga-se aos LDLR na circulação, 
favorecendo sua degradação. Estudos realizados em animais e 
mutações em seres humanos demonstraram que o ganho de função 
da PCSK9 ocasionava aumento da degradação dos LDLR com 
elevações dramáticas nas concentrações de LDL. Em contrapartida, 
mutações com perda de função da PCSK9 têm o efeito oposto: 
aumentam a densidade do LDLR na superfície dos hepatócitos com 
consequente aumento da remoção de partículas de LDL e redução 
do LDL-c. 
Assim, a inibição da PCSK9 previne a ligação do LDLR à PCSK9 e 
a subsequente degradação lisossomal do LDLR, aumentando a 
densidade de receptor na superfície do hepatócito e a depuração das 
partículas circulantes de LDL. Dois inibidores da PCSK9 totalmente 
humanos foram aprovados no Brasil para comercialização em 2016, 
o alirocumabe e o evolocumabe. Ambos são aplicados por meio de 
injeção subcutânea − o alirocumabe a cada 2 semanas, na dose de 75 
mg ou 150 mg, enquanto o evolucumab com injeção de 140 mg, a 
cada 2 semanas, ou 420 mg, uma vez ao mês. Esta classe 
farmacológica reduz de forma bastante intensa as concentrações de 
LDL-c em comparação ao placebo (redução média de 60%). Quanto 
à indicação dos inibidores da PCSK9 (evolocumabe e alirocumabe) 
no tratamento das dislipidemias, esta atualização recomenda a 
utilização somente em pacientes com risco cardiovascular 
elevado, em tratamento otimizado com estatinas na maior dose 
tolerada, associado ou não à ezetimiba, e que não tenham 
alcançado as metas de LDL-c ou não HDL-c recomendadas. O 
uso dos inibidores da PCSK9 em geral é seguro e bem tolerado. É 
descrita a ocorrência de nasofaringite, náuseas, fadiga e aumento da 
incidência de reações no local da injeção (vermelhidão, prurido, 
edema ou sensibilidade/dor). 
 
Inibidor da proteína de transferência de 
triglicérides microssomal 
A lomitapida é um fármaco que inibe a MTP, reduzindo a formação 
de quilomícrons no intestino e VLDL pelo fígado. Pelo fato da 
VLDL ser um precursor metabólico da LDL, as concentrações 
plasmáticas de LDL são reduzidas. Está indicado somente nos 
Isadora Pedreira. Módulo XXIV- Problema 02 fechamento 
casos de HF Homozigótica (HoHF), mas seu uso ainda não foi 
aprovado no Brasil. A lomitapida é administrada via oral na dose 
inicial de 5 mg/dia e com dose de manutenção que varia de 5 a 60 
mg/dia, sendo que a dose deve ser individualizada de acordo com as 
metas terapêuticas e com a resposta ao tratamento. Tem sido 
descrito, em alguns pacientes, aumento das transaminases, em geral 
reversível com a redução ou a descontinuação do fármaco, ou 
mesmo, transitório com a manutenção do tratamento. Na maioria das 
vezes, não foram descritos elevação concomitante das bilirrubinas, 
fosfatase alcalina e nem surgimento de sintomas. Por seu próprio 
mecanismo de ação, estudos com ressonância magnética em 
pacientes com HoHF demonstraram acúmulo de gordura hepática. 
Porém, o acúmulo de gordura no fígado varia de paciente para 
paciente, mas é acentuado pelo consumo de álcool. Os efeitos deste 
acúmulo de gordura em longo prazo, decorrentes desta intervenção 
medicamentosa, não são conhecidos. Apesar de a MTP estar 
envolvida na absorção de vitaminas lipossolúveis estudos não 
demonstraram nenhum efeito significativo do tratamento com 
lomitapida sobre os níveis plasmáticos de vitaminas A e D. 
Lomitapida reduz os níveis plasmáticos de vitamina E, que é 
transportada principalmente por LDL. No entanto, portadores de HF 
têm níveis altos de vitamina E e, mesmo após o tratamento com 
lomitapida, as taxas desta vitamina ficaram dentro ou acima do 
normal. 
Vale salientar que, pelo fato da lomitapida ser amplamente 
metabolizada pelo CYP3A4, deve-se ter precaução com sua 
coadministração com inibidores do CYP3A4 (antifúngicos, 
diltiazem, verapamil, antibióticos como ciprofloxacino, 
claritromicina e eritromicina, e os inibidores da protease). O uso 
associado da lomitapida 60 mg/dia com a sinvastatina 40 mg/dia 
aumentou a exposição a sinvastatina em 1,7 vez comparada a 
sinvastatina isolada, aumentando o risco de efeito colateral pela 
sinvastatina. Em contrapartida, estudos com outros hipolipemiantes 
não demonstraram interações significativas. 
 
Inibidores da síntese de apolipoproteína b 
(antissenso anti-apob) 
O antissenso da ApoB é indicado em portadores de HoHF. Ainda 
não aprovado no Brasil, o mipomersen, único representante da 
classe, é administrado por via subcutânea e consiste de 
oligonucleotídeos que atingem o núcleo do hepatócito e se 
hibridizam ao RNA mensageiro da ApoB, formando um RNA de fita 
dupla, que é reconhecido e degradado por uma Ribonuclease H 
RNase H e, portanto, impede a formação (tradução) da proteína 
(ApoB). Além de reduzir a formação de VLDL, os produtos de sua 
metabolização também são reduzidos, como IDL, LDL e Lp(a). 
Eventos adversos são comuns, principalmente reações no local de 
aplicação, aumento de enzimas hepáticas e esteatose, que, em geral, 
declinam com o tempo de uso do fármaco, mas outro evento adverso 
comum, os sintomas de resfriado, tende a persistir mesmo em longo 
prazo. 
 
Tempo de tratamento – critérios de interrupção 
O tratamento deve ser feito de modo contínuo. Mialgias durante o 
uso dos medicamentos, elevação de creatinofosfoquinase (CPK) 10 
vezes acima do valor normal, aumento de 
aminotransferases/transaminases (AST-TGO/ ALT-TGP) 3 vezes 
acima do valor normal ou o surgimento de contraindicações 
determinarão sua suspensão. 7.6 
Benefícios esperados 
1. Estatinas: prevenção de eventos cardiovasculares maiores, 
incluindo morte, IAM, acidente vascular cerebral e revascularização, 
entre outros. 
2. Fibratos: prevenção de eventos cardiovasculares maiores quando 
utilizados em pacientes com hipertrigliceridemia associada a HDL 
baixo e prevenção de pancreatite aguda. 
3. Ácido nicotínico: prevenção de eventos cardiovasculares maiores. 
 
Monitorização 
Após iniciado o tratamento com estatinas objetivando a prevenção 
de eventos cardiovasculares, não se faz necessária monitorização de 
perfil lipídico, uma vez que o tratamento será contínuo. Para 
pacientes que utilizam outros medicamentos que não estatinas, 
apesar de utilidade questionável na avaliação prognóstica, a aferição 
do perfil lipídico pode ser feita anualmente com o intuito de dirimir 
dúvidas e aumentar o conhecimento e a adesão dos pacientes. Para 
pacientes cujo objetivo terapêutico é a prevenção de pancreatite 
secundária a hipertrigliceridemia, a monitorização sérica de 
triglicerídeos pode ser realizada semestralmente. Para usuários de 
estatinas e fibratos, provas de função hepática 
(aminotransferases/transaminases) e muscular (CPK) devem ser 
realizadas no início do tratamento, após 6 meses, e toda vez que for 
alterada a dose do medicamento ouforem associados outros 
fármacos que aumentem o risco de toxicidade. 
 
