Resumo Imunossenescência - GT - ana_dinizmed

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As imagens utilizadas são para fins educativos, sem intenção de infringir direitos autorais. @ana_dinizmed 
 A imunidade obedece a princípios biológicos 
fundamentais como a carga genética individual 
e a influência do meio. 
 Com o envelhecimento, este binômio sofrerá 
interferências que tornarão este sistema de 
defesa menos eficiente (disfuncional), 
especialmente em situações de limite 
estressor, seja ele de ordem física ou 
emocional. 
 Este fato aumenta a importância do cuidado 
nos estudos sobre o envelhecimento 
imunológico, utilizando-se protocolos rigorosos 
 A diminuição progressiva da reserva funcional 
do organismo, que ocorre naturalmente em 
todos os sistemas na medida em que eles 
envelhecem (senescência), provocará 
limitações também na resposta de defesa, que 
se agravarão em condições de estresse 
imunológico, situação na qual, muitas vezes, as 
reservas já foram esgotadas. 
 Desse modo, as modificações do 
comportamento imunológico decorrentes do 
envelhecimento reduzirão a capacidade de 
resposta diante de uma infecção, maior 
vulnerabilidade oncológica e autoimune, além 
de poder diminuir a resposta às vacinas. 
 Isso implica aumento da mortalidade e 
morbidade por doenças infecciosas, 
autoimunes e neoplasias. 
 O sistema imune precisa interagir com outros 
sistemas como o endócrino e o neurológico, 
bem como reagir e adaptar-se ao mundo 
externo fazendo frente a vírus, fungos, 
bactérias, protozoários, parasitas, 
macromoléculas e agentes estranhos ao meio 
interno. 
 As células envolvidas neste sistema têm 
origem em uma célula pluripotencial (célula-
tronco) que proliferam dando origem a duas 
linhagens: 
a) Linfoide 
 A linhagem linfoide é composta pelos 
linfócitos B e T, além das células natural 
killer (NK). 
 
b) Mieloide 
 A linhagem mieloide é constituída pelos 
neutrófilos, eosinófilos, basófilos e 
monócitos, além das hemácias e dos 
precursores das plaquetas, os 
megacariócitos. 
 
 O sistema imunológico é dependente da 
capacidade de formar células precursoras que 
diminui com a idade. 
 A divisão entre imunidade inata e imunidade 
adquirida é meramente didática, uma vez que 
funcionam de forma combinada. 
 
a) Imunidade inata: 
 Em contato com o patógeno atua 
prontamente, porém, de forma 
inespecífica, por meio de barreiras físicas e 
químicas como a pele, enzimas de 
superfície de mucosas, proteínas especiais 
e células com capacidade fagocitária. 
 É composta por uma rede celular com 
diferentes funções: 
 Neutrófilos 
 Monócitos (com alta mobilidade e que darão 
origem aos macrófagos) 
 Células dendríticas, apresentadoras de 
antígenos (fundamentais na ponte que fazem 
entre o sistema imune inato e o adquirido) 
 Células NK, (com função citotóxica e produtora 
de citocinas), em resposta a estímulos. 
 
 As células NK são caracterizadas 
morfologicamente como grandes linfócitos 
granulares que expressam em sua 
superfície moléculas identificadoras como 
o CD56 e o CD16. 
 Tem um importante papel especialmente 
na defesa antiviral antes mesmo de a 
resposta adaptativa ser iniciada e sem a 
necessidade de sensibilização prévia 
 Participam da resposta antitumoral pela 
produção de citocinas pró-inflamatórias 
(interleucinas) como a interferona-γ, a 
qual ativa macrófagos para a tarefa da 
fagocitose. 
 Além disso, as células NK também agem 
sobre a imunidade adaptativa 
modulando a magnitude e a qualidade 
de sua resposta. 
 Em seu conjunto, funcionarão como a 
primeira linha na barreira defensiva contra 
agentes patogênicos 
 Origem da linhagem linfoide 
 Células T – processadas pelo timo 
 Células B - independentes do controle tímico. 
 
