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Esculturas cerebrais N O V O S E S T U D O S R E V E L A M C O M O AS C I R C U N V O L U Ç Õ E S D O C É R E B R O S Ã O F O R M A D A S , O Q U E P O D E SER Ú T I L N O D Í A G N Ó S T I C O E T R A T A M E N T O DE A U T I S M O , E S Q U I Z O F R E N I A E O U T R O S D I S T Ú R B I O S M E N T A I S por e CLAUS C. H I LCETAC é diretor e professor do Departamento de Neurociência Computacional do Centro Médico da Universidade de Hamburgo-Eppendorf, na Alemanha. HELEN BARBAS é doutora em neurociências, professora da Universidade de Boston. I g ' ma das pr imeiras coisas que se percebe ao H observar o cérebro humano é u m emaranhado • de elevações e depressões. Essas c ircunvolu-ções fazem parte do córtex cerebral, chamado, às vezes, de massa cinzenta - uma camada de 2 a 4 m m de espessura, composta de u m tecido gelatinoso rico em neurónios, que age como mediadora de nossas percepções, emoções, pensamentos e ações. O córtex dos mamíferos, cujo cérebro é maior, como baleias, cães e nossos parentes antropoides, também é enrugado-cada um com seu padrão característico de circunvolução. Já o de outros vertebrados dotados de cérebro menor é relativamente liso. O córtex dos mamíferos de cérebro maior se expandiu consideravelmente durante a evolução - mu i to mais que o crânio. Na verdade, a superfície de u m córtex humano achatado - equivalente ao tamanho de uma pizza gigante - é três vezes maior que 46 I mentecérebro I Neurociência 1 a superfície interna da caixa craniana. Portanto, a única ma- neira de o córtex dos seres humanos e de outras espécies inteligentes caber dentro do crânio é dobrado. Mas essa dobragem não é aleatória, como aconteceria em um pedaço de papel amassado. Há u m padrão regular nas dobras do cérebro de todas as pessoas. Como elas se formam? E o que a topografia resultante pode revelar sobre a função cerebral? Novos estudos indicam que durante o desenvolv imento, uma rede de fibras nervosas empurra f isicamente o córtex, que é maleável, e depois mantém sua posição durante a vida inteira. Distúrbios causados a essa rede por pancadas ou lesões, antes ou depois do desenvol- v imento, podem ter grandes efeitos no formato do cérebro e na comunicação neural. Portanto, essas descobertas podem gerar novas estratégias para o diagnóstico e t ratamento de pacientes com certos distúrbios mentais. Cientistas estudam a forma complexa do cérebro há sé- culos. No início do século 19, o físico alemão Franz Joseph Gall sugeriu que o formato do cérebro e do crânio das pessoas dizia mu i to sobre sua inteligência e personalidade - teoria conhecida como frenologia. Essa ideia respeitada, embora não provada cientif icamente, resultou na coleta e no estudo do cérebro de " c r im inosos " , "degenerados" e "génios". Depois, no final do século 19, o anatomista suíço Wi lhe lm His af i rmou que o cérebro humano se desenvolve como uma sequência de eventos guiados por forças físicas. O pesquisador inglês D'Arcy Thompson baseou-se nessa ideia e most rou que as formas de muitas estruturas, biológicas e inanimadas, resultam da autoorganização física. Apesar de polémicas, essas suposições iniciais caíram no esquec imento . A f reno log ia f i cou conhec ida c o m o pseudociência, e as teorias genéticas modernas supera- 47 ao nascimento As ondulações da camada mais extema do cérebro, o córtex cere- bral, surgem no ventre materno. Estudos sugerem que a dobradu- ra é causada por forças mecânicas geradas pelos neurónios que conectam diferentes regiões do cérebro, como pode ser visto nas representações simplif icadas do córtex (abaixo à esquerda). Nas 25 primeiras semanas do desenvolvimento fetal, o córtex permanece relativamente liso enquanto novos neurónios