Tratamento Medicamentoso da Hipertensão Arterial 
Sendo a síndrome metabólica constituída de inúmeros fatores de 
risco cardiovascular, deve-se considerar o tratamento farmacológico 
da hipertensão arterial nela presente a partir de 140/90mmHg ou 
130/85mmHg na presença de diabetes mellitus. 
O tratamento da HA visa, em última análise, a redução da 
morbimortalidade CV. 
Há evidências científicas através de estudos clínicos de desfechos 
que mostram benefícios do tratamento realizado com o uso de: 
a) Diuréticos (DIU) 
b) Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina 
(IECA) 
c) Bloqueadores dos receptores AT1 da angiotensina II 
(BRA) 
d) Bloqueador dos canais de cálcio (BCC) 
 
Com relação aos alfabloqueadores e vasodilatadores diretos, não 
há informações efetivas sobre desfechos de morbimortalidade. 
 
Meta de redução da pressão arterial 
Redução da pressão arterial para cifras inferiores a 130mmHg/ 
85mmHg pode ser útil em pacientes com elevado risco 
cardiovascular. Nos pacientes diabéticos, recomenda-se reduções da 
pressão arterial para níveis inferiores a 130/80mmHg e para os 
pacientes com proteinúria maior que 1g/24h, cifras inferiores a 
120/75mmHg deverão ser a meta. 
Tratamento da HAS voltado para SM 
Isadora Pedreira. Módulo XXIV- Problema 02 fechamento 
Para os pacientes portadores de doença cardiovascular estabelecida 
e com idade superior a 50 anos, recomenda-se atingir essa meta em 
menos de seis meses. Para isso, pode ser utilizada a maioria dos 
hipotensores, não havendo diferenças entre eles em relação aos 
benefícios cardiovasculares. 
 
Escolha do medicamento anti-hipertensivo 
1. Diuréticos 
Como anti-hipertensivos, recomendam-se os diuréticos tiazídicos e 
similares em baixas doses. As doses altas de diuréticos não implicam 
necessariamente em benefício hipotensor adicional, mas certamente 
potencializam efeitos colaterais tais como a hipocalemia e desajustes 
metabólicos glicídicos e lipídicos. 
Em monoterapia anti-hipertensiva dificilmente promoverá o 
controle da pressão arterial dos pacientes com síndrome metabólica 
e que a maioria dos hipertensos necessitará de associações 
medicamentosas, sugere-se que esse hipotensor seja associado a 
drogas que bloqueiam o sistema reninaangiotensina (IECA E BRA) 
e minimizam a hipocalemia (Espironolactona). 
 
Tiazídicos 
Mecanismo de ação: 
(1) hipovolemia, que induz “secreção não osmótica de 
ADH” pela ativação de barorreceptores no coração, arco 
aórtico e bulbo carotídeo; 
(2) perda da capacidade de diluição urinária, pois os 
tiazídicos inibem a reabsorção de NaCl no túbulo 
contorcido distal, aumentando o aporte de NaCl ao túbulo 
coletor de modo que a urina não chega a este segmento do 
néfron extremamente hipotônica (como deveria 
acontecer), o que diminui o percentual de água livre que 
consegue ser excretado; 
(3) potencialização do efeito do ADH no túbulo coletor, 
fenômeno induzido pelos tiazídicos em pacientes 
geneticamente predispostos. 
Atribui-se a hiperglicemia e a hiperlipidemia a um bloqueio na 
liberação de insulina diretamente induzido por essas drogas. 
• O risco de DM2, de fato, está aumentado em usuários 
de tiazídicos… 
A hiperuricemia é uma complicação inerente aos DIU em geral. 
Ocorre pela maior reabsorção renal de ácido úrico, sendo um 
aumento compensatório na reabsorção de sal e água (o fluido 
tubular fica hiperconcentrado, criando um gradiente físico-químico 
para a difusão do ácido úrico de volta à circulação). 
Se possível, devemos evitar os diuréticos em pacientes com 
história de gota. 
Todos os diuréticos predispõem à impotência sexual, e a clortalidona 
é a droga que acarreta maior risco. 
Contudo, passadas 
4-6 semanas, o VEC 
volta ao normal 
(pelo aumento 
compensatório na 
reabsorção renal de 
sal e água) ocorrendo uma redução da Resistência Vascular 
Periférica (RVP), o que efetivamente reduz a PA do paciente. 
 
Efeitos colaterais: 
Os principais paraefeitos dos tiazídicos podem ser memorizados 
através da regra “4 HIPO e 3 HIPER”. 
O mais comum é a 
hipocalemia, presente em 5-
10% dos pacientes 
(especialmente com a 
clortalidona), o que aumenta 
o risco de morte súbita cardíaca por arritmias, como a fibrilação 
ventricular. 
A coexistência de hipomagnesemia potencializa o risco. A 
hiponatremia geralmente se instala nas primeiras semanas de 
uso (se não aparecer neste período, provavelmente não ocorrerá 
depois) 
 
Diuréticos de Alça 
Mecanismo de ação: 
Ao bloquearem a reabsorção de Na/K/2Cl no ramo ascendente 
espesso da alça de Henle, promovem uma natriurese muito mais 
intensa que os tiazídicos, espoliando o paciente de volume. 
• Logo, só devem ser usados como anti-hipertensivos 
quando a HAS estiver associada à hipervolemia. 
Em pacientes não francamente hipervolêmicos o risco de 
hipovolemia torna-se proibitivo. Além do mais, os DIU de alça 
podem precisar de múltiplas tomadas diárias. 
Em relação ao cálcio, os 
DIU de alça exercem efeito 
oposto ao dos tiazídicos: 
eles INIBEM a 
reabsorção renal de 
cálcio, aumentando a 
calciúria e predispondo à hipocalcemia! 
• Logo, devem ser evitados se houver história de 
nefrolitíase, mas constituem terapia de escolha na 
vigência de hipercalcemia aguda sintomática. 
 
Poupadores de K+ 
Mecanismo de ação: 
Bloqueiam o receptor de aldosterona (ex.: espironolactona, 
eplerenona), ou então, o canal epitelial de sódio (ENaC) induzido 
pela aldosterona nas células do túbulo coletor (ex.: amilorida, 
triantereno). 
• Lembre-se que é no túbulo coletor que ocorre a 
reabsorção de sódio em troca da secreção de K+ e H+, 
por ação da aldosterona. 
• Os antagonistas do receptor de aldosterona são as drogas 
de 1ª escolha para tratamento da HAS no 
hiperaldosteronismo primário. 
Como já dito, a espironolactona também é considerada a droga de 
4ª escolha para associação em portadores de "HAS resistente" (HAS 
a despeito do uso de três drogas 
na dose máxima tolerada, sendo 
uma delas um diurético). 
Já os bloqueadores do ENaC 
costumam ser coformulados 
com os tiazídicos, constituindo 
boa opção quando o paciente 
desenvolve hipocalemia. 
 
2. Inibidores da enzima conversora da angiotensina 
São eficazes no tratamento da hipertensão arterial. Também 
reduzem a morbidade e a mortalidade cardiovascular dos pacientes 
hipertensos com síndrome metabólica e elevado risco para doença 
aterosclerótica; dos pacientes com doenças cardiovasculares e ainda 
retardam o declínio da função renal em pacientes com nefropatia 
diabética. 
Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina 
Mecanismo de ação: 
Reduzem a formação de angiotensina II a partir da angiotensina 
I, reduzindo também a degradação de bradicinina (vasodilatador 
endógeno), a qual é igualmente mediada pela ECA. O resultado final 
é uma vasodilatação arterial periférica (queda da RVP). 
Os IECA são excelentes anti-hipertensivos, e são particularmente 
úteis na presença de: 
(1) ICFER e IAM anterior extenso – onde diminuem a 
cardiotoxicidade do excesso de angiotensina II 
produzido em resposta à queda do débito cardíaco 
Isadora Pedreira. Módulo XXIV- Problema 02 fechamento 
(ativação do SRAA), evitando o processo de 
“remodelamento cardíaco” progressivo; 
(2) Nefropatia diabética ou DRC de qualquer etiologia – ao 
promoverem vasodilatação seletiva da arteríola 
eferente do glomérulo reduzem a pressão hidrostática 
intraglomerular e, consequentemente, o estresse mecânico 
gerado pela hiperfiltração (que de outro modo causaria 
esclerose glomerular) e a própria proteinúria. Este é o 
famoso efeito nefroprotetor. 
 