b) Imunidade adquirida 
 Proveniente de exposição a patógenos ao 
longo da vida, apresenta especificidade e 
memória. 
 É representada pelos linfócitos T e B. 
 Os linfócitos T promovem o ataque célula a 
célula 
 Os linfócitos B agem por meio da produção de 
anticorpos 
 
 A imunidade adquirida apresenta o 
potencial de ampliar sua competência de 
acordo com o agente patogênico ao qual 
ela se expuser ao longo da vida. 
 É uma imunidade de “memória” que lhe 
permite responder de forma mais rápida e 
precisa a um patógeno específico 
(imunidade específica). 
Imunossenescência 
Introdução 
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 Os representantes mais importantes da 
imunidade adquirida ou específica são os 
linfócitos e os produtos originados por eles, 
os anticorpos 
 A resposta imunológica adquirida pode ser 
dividida ainda em resposta imune humoral 
e resposta imune mediada por célula. 
1. Resposta imune humoral 
 É iniciada pelas imunoglobulinas, as quais são 
produzidas pela diferenciação do linfócito B em 
resposta a antígenos 
 
2. Resposta imune mediada por células 
 É da responsabilidade do linfócito T, o qual 
prolifera rapidamente em resposta à 
apresentação do antígeno, com produção de 
proteínas mediadoras (citocinas). 
 