enviam fibras (linhas coloridas) para se conectarem com neurónios de outras regiões do cérebro, onde ficam aderidos. ' À medida que o córtex continua crescendo, , as regiões conectadas por inúmeras fibras (amarelo) começam a se : aproximar por causa da tensão ' entre elas, produzindo ali uma protuberância, ou giro. Regiões com conexões mais fracas (verde) se separam, criando uma depressão, ou sulco. Antes do nascimento, praticamente todas as dobras já estão completas. ram os métodos biomédicos de compreensão da e s t ru tu r a cerebra l . Mas a combinação de técnicas recentes de imagens cerebrais e anál ises c o m p u t a d o r i z a d a s t r o u x e r a m novas ideias que reforçam algumas noções do século 19. Os indícios de que H i s e T h o m p s o n estavam no cam inho certo ao dizer que as e s t r u t u r a s biológicas são m o l d a d a s p o r forças físicas surg i ram em 1997. O neurobi- ólogo David van Essen, da Univers idade de Wash ington , em Saint Louis, pub l i cou uma hipótese na Nature suger indo que as f ibras nervosas que l i gam d i fe rentes regiões do córtex, p e r m i t i n d o que elas se c o m u n i q u e m entre si, p roduzem pequenas forças de tensão que puxam o tec ido ge la t inoso. O córtex de u m feto h u m a n o é l iso nos pr ime i ros seis meses de desenvo lv imento . Nesse período, os neurónios recém-formados e s p a l h a m suas f ibras de lgadas, ou axônios, para se conec ta rem aos c o m p o n e n t e s receptores , ou dend r i t o s , do neurônio-alvo em out ras regiões do córtex. Depois , os axônios ade- rem aos dendr i tos . À med ida que o córtex se expande, os axônios crescem cada vez mais firmes, d is tendendo-se c o m o u m elástico. O córtex só começa a se dobrar no final do segundo t r imes t re de gestação, quando os neurónios ainda estão surg indo , m ig rando e se conectando. Antes do nasc imento , ele já está pra t i camente desenvolv ido e apresenta sua f o rma enrugada característica. Van Essen a rgumen tou que duas regiões fo r temente l igadas - ou seja, conectadas por inúmeros axônios - juntam-se durante o de- senvolv imento por causa da tensão mecânica ao longo dos axônios que estão ader idos , p roduz indo entre eles uma protuberância, ou giro. Em paralelo, u m par de regiões com uma conexão fraca se distancia, ficando separadas por u m a depressão, ou sulco. O teste da hipótese de que o s is tema de comunicação do córtex também é respon - sável pela formação do cérebro fo i possível graças a técnicas modernas de ras t reamento de vias neurais. De acordo c o m u m m o d e - lo mecânico s imp les , se u m único axônio exercer u m a força bem pequena, a c o m b i - nação da força dos axônios que l igam áreas fo r t emente conectadas deverá d is tender as 48 I mentecérebro I Neurociência 1 vias dos axônios. Usando u m a fe r ramenta chamada rast reamento retrógrado, no qual os axônios carregam em suas extremidades u m corante in jetado numa pequena área do córtex e depois o t razem de volta para o corpo celular p r inc ipa l , é possível mos t r a r quais regiões env iam axônios para os pontos da injeção. O método também pode revelar se as conexões de uma área são densas, e as fo rmas que as vias dos axônios a s sumem. Usando o método de ras t reamento retrógra- do para estudar inúmeras conexões neurais de macacos resos, concluímos que, conforme previsto, a maior ia das conexões segue vias retas ou levemente curvas. Essa tendência é proporc iona l à dens idade das conexões. O poder mode lador das ligações neurais é pa r t i cu l a rmen te ev idente nas diferenças de f o rma entre as regiões da l inguagem nos hemisférios d i re i to e esquerdo do cérebro. Podemos t o m a r c o m o exemplo a f o rma da f issura de Sylvian - u m sulco p roeminen te que