Efeitos colaterais: 
Tosse seca (principal: 5-20% dos pacientes, explicada pelo aumento 
de bradicinina no parênquima pulmonar), angioedema, erupções 
cutâneas, IRA na doença renovascular (bilateral ouem rim 
único), pancreatite e leucopenia. Raramente são implicados no 
surgimento de nefropatia membranosa. 
• Os IECA são contraindicados na gestação 
(teratogênicos), devendo ser usados com cautela por 
mulheres em idade fértil. 
 
 
3. Antagonistas do receptor AT1 da angiotensina II 
São eficazes no tratamento do paciente hipertenso. São 
reconhecidamente nefro e cardioprotetores nos pacientes diabéticos 
do tipo 2 com nefropatia estabelecida. Em pacientes hipertensos 
portadores de elevado risco cardiovascular, um estudo que utilizou 
um antagonista do receptor AT1 da angiotensina II demonstrou que 
este agente foi superior ao betabloqueador na redução da morbidade 
e da mortalidade cardiovascular. 
 
Bloqueadores do Receptor AT1 de Angiotensina II 
Mecanismo de ação: 
Bloqueiam o receptor AT1 de angiotensina II (responsável pelos 
efeitos de vasoconstrição, proliferação celular e liberação de 
aldosterona pelo córtex adrenal). 
Com isso os níveis de angiotensina II tendem a aumentar na 
circulação, o que acaba estimulando os receptores AT2, que 
possuem efeito vasodilatador. Por não inibirem diretamente a ECA, 
os BRA não produzem aumento de bradicinina. 
Os BRA são úteis nas mesmas situações que os IECA, e têm 
basicamente os mesmos paraefeitos que estes últimos, com exceção 
da tosse seca e do angioedema (quando tais complicações ocorrem 
em um usuário de IECA, indica-se a troca por um BRA). 
 
• Na gestação não devem ser usados, pois os BRA são 
igualmente teratogênicos. 
 
O Losartan possui uma vantagem específica adicional: ele exerce 
EFEITO URICOSÚRICO, reduzindo a uricemia. 
 
• Representa uma boa escolha de anti-hipertensivo para 
pacientes com história de gota (melhor que os diuréticos, 
por exemplo, que, ao contrário, reduzem a uricosúria e 
aumentam a uricemia) 
 
 
 
4. Antagonistas dos canais de cálcio 
Esses hipotensores são bastante eficazes em reduzir a pressão 
arterial e não provocam alterações no metabolismo lipídico e no de 
carboidratos. Isto se aplica tanto aos diidropiridínicos quanto aos 
não-diidropiridínicos, embora seus efeitos em longo prazo em 
relação à progressão da nefropatia diabética ainda não tenham sido 
determinados. 
 
Bloqueadores de Canais de Cálcio 
Mecanismo de ação: 
Bloqueiam canais de cálcio presentes na membrana de certos tipos 
celulares, reduzindo o influxo de cálcio para o citoplasma. 
O cálcio é cofator para a contração muscular, sendo igualmente 
importante para o funcionamento do tecido de condução cardíaca. 
Podem ser de dois tipos: 
(1) di-idropiridínicos; 
(2) não di-idropiridínicos. 
Os di-idropiridínicos são vasosseletivos, isto é, atuam 
especificamente em canais de cálcio localizados nas células 
musculares lisas da parede das arteríolas, promovendo 
vasodilatação e redução da RVP, sem interferir na contratilidade 
miocárdica. 
Por este motivo são os BCC mais utilizados como anti-
hipertensivos, especialmente os de meia-vida longa, como a 
anlodipina. 
Já os não di-idropiridínicos são cardiosseletivos, atuando em 
canais de cálcio localizados nos cardiomiócitos e no tecido de 
condução. 
Por este motivo, podem deprimir a contratilidade miocárdica 
(redução do débito cardíaco), além de ocasionar bradicardia, 
devendo ser evitados na ICFER (em particular o verapamil, que é o 
mais inotrópico negativo). 
• São especialmente úteis nos hipertensos que necessitam 
reduzir a FC mas não podem utilizar BB, como os 
portadores de angina pectoris que também têm asma ou 
DPOC. 
 
Efeitos colaterais: 
(1) di-idropiridínicos = edema maleolar (principal) que pode 
evoluir com dermatite ocre no terço distal da perna; cefaleia; 
tonteira; rubor facial e hiperplasia gengival (raro); 
(2) não di-idropiridínicos = agravamento da ICFER, bradicardia, 
bloqueio AV, constipação (verapamil). 
Durante anos a nifedipina foi utilizada pela via sublingual no 
tratamento das crises hipertensivas (abria-se a cápsula e despejava-
se seu conteúdo embaixo da língua). O efeito hipotensor é rápido 
e poderoso quando a droga é ministrada dessa maneira… Contudo, 
se percebeu que tal conduta aumenta a mortalidade! 
 
A vasodilatação quase que instantânea pode promover uma queda 
muito brusca da pressão arterial, além de desencadear taquicardia 
reflexa, o que aumenta o consumo miocárdico de oxigênio, 
propiciando o surgimento de isquemia miocárdica e cerebral… 
As atuais formulações são do tipo “retard” ou “oros”, isto é, 
nifedipina de liberação prolongada para uso exclusivamente oral, o 
que evita os referidos fenômenos. 
 
Isadora Pedreira. Módulo XXIV- Problema 02 fechamento 
 
5. Betabloqueadores 
São eficazes no tratamento da hipertensão arterial tendo também 
sido comprovada a sua eficácia na redução da morbidade e da 
mortalidade cardiovascular. Estão especialmente indicados como a 
primeira opção para o tratamento da hipertensão arterial associada à 
doença coronariana. 
Do ponto de vista metabólico, podem induzir ao aumento de peso, à 
intolerância à glicose e aumentar o risco para o desenvolvimento de 
diabetes mellitus tipo 2, hipertrigliceridemia e redução do HDL-
colesterol e ainda menor capacidade para a realização de exercícios 
físicos. 
Os betabloqueadores são formalmente contra-indicados em 
pacientes com asma brônquica, doença pulmonar obstrutiva crônica 
e bloqueio atrioventricular de 2o e 3o graus. Devem ser utilizados 
com cautela em pacientes com doença vascular de extremidades. 
 
Betabloqueadores 
Mecanismo de ação: 
O efeito anti-hipertensivo é explicado pelo bloqueio dos 
receptores beta- -1-adrenérgicos (localizados no coração), que 
reduz o DC através de uma diminuição do cronotropismo 
(frequência cardíaca), do inotropismo (contratilidade 
miocárdica) e do dromotropismo (condução atrioventricular). 
Tais ações também justificam os efeitos antianginosos e 
antiarrítmicos dos BB. 
O bloqueio dos receptores beta-1 reduz a secreção de renina pelo 
aparelho justaglomerular, ao inibir a ação de catecolaminas 
localmente liberadas pelos nervos renais (resultado final: menor 
ativação do SRAA). 
Por outro lado, o bloqueio dos receptores beta-2-adrenérgicos 
(localizados nos vasos sanguíneos, brônquios e hepatócitos) 
promove vasoconstricção, broncoconstricção e inibição da liberação 
hepática de glicose estimulada por catecolaminas (ex.: em resposta 
à hipoglicemia aguda). 
Veremos adiante que os BB diferem entre si em relação à 
seletividade pelos receptores beta-1 e beta-2, e que alguns 
medicamentos específicos possuem ações terapêuticas “adicionais” 
não relacionadas ao bloqueio dos receptores beta… Atualmente, 
existem três gerações de BB (Tabela 20). 
Os BB também podem ser mais ou menos lipossolúveis, o que se 
relaciona com a capacidade de cruzar a barreira hematoencefálica e 
agir no SNC. 
A droga de maior lipossolubilidade é o propranolol, que por este 
motivo se mostra especialmente útil na presença de: 
(1) Tremor essencial; 
(2) Síndromes hipercinéticas; e 
(3) Cefaleias vasculares, como a enxaqueca. 
O propranolol ainda pode ser usado no tratamento da hipertensão 
porta, pelo fato de reduzir o débito cardíaco (bloqueio beta-1) ao 
mesmo tempo em que bloqueia receptores beta-2 localizados nos 
vasos esplâncnicos, inibindo a vasodilatação e consequente aumento 
de fluxo sanguíneo no leito mesentérico (eventos básicos na gênese 
da hipertensão porta). 
 