 Este mecanismo é iniciado primariamente 
em resposta a parasitas, vírus, fungos, 
reações alérgicas e rejeição de 
transplantes e ambos se inter-relacionam. 
 Após a produção pela medula óssea, os 
linfócitos são submetidos a um processo de 
maturação para que adquiram suas 
capacidades particulares. 
 Enquanto os linfócitos B amadurecem na 
própria medula, os precursores do linfócito 
T migram para o timo, onde receberão 
moléculas diferenciadas entre si 
(receptores de membrana) para que 
adquiram capacidades muito específicas 
de reagir. 
 Após a passagem pelo timo, serão capazes 
de iniciar a resposta celular imune quando 
antígenos invadirem o corpo, sendo 
também responsáveis pela modulação da 
resposta imune para prevenir 
autoimunidade e defesa contra o 
crescimento de tumores. 
 A progressiva involução do timo deve 
ser lembrada como tendo papel 
importante na imunossenescência. 
 Os linfócitos B (independentes do timo), por 
meio de sua própria diferenciação no 
interior da medula óssea, produzirão 
anticorpos (imunoglobulinas) que 
protegerão o hospedeiro ao longo da vida. 
 Com base em sua estrutura e função, as 
imunoglobulinas são divididas em IgA, IgG, 
IgM, IgD e IgE 
 A distinção entre imunidade humoral e celular 
é de certa forma artificial, porque ambas as 
células, B e T, podem participar em cada 
reação. 
 Enquanto as células T são efetoras na resposta 
imune celular, elas também são necessárias 
para a maior parte da atividade da célula B na 
resposta imune humoral (anticorpos). 
 Por outro lado, enquanto as células B envolvem 
a produção de anticorpos, elas podem agir 
também como células apresentadoras de 
antígenos, na resposta imune celular da célula 
T. 
 Os vários componentes celulares do sistema 
imune podem interagir pelo contato célula a 
célula como no caso do linfócito T citotóxico 
(citolítico) ou liberando fatores que podem 
modular sua atividade (linfócito T auxiliar) por 
meio de moléculas como citocinas (proteínas 
sinalizadoras envolvidas na regulação do 
sistema imune que são ativadas em casos de 
inflamação (estimulam a proliferação celular, 
sua migração e iniciam a apoptose) e linfócitos 
B (por meio das imunoglobulinas) 
 Existem ainda células acessórias como os 
monócitos/macrófagos e células 
apresentadoras de antígenos que agem por 
meio da apresentação ou processamento do 
antígeno, apresentando-o ao receptor de 
superfície do linfócito T. 
 São estes receptores de superfície que, ao 
interagir com o antígeno, induzirão o linfócito à 
ativação iniciada pela mobilização de cálcio 
intracelular seguida pelos demais eventos que 
determinarão a ação para a qual tem sua 
especificidade (inativar, eliminar, tolerar). 
 Na resposta da imunidade celular, o linfócito T 
com a molécula de superfície CD8 (também 
chamado de linfócito T citolítico ou citotóxico), 
ao ser ativado por um agente infeccioso,apresentará 3 fases distintas: expansão, 
contração e memória. 
 Quando a infecção é controlada, a população 
de linfócitos T CD8 + que havia se expandido 
sofre morte celular (apoptose), iniciando a 
etapa da contração. 
 Por outro lado, o linfócito T com molécula de 
superfície CD4 +, também conhecido como 
linfócito T auxiliar (helper), está implicado com 
a função dos macrófagos por meio da ação de 
interleucinas. 
 Apresentará expansão com menor magnitude 
e terá uma contração retardada. 
 Na resposta humoral, os linfócitos B produzem 
anticorpos que podem se ligar a antígenos ou 
a produtos de antígenos e então ativar uma 
série de respostas defensivas mediadas por 
células fagocitárias e outras proteínas. 
 Depois do reconhecimento, há a ativação de 
um processo que envolve transdução 
intracelular de sinais para o citoplasma e o 
núcleo; isto resulta no avanço da regulação do 
mRNA para vários componentes receptores e 
para a expressão de novas moléculas na 
membrana celular, qualificando a célula para a 
fase efetora. 
 A iniciação da resposta imune requer o 
reconhecimento do antígeno pelo linfócito 
imunocompetente. 
 A célula T ativada libera novos fatores de 
síntese que resultarão em expansão do próprio 
clone de célula T, enquanto outros fatores 
Imunidade Mediada 
Fases na Ativação Linfocitária 
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influenciam o desenvolvimento de células B 
que, por sua vez, sintetizarão anticorpos 
 O reconhecimento do antígeno pelo linfócito T 
leva à produção de fatores de expansão 
(interleucina-2) e proliferação das populações 
linfocitárias. 
 Quando o antígeno é depletado, a rede de 
anticorpos (memória) já está formada. 
 A resposta diminui, deixando expandida uma 
população de células de memória e 
imunoglobulinas, produto da estimulação de 
linfócitos B, que agora estão prontas a 
responder com rapidez no próximo contato com 
o mesmo antígeno (memória imunológica) 
 Assim, a imunidade depende em última 
instância do número de células que podem ser 
ativadas e do número de células-filhas que 
podem ser produzidas por esta ativação no 
espaço de tempo entre o período de exposição 
ao agente agressor e a resolução do processo. 
 Com o envelhecimento, todas as etapas deste 
mecanismo estão modificadas. 
 O progressivo e fisiológico declínio da reserva 
funcional que ocorre em todos os sistemas 
biológicos ao longo da vida também afetará o 
sistema de defesa, a função imune. 