separa as regiões da l inguagem, a f ronta l e a poster ior. A f issura do lado esquerdo do cérebro é só u m pouco mais superf ic ia l que a do d i re i to . A ass imetr ia parece estar relacio- nada à anatomia de u m grande feixe de f ibras chamado fascículo arqueado, que passa ao redor do sulco para conectar as duas áreas da l i nguagem. Part indo dessa observação e do fato de queo hemisfério d i re i to é p r e d o m i - nantemente responsável pela l inguagem na maior ia das pessoas, pub l i camos u m art igo, em 2006, c o m a hipótese de que o fascículo arqueado da esquerda é mais denso que o da dire i ta . Uma série de estudos c o m imagens de cérebros humanos c o n f i r m o u essa dens i - dade da f ibra assimétrica. Teor icamente, os nervos dever iam ter força de atração maior, e por isso ser mais est icados que o feixe do lado d i re i to . Mas essa hipótese ainda deve ser testada. Forças mecânicas não são responsáveis somente pela mode l agem das característi- cas gerais do córtex cerebral . Elas também afetam sua est rutura em camadas. O córtex é f o r m a d o por níveis hor izonta is de células, empi lhados em mul t i camadas . A maior ia das áreas t e m seis camadas, e cada u m a exibe espessura e composição variáveis. Regiões do córtex que c o n t r o l a m os sent idos bási- cos têm u m a camada de espessura 4 (ueja quadro na pág. 50), e a região que cont ro la as funções m o t o - ras voluntárias t e m u m a camada de espessura 5. Já as áreas de associação do córtex - que c o n s t i t u e m a base d o p e n s a m e n t o , da memória e de o u t r o s aspectos - m o s t r a m u m a camada de espessura 3. Essas variações na es- t ru tu ra laminar f o r am usadas para demarcar o córtex em áreas especial izadas por mais de 100 anos, divisão que se t o r n o u famosa graças ao ana tomis ta alemão Korbin ian Bro- d m a n n , que cr iou u m mapa do córtex, usado até ho je . As d o b r a s m u d a m a espessura relativa das camadas, c o m o aconteceria se uma p i lha de esponjas fosse press ionada. Nos g i ros , as camadas super iores do córtex são d is tendidas e mais finas, enquanto nos sulcos as camadas de c ima são compr im idas e mais grossas. Essa relação se inverte nas camadas mais p ro fundas do córtex. Part indo dessas observações, alguns c ien- tistas suger iram que, embora as camadas e os neurónios t enham sua fo rma alterada quando se est icam ou se c o m p r i m e m , a área tota l do córtex e a quant idade de neurónios que ele contém são as mesmas. Se for verdade, as regiões espessas do córtex (como as camadas profundas dos giros) devem ter menos neu- rónios que as regiões delgadas. Esse mode lo isométrico, c o m o é conhecido, presume que, du ran te o d e s e n v o l v i m e n t o , os neurónios m ig r am para o córtex antes de ele se dobrar. Como analogia, imag ine u m saco de arroz dobrado. A fo rma muda , mas a capacidade e a quant idade de grãos são as mesmas. Nossas investigações sobre a dens idade dos neurónios em áreas do córtex pré-frontal de macacos resos revelam que o mode lo iso- métrico está equivocado. A part i r de es t ima - tivas baseadas em amostras representat ivas do córtex f ron ta l , descobr imos que a quan t i - dade de neurónios das camadas profundas dos giros é tão grande quan to nas camadas profundas dos sulcos. E c o m o as camadas p ro fundas dos g i ros são mais grossas, na A maioria das conexões segue vias retas ou levemente curvas; apenas os neurónios das camadas profundas têm as laterais comprimidas e parecem alongados verdade há mais neurónios sob uma unidade de área nos giros que nos sulcos. Nossa descoberta sugere que as forças físicas que m o l d a m giros e sulcos também in f luem na migração neurona l . Estudos evo- lut ivos c o m seres