Os BB, especialmente os não seletivos, são CONTRAINDICADOS 
na vigência de intoxicação pela cocaína! 
A cocaína é um poderoso simpatomimético que estimula todos os 
receptores adrenérgicos (alfa e beta). Os BB não seletivos, ao 
bloquearem receptores beta-2 vasodilatadores, permitem que o 
estímulo alfa-1 (vasoconstrictor) atue sem oposição, o que pode 
provocar espasmo arterial, com agravamento paradoxal da crise 
hipertensiva e isquemia miocárdica (arritmias, IAM, morte súbita). 
• Poreste mesmo motivo, tais drogas também são 
contraindicadas na angina de Prinzmetal (angina 
vasoespástica), já que podem piorar o espasmo 
coronariano. 
 
 
Como vimos, os BB não produzem reduções significativas da 
morbimortalidade CV na população hipertensa em geral, e por isso 
não são mais considerados anti-hipertensivos de “1ª linha”. Não 
obstante, nas seguintes situações eles constituem boas opções 
terapêuticas, devido às vantagens adicionais que podem trazer: 
(1) ICFER (benefício de redução da mortalidade confirmado 
apenas para três medicamentos: carvedilol, metoprolol e 
bisoprolol); 
(2) Doença coronariana (preferência pelos beta-1 seletivos); 
(3) Taquiarritmias; 
(4) Cefaleias vasculares, como a enxaqueca; 
(5) Tremor essencial; e 
(6) Hipertireoidismo. 
 
Efeitos colaterais: 
Broncoespasmo, bradicardia, distúrbio da condução AV, 
insônia/pesadelos/depressão (BB lipossolúveis), disfunção erétil, 
intolerância à glicose (bloqueio à liberação de insulina pelo 
pâncreas) e dislipidemia (aumento de LDL e triglicerídeos + 
redução do HDL). 
Os BB de 1a e 2a geração são formalmente contraindicados na 
asma, na DPOC e no BAV de 2º e 3º graus. 
Os BB de 3a geração carvedilol e nebivolol não prejudicam o 
metabolismo glicídico e lipídico, pelo contrário, parecem até 
melhorá-lo (o aumento do fluxo sanguíneo periférico promovido por 
essas drogas talvez se associe a uma redução da resistência à 
insulina, ao favorecer uma maior captação de glicose pelos tecidos)! 
O nebivolol também provoca menos disfunção erétil, por aumentar 
o óxido nítrico. 
 
6. Inibidores adrenérgicos 
A síndrome metabólica usualmente se acompanha de hiperatividade 
simpática e os inibidores adrenérgicos podem auxiliar na obtenção 
da meta de reduzir a pressão arterial nesses pacientes. Os 
Isadora Pedreira. Módulo XXIV- Problema 02 fechamento 
simpaticolíticos de ação central (alfametildopa, clonidina, 
moxonidina, rilmenidina) têm efeitos metabólicos neutros, porém 
seus efeitos colaterais limitam seu uso clínico, ficando reservados 
como auxiliares para os pacientes que não respondem 
adequadamente aos demais hipotensores. 
 
AGONISTAS ALFA-2a E AGONISTAS IMIDAZÓLICOS 
Mecanismo de ação: 
Os primeiros estimulam receptores alfa-2a adrenérgicos 
(inibitórios) localizados nos núcleos simpáticos do SNC, 
diminuindo o tônus adrenérgico central (ação “simpatolítica”) e, 
consequentemente, a RVP e o DC. 
Diminuem também a secreção de renina, devido à menor liberação 
de catecolaminas pelos nervos renais. Já os segundos estimulam 
receptores imidazólicos (também inibitórios) nos mesmos núcleos 
simpáticos do SNC, promovendo efeito simpatolítico semelhante. 
Apesar de não serem anti-hipertensivos de 1ª linha, ambas as classes 
têm vantagens adicionais se utilizadas na presença de: 
(1) Síndrome das pernas inquietas; 
(2) Retirada de opioides; 
(3) Flushes da menopausa; 
(4) Diarreia por neuropatia diabética; 
(5) Hiperatividade simpática da cirrose alcoólica. 
Ao contrário dos BB, não induzem intolerância à glicose nem 
aumentam o colesterol. 
• O metildopa é o anti-hipertensivo de escolha para o 
tratamento crônico da HAS durante a GESTAÇÃO. 
Além de não ser teratogênico, produz dilatação arteriolar 
placentária, sendo particularmente útil no controle da pré-
eclâmpsia. 
 
 
Efeitos colaterais: 
Sonolência, sedação, xerostomia, disfunção erétil e hipotensão 
postural (esta última devido à perda da porção eferente do reflexo 
de vasoconstricção periférica ativado por barorreceptores presentes 
na circulação). 
A metildopa pode provocar reações autoimunes, como a anemia 
hemolítica por anticorpos “quentes” (IgG). 
 
Alfabloqueadores 
Mecanismo de ação: 
Bloqueiam seletivamente os receptores alfa-1-adrenérgicos 
(vasoconstrictores) localizados na parede das arteríolas, reduzindo 
a RVP. 
Os mesmos receptores também estão presentes na musculatura lisa 
do estroma prostático, úteis nos hipertensos que também têm queixas 
de prostatismo (melhora dos sintomas de obstrução urinária da 
HPB, pelo "relaxamento" da uretra prostática). 
Ao contrário dos BB, melhoram o metabolismo 
glicídico/lipídico… A melhora da glicose se dá pelo aumento do 
fluxo sanguíneo aos tecidos, o que reduz a resistência à insulina. 
Já a melhora dos lipídios ocorre provavelmente por ativação direta 
da lipoproteína lipase e da lecitina-colesterol- -aciltransferase 
(LCAT), enzimas que reduzem LDL e triglicerídeos. 
Vasodilatadores Arteriais Diretos 
Mecanismo de ação: 
Pouco compreendido, mas sabe-se que a RVP é reduzida em função 
de um grande relaxamento da musculatura lisa arteriolar. 
A vasodilatação é muito mais intensa do que aquela observada 
com alfabloqueadores e BCC di-idropiridínicos, acarretando maior 
risco de "hipovolemia relativa" (a capacidade do leito arterial 
aumenta, porém, não há aumento concomitante do volume 
circulante efetivo). 
• É muito mais frequente o surgimento de taquicardia 
reflexa, havendo também uma maior ativação do SRAA, 
que pode culminar em retenção de líquido (edema) se um 
diurético não for associado. 
A associação de BB diminui a taquicardia reflexa. 
Tais drogas devem ser evitadas na vigência de síndrome 
coronariana aguda, aneurisma dissecante de aorta e hemorragia 
cerebral, já que a taquicardia reflexa e o aumento de fluxo sanguíneo 
podem agravar todas essas complicações! 
Os vasodilatadores arteriais diretos promovem importantes 
benefícios em relação ao controle lipêmico: queda do LDL e 
aumento do HDL, possivelmente por ativação de enzimas 
envolvidas no metabolismo dessas lipoproteínas. 
• O minoxidil tem como vantagem adicional a melhora da 
calvície, devido à dilatação da arteríola nutridora do 
folículo piloso, o que aumenta o estímulo trófico sobre a 
raiz capilar. 
A hidralazina é o anti-
hipertensivo de escolha 
para o controle das 
crises hipertensivas 
durante a gestação 
(ex.: eclâmpsia), pelo 
fato de não ser teratogênica e poder ser ministrada pela via 
intravenosa. 
 