 A este fenômeno chamamos 
imunossenescência, que corresponde ao 
envelhecimento imunológico traduzido por um 
conjunto de modificações tanto na resposta 
inata quanto na adquirida. 
 Tais modificações podem ocorrer em uma ou 
várias etapas do caminho de ativação celular, 
as quais resultarão em menor eficiência do 
sistema de defesa aumentando a propensão e 
a gravidade de doenças infecciosas, 
autoimunes e neoplásicas. 
 Entre os componentes da imunidade inata, os 
neutrófilos, que apresentam um papel 
importante na defesa primária contra fungos e 
bactérias, e fazem parte das etapas de são 
afetados no envelhecimento, reduzindo seu 
potencial microbicida como também sua 
interação com o sistema da imunidade 
adquirida. 
 A capacidade fagocitária e também a 
capacidade quimiotática estão reduzidas, 
dando mais tempo à multiplicação bacteriana 
aumentando o dano tecidual (liberação de 
enzimas proteolíticas) 
 As células dendríticas com o envelhecimento, 
apresentam menor eficiência na apresentação 
do antígeno, o que levará a menor estimulação 
de linfócitos T. 
 Os monócitos/macrófagos, componentes de 
alta mobilidade, parecem aumentar em número 
com o avançar da idade, entretanto sua função 
(diferenciação) é reduzida. 
 Com relação às células NK importantes na 
defesa viral e oncológica, com o 
envelhecimento ocorre um aumento 
quantitativo, porém à custa de células menos 
eficientes na produção de citocinas 
(responsáveis pela emissão do sinal e 
regulação para a resposta imune). 
 Há um aumento, porém, de células killer de 
menor competência. 
 No campo da imunidade adaptativa, sabemos 
que todas as células imunologicamente ativas 
podem exibir modificações idade-relacionadas 
e isto inclui a imunidade celular (linfócitos T) e 
imunidade humoral (linfócitos B) 
 Este declínio é representado por um aumento 
na proporção das células de memória (que já 
tiveram contato com um antígeno), em relação 
a células virgens (naïve), aquelas que ainda 
não entraram em contato com um antígeno, o 
que resultará em uma diminuição do potencial 
de reatividade a novos antígenos. 
 Com a involução do timo, diminui o repertório 
de células T provenientes dele, inclusive 
aquelas com capacidade supressora que 
impediriam a quebra do delicado equilíbrio 
entre estas e as efetoras, aumentando assim a 
chance de fenômenos autoimunes. 
 O envelhecimento é acompanhado por um 
progressivo aumento na proporção de células 
T que atuam de forma disfuncional 
 O declínio da capacidade imune com a idade 
poderia ser atribuído à prevalência de um 
linfócito T com fenótipo senescente. 
 Suas células virgens apresentam defeitos 
funcionais, redução dos telômeros, diminuição 
na produção de IL-2, prejuízo na expansão e 
diferenciação em célula efetora e consequente 
redução na habilidade da resposta antigênica. 
 Sua maior característica é a irreversibilidade da 
perda de sua capacidade replicativa. 
 Com o avanço da idade, há um aumento no 
número de células que parecem normais, mas 
falham em responder ao estímulo ativador 
 Os linfócitos B, embora não demostrem 
alteração quantitativa importante, 
apresentarão a qualidade da função de seus 
anticorpos prejudicada, o que se refletirá 
em respostas mais baixas às vacinas. 
 Com o envelhecimento a medula óssea tem 
reduzida a capacidade de expansão da 
população de linfócitos B. 
 Estes linfócitos são estimulados de forma 
menos eficiente, fazendo surgir uma população 
de linfócitos B de memória cada vez maior e de 
linfócitos virgens (naïve) cada vez menor, 
reduzindo a capacidade de reconhecer novos 
antígenos. 
 Enquanto os títulos de anticorpos para 
partículas estranhas e a resposta imune 
secundária caem com a idade, os 
autoanticorpos aumentam. 
 Aumenta a frequência da autorreatividade que 
parece se originar na diminuição do potencial 
de regulação imune, ou talvez pelo fato de que 
o sistema imune também preencha a função de 
remover material autólogo danificado. 
Fenótipo Senescentes 
Imunossenescência 
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 Geralmente estes autoanticorpos são IgM e 
IgG de baixa afinidade, sendo a afinidade do 
anticorpo crítica na resposta imune, já que é ela 
quem determina a força e a especificidade com 
a qual o anticorpo se ligará ao antígeno. 
 Anticorpos de baixa afinidade, por sua vez, são 
pouco específicos e pouco eficientes na 
eliminação do antígeno e apresentam, além 
disso, mais reações cruzadas com outros 
antígenos. 
 O declínio na resposta dos anticorpos e a 
diminuição de sua ligação (afinidade) com o 
antígeno aumentarão o estado de anergia (não 
responsividade ao antígeno). 
 Além das células envolvidas em todo o 
processo de defesa, existem as proteínas 
mediadoras da resposta imunológica, as 
citocinas, que afetam desde a proliferação e a 
diferenciação até o estágio final de morte 
celular (apoptose). 
 Entre as principais, destacamos as 
interleucinas (IL-1, IL-2 e IL-6), a interferona- γ 
(IFN-γ), o fator de necrose tumoral alfa (TNF-
α), e o fator de crescimento tumoral (TGF). 
 Estes mediadores apresentam-se alterados 
com o envelhecimento 
 As interleucinas possuem, entre outras 
funções, a de ativação dos linfócitos e a 
indução da divisão de outras células. 
 Cada interleucina atua sobreum grupo limitado 
e específico de células que expressam 
receptores adequados para elas. 