humanos reforçaram essa ideia. Em vez de sequencial , a migração dos neurónios para o córtex é gera lmente s i m u l - tânea. Como consequência, quando o córtex se dobra , o a l o n g a m e n t o e a compressão das camadas podem afetar a passagem de novos neurónios que m i g r a m para o córtex no f ina l do desenvo lv imento , o que afetaria sua composição. Além disso, as fo rmas dos neurónios ind i - v iduais são di ferentes, dependendo do local onde estão a lo jados no córtex. Neurónios s i tuados nas camadas profundas dos g i ros , por exemplo, têm as laterais c o m p r i m i d a s e parecem a longados , já aqueles local izados nas camadas internas dos sulcos são d is - t end idos e parecem achatados. As f o rmas dessas células são coerentes c o m o fato de terem sido modif icadas por forças mecânicas oifictriuu utíííi ue períO Forças físicas m o l d a m múltiplos aspectos do córtex cerebral, desde características de larga escala c o m o a espessura dos giros e sulcos (A) até a es t rutura das camadas den t ro do córtex (B) e a f o r m a dos próprios neurónios (C). O córtex nos giros é mais grosso (vermelho) que o córtex escondido nos sulcos, como vemos no cérebro de u m macaco reso (acima). As regiões corticais finas (azul) ficam visíveis depois que as circunvoluções são desdo- bradas e inf lam como u m balão (abaixo). A maior ia das áreas do córtex contém seis camadas de neurónios. As dobras mod i f i c am a espessura relativa das camadas de m o d o que as mais pro fundas (abaixo da linha vermelha) são mais largas nos giros e mais finas nos sulcos. GIRO SULCO r T Os neurónios localizados nas camadas profundas dos giros têm as laterais comprimidas e parecem alongados (em cima). Os que estão nas camadas profundas dos sulcos são distendidos e parecem I achatados (embfl/xoj. Ain- ^ da é preciso descobrir se essas diferenças , sistemáticas na for- * ma das células afe- •'^ Y t am a função celular. Neurônio 1 < SULCO 50 I mentecérebro I Neurociência 1 enquanto o córtex se dobrava. Será u m desa- f io descobrir se essas diferenças sistemáticas nas fo rmas dos neurónios nos giros e nos sulcos também afetam sua função. MÁ INFLUÊNCIA? Nossas simulações computador izadas suge- rem que s im . Por exemplo, c o m o a superfície cort ical é m u i t o mais grossa nos giros que nos sulcos, os sinais que afetam dendr i tos de neurónios na parte inferior dos giros precisam percorrer uma distância maior até o corpo celular do que os sinais que afetam dendr i tos dos neurónios na parte infer ior dos sulcos. Pesquisadores podem testar o efeito dessas diferenças físicas na função dos neurónios re- gistrando a atividade de neurónios individuais por toda a sinuosa configuração cortical - u m traba lho que ainda precisa ser fe i to . Para entender inte i ramente a relação entre fo rma e função, os cientistas precisarão exa- minar uma quant idade enorme de cérebros. A boa notícia é que agora que podemos observar o cérebro h u m a n o vivo usando técnicas de imagem não invasivas, c o m o a ressonância magnética, e reconstruí-lo no computador em três dimensões, somos capazes de coletar imagens de u m grande número de cérebros - mu i to mais do que existe em qualquer coleção clássica de órgãos obt idos depois da mor te do su je i to . Para anal isar a f o r m a cerebral , pesqu isadores e s t u d a m s i s t ema t i c amen te extensas bases de dados por me io de sof is t i - cados programas de computador . U m a das p r inc ipa i s descobertas dessa pesquisa é a existência de diferenças nítidas entre as dobras cort icais de pessoas sadias e de pacientes c o m doenças menta is , que começam quando se f o r m a m os neurónios, as conexões e as circunvoluções. A relação mecânica entre as conexões das fibras e as circunvoluções