Efeitos colaterais: 
Cefaleia, rubor facial, taquicardia reflexa e edema. A hidralazina 
pode causar LES fármaco-induzido de maneira dose-dependente. 
O minoxidil promove hirsutismo em 80% dos casos, além de 
derrame pericárdico em cerca de 3% dos pacientes. 
Inibidores Diretos da Renina 
Apenas o alisquireno está disponível... Esta droga inibe a reação 
inicial do SRAA (transformação do angiotensinogênio em 
angiotensina I pela renina), diminuindo, desse modo, a 
vasoconstricção periférica (angiotensina II) e a secreção de 
aldosterona. 
Parece exercer ações adicionais através do bloqueio de um receptor 
próprio de renina, além de inibir a síntese intracelular de 
angiotensina. Reduz a PA na mesma medida em que as drogas de 1a 
linha, porém, não há comprovação de que reduza a 
morbimortalidade cardiovascular. 
Principais paraefeitos 
(raros): rash cutâneo, 
diarreia, aumento de 
CPK. 
Contraindicado na gravidez 
 
Associação de hipotensores 
A associação de anti-hipertensivos deve obedecer à premissa de não 
se associar fármacos com mecanismos similares de ação. 
As seguintes associações de classes distintas de anti-hipertensivos 
são atualmente reconhecidas como eficazes: 
a) Betabloqueadores e diuréticos; 
b) IECA e diuréticos; 
c) BRA e diuréticos; 
d) Antagonistas dos canais de cálcio e betabloqueadores; 
e) Antagonistas dos canais de cálcio e IECA. 
Isadora Pedreira. Módulo XXIV- Problema 02 fechamento 
Para os casos de hipertensão resistente à dupla terapia, podem-se 
associar três ou mais medicamentos. Nessa situação, o uso de 
diuréticos é fundamental. 
 
 
Esquema terapêutico 
O esquema terapêutico nos pacientes hipertensos com SM está 
centrado na meta da redução da pressão arterial em curto prazo de 
tempo (de três a seis meses), utilizando-se a monoterapia ou a 
associação de fármacos como sugerido naFigura 1. 
 
Considerando-se que 75% dos pacientes necessitam da associação 
de hipotensores, sugere-se este esquema desde o início do 
tratamento. Já para os pacientes com Diabetes mellitus e SM, 
sugere-se a utilização de bloqueadores do sistema renina-
angiotensina como parte do esquema terapêutico. 
Diante de lesão renal com proteinúria acima de 1g/dia, devem-se 
reduzir os níveis tensionais a cifras inferiores a 120mmHg/ 
75mmHg, sendo que o esquema terapêutico deve incluir 
compulsoriamente um bloqueador do sistema renina-angiotensina. 
 
 
Nas doenças que cursam com resistência à insulina, determinado 
nível de insulinemia promove menor captação e utilização da glicose 
por tecidos periféricos (ex.: músculo esquelético). Do mesmo modo, 
outros tecidos também se mostram resistentes aos efeitos da insulina, 
como o tecido adiposo (menor inibição da lipólise) e o fígado (menor 
inibição da gliconeogênese, ocasionando maior produção hepática 
de glicose). 
 
A gênese da “exaustão” secretória das células beta também vem 
sendo elucidada... Nas fases iniciais, ocorreria uma 
hipossensibilidade da célula beta à glicose, devido à menor 
expressão do canal de glicose GLUT 2 na membrana. A causa desse 
fenômeno é desconhecida. O fato é que haveria, como consequência, 
uma resposta subnormal na secreção de insulina pós-prandial, 
justificando a hiperglicemia neste período. Outro fator que 
contribuiria para uma menor resposta pancreática ao pico de glicose 
pós-prandial é a deficiência de incretinas (cuja causa é igualmente 
desconhecida). Nas fases mais avançadas, ocorre algum grau de 
destruição das células beta, momento em que costuma ser necessário 
insulinizar o paciente. 
A explicação é a seguinte: à medida que a resistência à insulina 
progride, forçando a célula beta a sintetizar mais insulina, ocorre 
acúmulo intracelular de uma substância cossintetizada: a amilina. 
Esta se precipita dentro da célula beta, formando depósitos amiloides 
patogênicos. 
O que leva as células a responderem mal à insulina? Evidências 
recentes sugerem que, nos tecidos que captam glicose em resposta à 
insulina (ex.: músculo esquelético), ocorre uma menor incorporação 
de canais GLUT 4 na superfície celular, resultando em menor 
entrada de glicose no citoplasma! Também parece haver um defeito 
na síntese do glicogênio, além de outras alterações bioquímicas. 
Um mecanismo plausível que explica todos esses fenômenos é a 
toxicidade dos ácidos graxos livres. 
Veja: os depósitos de gordura centrípeta (abdome e tórax) têm 
comportamento biológico diferente da gordura mais periférica 
(quadril e membros). A gordura central é mais lipolítica, e promove 
maior liberação de ácidos graxos livres na circulação! Estes, por sua 
vez, são captados e se acumulam em tecidos como o fígado e os 
músculos. O excesso de ácidos graxos livres dentro da célula seria 
capaz de alterar o funcionamento de enzimas relacionadas à 
transdução do sinal da insulina, diminuindo a eficácia do processo 
(ex.: em vez de fosforilar resíduos de tirosina, tais enzimas 
passariam a fosforilar resíduos de serina, resultando em ativação 
“parcial” dos substratos intracelulares que funcionam como 
“segundos-mensageiros”). 
Além de ácidos graxos, o tecido adiposo também libera citocinas 
inflamatórias na circulação! O TNF-alfa, por exemplo, exerceria um 
efeito semelhante ao que acabamos de descrever para os ácidos 
graxos livres dentro da célula... Enfim, essa teoria não apenas 
explica os defeitos “pós-receptor” que parecem mediar a resistência 
à insulina no DM tipo 2 como também, e principalmente, estabelece 
um nexo causal entre DM tipo 2 e obesidade visceral. 
 
1. Estados Pré-Diabéticos 
Existem pacientes que têm glicemia alterada, mas ainda não 
preenchem critérios formais para o diagnóstico de DM. Sabemos que 
eles pertencem a um grupo muito especial: são os indivíduos “pré-
diabéticos”, isto é, pessoas com alta probabilidade de desenvolver 
DM tipo 2 em curto prazo (em média, 30% nos próximos cinco 
anos). Observe a Tabela 5. A boa notícia é que a doença pode ser 
evitada nesta situação, mas somente se determinadas medidas 
preventivas forem seguidas à risca. 
 