 Com o envelhecimento, diminui a produção 
interleucina-2 (IL-2), importante fator de 
crescimento para linfócito T. 
 A mobilização do cálcio e a ativação para a 
progressão do ciclo celular estão modificadas 
nas células de indivíduos velhos. 
 Enquanto algumas células podem não liberar 
interleucina-2 e interferona-γ adequadamente 
após a ativação, elas liberam outros fatores, 
como o TNFα, com propriedades inflamatórias, 
interleucina-1, interleucina-6 
 A interleucina-6 está relacionada com 
distúrbios inflamatórios crônicos, e seus níveis 
parecem aumentar com a idade 
 Assim, existem perda da função celular, 
modificação na habilidade em responder aos 
eventos de ativação e modificações da 
resposta aos eventos desta ativação. 
 O fenótipo do envelhecimento é determinado 
por um conjunto de eventos aleatórios 
associados a alguns predeterminados como o 
ambiente, a genética, o equilíbrio químico 
hormonal e fenômenos epigenéticos. 
 Estas ocorrências gerarão, ao longo do tempo, 
uma “falta de fidelidade molecular” com um 
acúmulo crescente de danos os quais 
aumentarão a possibilidade de doença e morte 
 Estas alterações concorrerão para o aumento 
da gravidade em caso de exigência defensiva 
aguda maior, ao mesmo tempo que a produção 
de mediadores inflamatórios e sua 
consequente estimulação antigênica 
prolongada podem dar origem a uma situação 
de cronicidade inflamatória de baixo grau 
(inflamm-aging). 
 Este processo tem impacto no meio interno, 
podendo mudar sua composição ao longo do 
tempo, uma vez que uma carga antigênica 
crônica formada por antígenos não 
eficientemente inativados e por restos celulares 
não completamente eliminados poderá estar 
envolvida na estimulação imunológica 
continuada e contribuir para a patogênese de 
doenças crônico-degenerativas. 
 Estas alterações que estimulam a produção de 
citocinas pró-inflamatórias, proteases, 
quimiocinas, entre outros, são conhecidas 
como fenótipo secretor relacionado à 
senescência, que pode ser benéfico ou 
deletério, dependendo do momento no qual ele 
é desencadeado e por quanto tempo é mantido 
 O estado inflamatório prolongado, de baixa 
intensidade (inflamm-aging), é o resultado da 
ativação de macrófagos e linfócitos T dirigidos 
contra vírus 
 Trata-se de um desequilíbrio entre os agentes 
inflamatórios e a rede anti-inflamatória 
(pleiotropia antagônica), aumentando a 
morbidade. 
 Concentrações elevadas de interleucina-6 (IL-
6) e fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) são 
relacionados como preditores de fragilidade, 
morbidade e mortalidade. 
 A maior sobrevivência associada a uma boa 
qualidade de saúde dependerá do nível 
particular de citocinas anti-inflamatórias e de 
um “genótipo protetor”. 
 Dessa forma, o fenótipo senescente parece 
refletir não apenas uma função prejudicada, 
mas uma desregulação 
 Há ainda dois aspectos que vêm sendo 
estudados: o encurtamento dos telômeros e o 
estresse oxidativo igualmente envolvidos na 
diminuição da eficiência imunológica 
relacionada à idade. 
 A chamada senescência celular replicativa, 
indica que a capacidade de proliferar chegou à 
exaustão com o encurtamento máximo dos 
telômeros 
 Essas modificações poderiam explicar o 
aumento da morbidade relacionado com o 
envelhecimento, incluindo não somente as 
doenças infecciosas, mas também doenças 
vasculares, demência e neoplasias. 
 O sistema imunológico se relaciona e é 
modulado quimicamente por padrões 
hormonais. 
 Aumentam os estudos que relacionam sua 
eficiência com padrões de comportamento de 
humor. 
 Quando uma infecção desencadeia uma 
resposta inflamatória as células do sistema 
imune inato produzem citocinas pró 
inflamatórias que agem no cérebro provocando 
um “estado de enfermidade”. 
Papel Neuroendócrino 
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 Se a ativação imunológica prossegue como 
durante uma infecção sistêmica, um câncer ou 
uma doença autoimune, o resultado 
subsequente poderá ser uma sinalização para 
o cérebro de exacerbação do “estado de 
enfermidade”, com sintomas de depressão, 
agravados em indivíduos com maior 
vulnerabilidade 
 Ainda que os fatores que iniciam um estado de 
estresse psicológico e de estresse físico sejam 
diferentes, a forma pela qual eles afetam o 
sistema imunológico é parecida e inclui a 
ativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal e 
o eixo simpático-adrenal-medular que, por sua 
vez, influenciarão o sistema imunológico 
 Um aumento do cortisol encontrado após 
trauma físico está associado a uma diminuição 
da produção de superóxido pelos neutrófilos e 
aumento do risco de infecção. 
 As doenças infecciosas são responsáveis por 
elevadas taxas de morbidade, hospitalização e 
letalidade da população idosa. 
 Isso pode ser explicado pela menor reserva 
funcional e pelas alterações nos mecanismos 
de defesa próprios da imunossenescência. 
 Para diminuir o risco de certas infeções graves 
e promover melhor qualidade de vida para essa 
população, os programas de imunização são 
ferramentas simples e de comprovado 
custo/benefício na saúde do idoso 
 Assim, médicos e outros profissionais da saúde 
devem se responsabilizar pela orientação da 
população geriátrica e seus familiares quanto à 
necessidade da utilização deste recurso, bem 
como às indicações formais específicas para 
esse grupo etário. 
 