pode explicar esses desvios do padrão. A pesquisa sobre essa ligação potencia l está só no início. Mas, nos últimos anos, diversos grupos de pesquisa relataram que o cérebro de pacientes esquizofrênicos apre- senta uma dobragem cort ical , de m o d o geral, reduzida em relação ao cérebro de pessoas no rma i s . As descobertas são controversas porque a localização e o t i p o de desvio nas dobras var iam cons iderave lmente de pessoa para pessoa. N o en t an to , p o d e m o s d ize r c o m certeza que a f o r m a do cérebro cos- t u m a ser d i ferente entre esquizofrênicos e pessoas norma is . É c o m u m os especial istas atribuírem a esquizofrenia a uma espécie de desequilíbrio neuroquímico.O novo t raba lho sugere a existência adic ional de uma falha nos c i r cu i tos do s i s tema de comunicação cerebral, embora a natureza dessa ocorrência seja desconhecida. Pessoas diagnosticadas com aut i smo t a m - bém apresentam desvios nas circunvoluções cort icais. Mais precisamente, alguns dos su l - cos parecem ser mais p ro fundos e levemente fora do lugar q u a n d o compa rados aos de pessoas sadias. Com base nisso, pesquisa- dores começaram a encarar o au t i smo c o m o u m desvio na rede cerebral. Estudos sobre a função cerebral dão suporte a essa ideia, most rando que, nos autistas, a comunicação é maior entre áreas corticais próximas, e menor entre áreas distantes. Como resultado, esses pacientes têm di f iculdade de ignorar coisas irrelevantes e mudar o foco de atenção. Distúrbios mentais e dificuldades de apren- dizagem também podem estar associados a desvios na composição das camadas corticais. Por exemplo, no final da década de 70, o neu- rologista Albert Galaburda, da Escola de Me- dicina da Universidade de Harvard, descobriu que, na dislexia, os neurónios p i ramidais , que f o r m a m o sistema de comunicação principal do córtex cerebral, m u d a m sua posição nor- mal nas camadas das áreas do córtex f ronta l , responsáveis pela l i nguagem e audição. A esquizofren ia também pode deixar marcas na arquitetura cort ical : a lgumas áreas frontais d o cór tex de p e s s o a s afetadas são anómalas em sua d e n s i d a d e neu ra l . A distribuição i r regular dos neurónios nas c a m a d a s c o r t i c a i s d e s o r g a n i z a seu padrão de conexões, p r e j u d i c a n d o a função f u n d a m e n t a l do s i s t ema nervoso na comunicação. Neste m o m e n t o , porém, pesquisadores estão apenas começando a investigar as A distribuição irregular dos neurónios nas camadas corticais desorganiza seu padrão de conexões, prejudicando a função fundamental do sistema nervoso na comunicação Considerar que distúrbios afetam redes neurais, em vez de áreas específicas, pode levar a novos diagnósticos e tratamentos anormal idades estruturais do córtex em pessoas c o m aut ismo, o que futuramente pode esclarecer esse distúr- bio enigmático. É p r e c i s o m a i s e s t u - dos para averiguar se o u - tras doenças neurológicas o r ig inadas du ran te o de- s e n v o l v i m e n t o t a m b é m p r o v o c a m mudanças na q u a n t i d a d e e na posição dos neurónios nas camadas corticais. Considerar a esquizofrenia e o au t i smo c o m o desordens que afetam as redes neurais, em vez de partes específicas do cérebro, pode levar a novas estratégias de diagnóstico e t ra - t amento . Por exemplo, tarefas para diferentes partes do cérebro podem ser compensadoras em pessoas que sof rem desses distúrbios, ass im c o m o o uso de ferramentas visuais e m u l t i m o d a i s durante o aprend izado é bené- fico para pacientes disléxicos. Métodos m o d e r n o s de n e u r o i m a g e m também p o s s i b i l i t a r a m que os c i en t i s t as t es tassem a noção frenológica de que as circunvoluções cort