Outro dado interessante (e preocupante) é que o paciente pré-
diabético também demonstra um risco cardiovascular aumentado 
(mesmo que nunca se torne diabético)! De forma semelhante, as 
medidas preventivas são eficazes em reduzir esse risco. Antes de 
prosseguir, vamos responder uma importante pergunta prática (que 
com frequência está presente em provas de residência). É preciso 
algum exame adicional no indivíduo que apresenta glicemia de 
jejum alterada? A resposta é sim... Antes de taxar o paciente como 
“pré-diabético”, devemos descartar a existência de DM lançando 
mão de um exame mais sensível. 
Este exame é o TOTG 75 (teste de tolerância oral à glicose, com 75 
g de glicose anidra ministrados pela via oral e dosagem da glicemia 
2h depois). Tal método pode “desvendar” a existência de DM 
previamente não detectado (glicemia ≥ 200 mg/dl) numa fração 
significativa dos casos!!! Nos dias de hoje, o tratamento do DM tipo 
Resistência a Insulina 
Isadora Pedreira. Módulo XXIV- Problema 02 fechamento 
2 envolve necessariamente uma abordagem medicamentosa (ver 
adiante). Por outro lado, a conduta nos estados pré-diabéticos é 
baseada em medidas higienodietéticas, isto é, ORIENTAÇÃO 
NUTRICIONAL + ATIVIDADES FÍSICAS REGULARES 
(“Modificações Terapêuticas no Estilo de Vida” – MEV), visando 
à redução do peso corporal e reversão do estado de resistência à 
insulina... 
A cessação do tabagismo também tem se mostrado importante, pois 
o cigarro é comprovadamente um agravante da resistência 
insulínica. Várias drogas já se mostraram capazes de prevenir ou 
retardar o surgimento de DM tipo 2 no paciente pré-diabético. As 
mais estudadas foram: metformina, acarbose, tiazolidinedionas e 
orlistat. No entanto, em termos quantitativos, nenhuma droga se 
mostrou superior às MEV (ex.: em cinco anos, um programa de dieta 
+ atividade física pode reduzir o risco de DM tipo 2 em até 60%, ao 
passo que o uso dos medicamentos listados reduz esse risco, no 
máximo, em 30%). 
Análises de custo-efetividade sugerem que todas as drogas 
estudadas, exceto a metformina, NÃO devem ser prescritas com este 
intuito! O motivo é que os custos (com medicamentos e tratamento 
dos efeitos colaterais) provavelmente superam os benefícios. A 
metformina é segura e barata, porém, só vale a pena ser indicada 
na prevenção do DM tipo 2 em pacientes de muito alto risco. Assim, 
segundo a ADA (American Diabetes Association), são critérios para 
o seu emprego no “pré- -diabetes”: 
• IMC ≥ 35; 
• Idade < 60 anos; 
• História de diabetes gestacional. 
Nestes pacientes o uso de metformina seria tão eficaz quanto as 
MEV para a prevenção do DM tipo 2. O ideal, evidentemente, é que 
mesmo com a prescrição de metformina o paciente tente aderir às 
MEV. 
 
 
✓ Cirurgia hipofisária 
O tratamento de escolha para a DC é a remoção do tumor hipofisário 
por via transesfenoidal, que possibilita a reversão clínica e 
laboratorial do hipercortisolismo na maioria dos casos. A maior 
parte dos corticotropinomas é pequena, apresentando diâmetro 
médio de 4 a 5 mm; na maioria das séries, apenas 10% são 
macroadenomas (≥ 10 mm). Sua localização é, muitas vezes, difícil, 
e os resultados cirúrgicos são bastante heterogêneos. Por esse 
motivo, recomenda-se que o paciente seja operado, 
preferencialmente, por um cirurgião experiente nessa técnica. 
Levando-se em conta as recidivas precoces e tardias, a taxa de 
remissão total na DC é de 50 a 60%. As recidivas geralmente 
ocorrem dentro de 5 anos após a cirurgia, mas podem acontecer após 
10 anos ou mais. Portanto, pacientes com DC precisam ser 
acompanhados por um longo período após a CTE. 
 
 
✓ Radioterapia 
A radioterapia dirigida ao tumor hipofisárioresidual representa uma 
opção secundária de tratamento em pacientes com DC persistente ou 
recidivante após a cirurgia. Em comparação com a cirurgia, os 
principais inconvenientes associados à radioterapia incluem o tempo 
de longa duração entre o tratamento e a resposta clínica e hormonal, 
bem como o risco considerável de hipopituitarismo, 
Diferentes modalidades têm sido desenvolvidas para irradiar o tumor 
hipofisário, incluindo o tumor residual associado à DC persistente 
ou recorrente. Os principais tipos de radioterapia são geralmente 
categorizados como convencional (CRT) e estereotáxico (SRT). 
A radiocirurgia (SRS) e a CSRT são baseadas em princípios 
semelhantes ao fornecer uma alta radiação, mas muito direcionada 
para o alvo, poupando as estruturas adjacentes normais. Elas 
diferem, contudo, no tipo de radiação liberada e nas tecnologias 
empregadas. Uma única dose elevada de radiação é biologicamente 
mais eficaz do que a mesma dose liberada em frações. Contudo, uma 
dose única elevada de radiação é mais tóxica para o tecido normal 
circundante, particularmente para a via óptica. Portanto, a 
radiocirurgia somente é indicada para os pacientes com tumores 
pequenos, os quais estejam a, pelo menos, 0,5 cm do quiasma óptico. 
Em contrapartida, a radioterapia convencional pode ser empregada 
mesmo para tumores grandes porque o fracionamento da dose total 
reduz a toxicidade de radiação para o tecido normal circunvizinho. 
 
✓ Farmacoterapia 
Indicações 
Historicamente, a terapia medicamentosa teve um papel menor no 
controle da DC, uma vez que nenhum fármaco havia apresentado 
eficácia e perfil de segurança suficientes para ser utilizado 
rotineiramente na prática clínica como tratamento da DC. Além 
disso, nenhum medicamento atualmente disponível utilizado para 
controlar a doença tem uma indicação formal para DC. 
No entanto, nos últimos anos, os resultados promissores de 
diferentes ensaios clínicos com novos fármacos supostamente 
capazes de controlar a doença têm começado a mudar o papel da 
farmacoterapia no tratamento da DC. A terapia medicamentosa é 
aconselhável nas seguintes condições: 
A. Antes da cirurgia, como o tratamento adjuvante, em 
pacientes com doença grave ou complicações sérias, tais 
como infecções, doenças cardiovasculares e psicose, a fim 
de controlar o excesso de cortisol e melhorar a síndrome 
clínica antes da abordagem cirúrgica; 
B. Após uma cirurgia malsucedida (frequentemente, 
hipofisária e, raramente, adrenal), como tratamento 
coadjuvante, inclusive em pacientes que receberam 
radioterapia hipofisária, mas que estão aguardando seus 
efeitos se manifestarem; 
C. Como opção terapêutica alternativa para pacientes com 
SC ACTH-dependente de origem obscura, enquanto se 
aguarda um diagnóstico definitivo de SC hipofisária ou 
ectópica e 
D. Como opção terapêutica alternativa, em pacientes que não 
são candidatos à cirurgia ou recusam cirurgia hipofisária e 
adrenal e/ou radioterapia. 
Duas categorias diferentes de medicamentos são usadas atualmente 
no tratamento da DC: fármacos bloqueadores da esteroidoigênese 
adrenal e agentes neuromoduladores, que atuam no nível da 
hipófise. 
Além disso, um antagonista do receptor glicocorticoide, o 
mifepristone, está sendo investigado atualmente como terapia para 
pacientes com SC de diversas etiologias, incluindo a DC (Quadro 
39.5).58 Notavelmente, nenhum dos agentes disponíveis no 
momento são aprovados especificamente para o tratamento de DC. 
 
Tratamento da Síndrome de Cushing 
Isadora Pedreira. Módulo XXIV- Problema 02 fechamento 
 
Fármacos bloqueadores das adrenais 
Agentes bloqueadores das adrenais têm a capacidade de reduzir a 
produção de esteroide adrenal por meio da inibição de uma ou várias 
enzimas da esteroidogênese adrenal, por interferência na atividade 
de enzimas do citocromo P450 (Figura 39.4). Assim, eles podem ser 
usados para o tratamento de todos os tipos de SC. Contudo, 
geralmente não são utilizados como tratamento a longo prazo da 
doença, mas sobretudo na preparação para a cirurgia ou após a 
cirurgia e/ou radioterapia, enquanto a eficácia definitiva desses 
procedimentos é obtida. Os principais representantes desse grupo 
são cetoconazol (o mais usado em todo o mundo), metirapona, 
etomidato e mitotano (Quadro 39.6). É digno de nota que o mitotano, 
diferentemente dos demais fármacos, tem um efeito adrenolítico, por 
induzir lise de células adrenais. 
 