Vacina Recomendação Dose Observação 
Influenza (gripe) Rotina Dose Única 
Em situação epidemiológica de 
risco, pode ser considerada uma 
segunda dose, a partir de 3 meses 
após a dose anual. 
Pneumocócicas (VPC13) 
e (VPP23) 
Rotina 
Iniciar com uma dose da VPC13 seguida de uma dose 
de VPP23 seis a 12 meses depois 
 
Herpes zoster 
Rotina a partir de 
50 anos. 
Vacina atenuada (VZA) – dose única 
 
Vacina inativada (VZR) – duas doses com intervalo de 
dois meses (0-2) 
Se não vacinado aos 50, a 
qualquer momento. 
Tríplice bacteriana 
acelular do tipo adulto 
(difteria, tétano e 
coqueluche) 
dTpa/dTpa-VIP 
 
ou 
 
Dupla adulto (difteria e 
tétano) – dT 
Rotina 
Com esquema de vacinação básico completo: reforço 
com dTpa a cada dez anos. 
 
Com esquema de vacinação básico incompleto: uma 
dose de dTpa a qualquer momento e completar a 
vacinação básica com uma ou duas doses de dT 
(dupla bacteriana do tipo adulto) de forma a totalizar 
três doses de vacina contendo o componente tetânico. 
 
Não vacinados e/ou histórico vacinal desconhecido: 
uma dose de dTpa e duas doses de dT no esquema 0 - 
2 - 4 a 8 meses 
Atualizar dTpa independente de 
intervalo prévio com dT ou TT. 
Hepatite B Rotina Três doses, no esquema 0 - 1 - 6 meses 
Covid-19 Rotina Quatro doses no esquema 0 - 4 -8 - 12 
Febre amarela 
Para idosos não 
vacinados 
previamente, após 
avaliação de 
risco/benefício 
Dose única 
Não há consenso sobre a duração 
da proteção conferida pela vacina. 
De acordo com o risco 
epidemiológico, uma segunda 
dose pode ser considerada pelo 
risco de falha vacinal. 
Meningocócicas 
conjugadas ACWY ou C 
Surtos e viagens 
para áreas de risco. 
Dose Única 
A indicação da vacina, assim 
como a necessidade de reforços, 
dependerá da situação 
epidemiológica. 
Tríplice viral (sarampo, 
caxumba e rubéola) 
Situações de risco 
aumentado. 
Dose Única 
A indicação da vacina dependerá 
de risco epidemiológico e da 
situação individual de 
suscetibilidade. 
Hepatite A 
Após avaliação 
sorológica ou em 
situações de 
exposição ou 
surtos 
Duas doses, no esquema 0 - 6 meses. 
Hepatites A e B 
Quando 
recomendadas as 
duas vacinas. 
Três doses, no esquema 0 - 1 - 6 meses. 
Vacinas