Cetoconazol 
Na prática clínica, o agente mais comumente usado é o antifúngico 
cetoconazol, que geralmente é bem tolerado e tem boa eficácia, 
porém frequentemente associa-se à perda de controle do 
hipercortisolismo, um fenômeno conhecido como “escape”. Esse 
fenômeno decorre da hipersecreção de ACTH, consequente à 
inibição da secreção de cortisol e leva a um aumento progressivo da 
dose do fármaco durante o período de tratamento. O melhor 
parâmetro de resposta ao tratamento é o cortisol livre urinário 
(UFC), que deve ser avaliado a intervalos mínimos de 30 dias. Como 
monoterapia, na dose de 400 a 1.200 mg/dia, o cetoconazol 
(Nizoral®, Cetoconazol®, comp. 200 mg) normaliza os níveis do 
UFC em, aproximadamente, 70 a 80% dos pacientes (Quadro 39.7). 
Contudo, várias semanas podem ser necessárias para que ocorram os 
benefícios plenos da dose, e há baixo risco de tratamento excessivo 
e hipoadrenalismo. 
Recomenda-se iniciar com 400 mg/dia, aumentando-se essa dose 
gradativamente. A maioria dos pacientes requer 600 mg/dia.2,3 O 
cetoconazol é mais bem absorvido em meio ácido. Assim, ele deve 
ser tomado após as refeições (2 a 3 ×/dia). Acloridria e os uso de 
inibidores da bomba de prótons (p. ex., omeprazol pantoprazol etc.) 
diminuem a absorção do cetoconazol. Os efeitos colaterais mais 
comuns são desconforto gastrintestinal e erupção cutânea. 
O efeito colateral mais temido é hepatite, que é muito rara 
(incidência estimada em 1/15.000) (Quadro 39.8). Contudo, pelo 
menos um caso fatal em uma criança já foi relatado. Anormalidades 
reversíveis das enzimas hepáticas ocorrem em cerca de 10% dos 
pacientes. Marcadores precoces para a hepatotoxicidade são 
transaminases séricas, fosfatase alcalina e bilirrubinas séricas, 
parâmetros que devem ser monitorados em intervalos frequentes 
durante o tratamento. Se houver elevação das enzimas hepáticas 
acima de 3 vezes o limite superior da faixa normal, deve-se 
suspender o tratamento. Devido a sua ação antiandrogênica leve, o 
cetoconazol pode causar ginecomastia e diminuição da libido em 
homens. 
 
Metirapona 
A metirapona é o inibidor mais potente da síntese do cortisol e da 
aldosterona. Os níveis de cortisol sérico se reduzem no período de 4 
h de uma dose inicial, e é necessário cuidado para se evitar o 
hipoadrenalismo. Como monoterapia, na dose de 500 e 6.000 mg/dia 
(iniciar com 250 mg 3 ×/dia) a metirapona conduz a uma 
normalização dos níveis de cortisol em cerca de 75 a 80% dos 
pacientes (Quadro 39.7). 
A principal limitação da metirapona é representada pela utilização 
em mulheres, uma vez que o acúmulo de precursores do cortisol tem 
como resultado níveis elevados de andrógenos, o que é, muitas 
vezes, manifestado na forma de distúrbios menstruais, acne e 
hirsutismo. Além disso, tanto em homens quanto em mulheres, o 
aumento nos níveis de circulação de precursores 
mineralocorticoides, principalmente a deoxicorticosterona, pode 
induzir hipertensão, hipocalemia e edema, limitando o tratamento 
prolongado com metirapona. Os efeitos hiperandrogênicos podem 
ser minimizados pela combinação com cetoconazol. 
 
Etomidato 
O etomidato (Hypnomidate®, Etomidato®) é um anestésico e o 
único inibidor da esteroidogênese adrenal, que pode ser usado por 
via intravenosa (IV) entre os disponíveis para o tratamento de 
hipercortisolismo. Esse fármaco tem um rápido início de ação e é 
particularmente útil em condições em que se faz necessáriauma 
rápida redução da cortisolemia e a via oral é problemática. Entre tais 
condições estão complicações agudas ou potencialmente fatais de 
SC, como graves hipertensão, psicose, infecções e/ou doenças 
cardiovasculares. A infusão contínua de etomidato, na dose de 0,03 
a 0,3 mg/kg/h (Quadro 39.7), reduz as concentrações séricas de 
cortisol em 11 a 24 h. 
 
Fármacos neuromoduladores 
Neste grupo há uma longa série de compostos com mecanismos de 
ação diversos que foram ou têm sido testados como potenciais 
Isadora Pedreira. Módulo XXIV- Problema 02 fechamento 
inibidores de secreção de ACTH por tumores hipofisários 
corticotróficos (Quadro 39.9). No passado, ciproheptadina e 
valproato sódico, atuando sobre os receptores da serotonina e do 
ácido G-aminobutírico, respectivamente, mostraram-se eficazes no 
controle da secreção de ACTH e do cortisol em alguns casos 
esporádicos de DC. Uma melhor resposta foi observada com o 
agonista dopaminérgico bromocriptina, que se revelou efetivo em 
mais de um terço dos casos a curto prazo, mas os resultados a longo 
prazo foram decepcionantes, mesmo com o uso de doses tão altas 
quanto 40 mg/ dia ou mesmo mais. 
Posteriormente, a utilização do análogo da somatostatina octreotide 
produziu resultados igualmente decepcionantes, com resposta 
favorável em apenas uma minoria de casos testados e por um curto 
período. Recentemente, tem havido um interesse renovado na 
utilização de fármacos neuromoduladores para a DC, com estudos 
testando três categorias de agentes, incluindo agonistas do PPARG 
(receptor ativado por proliferadores de peroxissomo gama), o 
agonista dopaminérgio cabergolina e o análogo da somatostatina, 
pasireotide. 
 
Agonistas do PPARG 
A rosiglitazona, agonista do PPARG usado no tratamento do 
diabetes tipo 2 (DM2), mostrou-se capaz de reduzir os níveis de 
cortisol e de ACTH, assim como de impedir o crescimento do tumor 
em um modelo animal de DC. Apesar da documentada expressão do 
PPARG nos corticotropinomas em humanos, os estudos com 
rosiglitazona em pacientes com DC infelizmente revelaram 
resultados quase uniformemente decepcionantes. Em particular, em 
um estudo com 10 pacientes com DC tratados com 4 a 16 mg/dia de 
rosiglitazona durante 1 a 8 meses, não houve diminuição consistente 
do cortisol livre urinário, do ACTH nem do cortisol sérico. 
No entanto, a sensibilidade à insulina melhorou na maioria dos 
pacientes, independentemente da secreção de ACTH ou cortisol, 
provavelmente devido à propriedade intrínseca do fármaco. Os 
efeitos colaterais incluíram edema, aumento de peso, sonolência e 
agravamento do hirsutismo.71 Em um estudo clínico maior, 14 
pacientes com DC foram tratados com 8 a 16 mg/dia de rosiglitazona 
por 1 a 7 meses. Como resultado, observaram-se, em seis (43%) 
pacientes, redução do ACTH plasmático e do cortisol sérico, além 
de normalização do UFC, 30 a 60 dias após a introdução da 
rosiglitazona. 
É interessante notar que em 2 desses 6 casos, seguidos por 7 meses, 
evidenciou-se uma discreta melhora clínica e um melhor controle da 
glicemia. Nenhuma resposta à rosiglitazona foi observada em 
pacientes com SN. O uso da pioglitazona, outro agonista do PPARG, 
mostrou resultados semelhantes aos obtidos com rosiglitazona no 
tratamento de DC. Embora as respostas aos agonistas do PPARG 
tenham sido decepcionantes, pode-se aventar a hipótese de que, com 
doses mais elevadas ou o uso de agentes mais potentes, seria possível 
se obter uma eficácia maior no tratamento da DC. 
Atualmente, o uso de agonistas do PPARG não pode ser 
recomendado para o tratamento de DC, exceto para o tratamento de 
eventual DM2 associado e/ou em combinação com diferentes 
medicamentos eficazes no controle do hipercortisolismo. 
 
Cabergolina 
Nos últimos anos, o possível papel de agonistas dopaminérgicos no 
tratamento de DC tem sido reconsiderado devido à demonstração da 
expressão nos tumores corticotróficos hipofisários de receptores da 
dopamina, particularm ente o tipo 2 (D2), bem como os relatos de 
remissão da doença durante o uso da cabergolina (Dostinex® – 
comp. 0,5 mg), potente agonista dopaminérgico com alta afinidade 
pelo D2. Com efeito, foi mostrado que o tratamento a curto prazo (3 
meses) com cabergolina em 10 pacientes com DC persistente após a 
cirurgia sem êxito, em dose que variou de 1 a 3 mg por semana, 
resultou em diminuição da secreção de cortisol em 60% dos casos e 
normalização em 40%. 
O tratamento a longo prazo (12 a 24 meses) com cabergolina em 
uma população maior de 20 pacientes com DC persistente 
evidenciou que 40% dos pacientes foram controlados pela 
administração de cabergolina em doses que variaram de 1 a 7 mg por 
semana. 
 
Pasireotide 
O possível papel dos análogos da somatostatina também foi 
reavaliado no tratamento de DC com o desenvolvimento de um novo 
agente, pasireotide, que tem elevada afinidade de ligação para os 
subtipos de receptores sst1, sst2, sst3 e, principalmente, sst5. O 
racional para o uso do pasireotide é o fato do sst5 ser o receptor 
somatostatinérgico predominantemente expresso nos 
corticotropinomas. Em contraste, o octreotide tem maior afinidade 
pelo sst2, o que explicaria sua baixa eficácia na DC. 
Os efeitos colaterais mais frequentemente observados foram diarreia 
e náu seas (em mais da metade dos pacientes), bem como 
hiperglicemia. 
 
Terapia combinada 
A terapia combinada pode ser mais eficaz do que a monoterapia em 
pacientes com DC persistente. Em primeiro lugar, medicamentos de 
associação podem induzir controle da secreção de cortisol dentro de 
um prazo aceitável. Em segundo lugar, no caso de toxicidade, a 
combinação de medicamentos pode levar à utilização de menores 
doses de cada fármaco, possibilitando a redução de eventos 
adversos. 
Finalmente, a combinação de medicamentos pode ter efeitos 
sinérgicos na secreção de ACTH por tumores pituitários 
corticotróficos, com potenciação na redução da secreção de cortisol. 
Um estudo recente examinou a eficácia da farmacoterapia 
combinada por etapas em pacientes com DC, usando pasireotide 
como modalidade inicial de tratamento, sequencialmente combinado 
com cabergolina e cetoconazol de acordo com os níveis de UFC. 
 
Antagonista do receptor do glicocorticoide 
O mifepristone é um antagonista do receptor de glicocorticoide que 
está sendo avaliado como terapia possível para todos os tipos de SC. 
A afinidade relativa de ligação do mifepristone ao receptor de 
glicocorticoide é mais do que 10 vezes superior à do cortisol, 
tornando esse fármaco muito potente em bloquear o efeito periférico 
de cortisol.58,87 O mecanismo de ação de mifepristone implica que 
nenhum valor hormonal pode ser utilizado como marcador da 
eficácia de medicamentos, uma vez que o ACTH plasmático ou os 
níveis de cortisol no soro, saliva e na urina aumentam como 
consequência do bloqueio do receptor glicocorticoide; assim, apenas 
os parâmetros clínicos podem ser considerados durante o 
seguimento do tratamento com mifepristone. 
Uma importante limitação para o uso do mifepristone é o fato de ele 
não reduzir os níveis circulantes de cortisol (que podem aumentar), 
tornando difícil a monitorização da eficácia do tratamento, assim 
como a identificação de um eventual hipoadrenalismo. Portanto, os 
ajustes de dose e o seguimento devem se basear principalmente em 
parâmetros clínicos, como peso, pressão arterial ou presença de um 
marcador clínico específico da doença. Insuficiência adrenal deve 
ser suspeitada em caso de fraqueza, fadiga, náuseas, vômitos e 
episódios de hipoglicemia. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Isadora Pedreira. Módulo XXIV- Problema 02 fechamento 
 
 
É o melhor método para diferenciar nódulos benignos e malignos. A 
sensibilidade e a especificidade ultrapassam 90%. Na presença de 
bócio multinodular, indica-se a realização de PAAF nos quatro 
maiores nódulos. Idealmente,a PAAF deve ser sempre guiada por 
USG, mesmo quando o nódulo é palpável, pois isso aumenta a 
acurácia diagnóstica. É importante compreender que o material 
coletado pela PAAF permite apenas uma análise citológica (isto é, 
células “soltas” são visualizadas individualmente). Uma análise 
histológica (definição da arquitetura tecidual) requer a obtenção de 
um espécime cirúrgico. O nódulo submetido à PAAF deve ser 
classificado conforme o sistema de Bethesda. 
Uma das grandes limitações da PAAF é sua incapacidade de definir 
se o tumor folicular (Bethesda 4) é maligno ou benigno. A citologia 
folicular pode representar tanto um adenoma (tumor benigno) 
quanto um carcinoma (tumor maligno) folicular. Hoje, já é possível 
realizar a pesquisa de mutações genéticas que indicam malignidade, 
porém, nem sempre esta metodologia estará disponível. Em tal 
circunstância, tradicionalmente, a conduta consiste em proceder à 
cirurgia (lobectomia). 
A presença de malignidade pode ser definida pela análise 
histológica, através da demonstração de: 
(1) invasão da cápsula tumoral; e/ou 
(2) invasão de vasos (sanguíneos e/ou linfáticos). Exceção pode ser 
feita ao encontro de células de Hürthle na PAAF de um tumor 
folicular: nesta situação, pode-se partir direto para a cirurgia, pois a 
chance de malignidade é grande. 
 
Quais são as indicações de PAAF? 
1. Nódulos de qualquer tamanho associados à linfadenopatia 
cervical suspeita; 
2. Nódulos > 0,5 cm com características sugestivas de malignidade 
na USG; 
3. Nódulos ≥ 1 cm, sólidos ou não sólidos com microcalcificações; 
4. Nódulos mistos (cístico-sólidos) com ≥ 1,5 cm e características 
sugestivas de malignidade na USG ou ≥ 2 cm, independentemente 
das características na USG; 5. 
Nódulos espongiformes ≥ 2 cm. 
 
Atenção: nódulos císticos “puros” não necessitam de PAAF, pois 
sempre são benignos. No entanto, a PAAF pode ser realizada nesses 
nódulos por motivos estéticos, para “esvaziar” o nódulo e/ou 
melhorar sintomas locais. 
NÃO é preciso suspender anticoagulantes ou antiplaquetários a fim 
de realizar a PAAF! 
Nódulos sem indicação de PAAF, ou que foram submetidos à PAAF 
e tiveram resultado benigno, devem ser acompanhados com US a 
cada 6-18 meses. Se houver crescimento acelerado (> 50% do 
volume ou > 20% em pelo menos duas dimensões, com um aumento 
mínimo de 2 mm do nódulo sólido ou componente sólido de um 
nódulo misto) uma nova PAAF deve ser realizada imediatamente. 
 
 
 
 
 
Referências: 
 
SOCIEDADE BRASILEIRA DE CARDIOLOGIA. Atualização 
da diretriz brasileira de dislipidemias e prevenção da 
aterosclerose – 2017. Volume 109, Nº 2, Supl. 1, Agosto 2017. 
 
MINISTÉRIO DA SAÚDE. Protocolo clínico e diretrizes 
terapêuticas da dislipidemia: prevenção de eventos 
cardiovasculares e pancreatite. BRASÍLIA – DF 2020 
 
VILAR, Lucio. Endocrinologia clínica. 5. ed. Rio de Janeiro: 
Guanabara Koogan, 2013. 
 
Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes. Rio de Janeiro: 
Sociedade Brasileira de Diabetes, 2015-2016 
 
Punção Aspirativa por PAAF