ica is ou a quant idade de massa c inzenta em diferentes regiões cere- brais p o d e m revelar os ta lentos ind iv idua is . Nesse con tex to , assoc iar f o r m a e função também é bastante problemático. A cone- xão é mais clara em pessoas que prat icam co t id i anamente exercícios físicos e menta is coordenados e bem def in idos . U m exemp lo pode ser encon t r ado nos músicos prof iss ionais que prec isam exerci- tar-se cons t an t emen te . Seu cérebro di fere s i s t e m a t i c a m e n t e d o de o u t r a s pessoas em regiões m o t o r a s do córtex responsá- veis pelo cont ro le dos i n s t rumen tos m u s i - cais. A inda ass im, os padrões das dobras que d i s t i n g u e m t a l e n t o s m e n t a i s m a i s a m p l o s p e r m a n e c e m incompreens íve is . A inda t e m o s m u i t o que descobr i r . Por exemplo , a inda não en t endemos c o m o os giros de u m indivíduo a t ingem sua f o rma e t a m a n h o específicos, do m e s m o m o d o que não en tendemos a base evolut iva da varia- ção na f o rma do nariz ou da orelha entre as pessoas. A variação é u m prob lema bastante complexo . Mode los computado r i zados que s i m u l a m a divers idade das interações físicas entre os neurónios durante o desenvolv imen- to cort ical podem esclarecer essa questão no fu tu ro . Até agora, no entanto , os mode los são m u i t o pre l iminares por causa da complex idade das interações físicas e da quan- t i d a d e l i m i t a d a de dados evolut ivos disponíveis. FORMA E FUNÇÃO Os académicos t ambém querem saber mais sobre o desenvolv imento do córtex. A l istagem do que queremos descobrir representa u m es- quema da formação de m u i - tas conexões diferentes que compõem o extenso sistema de comunicação do córtex. Pesquisar neurónios em animais poderá de te rminar quando diferentes partes do córtex se desenvo lvem no ventre materno , o que, por sua vez, permitirá que os cientistas mod i f i quem expe- r imen ta lmen te o desenvol - v i m e n t o neural . O conhec i - mento sobre a sequência do desenvo lv imento ajudará a deSscobrir os eventos que resu l tam na anor- mal idade de funções e mor fo log ia cerebral. A var iedade de doenças neurológicas c o m s intomas extremamente diferentes - como os encontrados na esquizofrenia, no aut i smo, na síndrome de W i l l i ams , na epi lepsia in fan t i l , e em out ros distúrbios - pode ocorrer pelo fa to de a pa to log i a su rg i r em m o m e n t o s d i s t i n t o s . Além d i s so , ela pode afetar de m o d o a l ternado as regiões, camadas e g r u - pos de neurónios que surgem, m i g r a m ou estabelecem conexões no m o m e n t o em que o processo dá errado. Certamente, as forças mecânicas não estão sozinhas nesse processo de modelagem. Com- parações do f o rma to neural demons t r a r am que cérebros de parentes próximos são mais parecidos entre si que os de pessoas sem parentesco, indicando a influência dos progra- mas genéticos. Talvez os processos genéticos cont ro lem o andamento do desenvolv imento do córtex, e forças físicas s implesmente m o - delem o cérebro. As células nervosas nascem, m ig r am e se interconectam de m o d o auto- -organizado. Essa combinação pode ajudar a explicar a incrível regularidade das principais circunvoluções entre as pessoas, além da d i ve r s idade de circunvoluções pequenas , diferentes até m e s m o em gémeos idênticos. M u i t o s dos conce i tos v igentes sobre a f o rma do cérebro g i ram em t o r n o de ideias propostas pela pr ime i ra vez há mais de u m século, i nc lu indo a noção de ligação entre o f o r m a t o e a função. Comparações sistemáti- cas feitas com grupos de pessoas sadias e pa- cientes c o m distúrbios cerebrais c o n f i r m a m que a configuração cerebral está relacionada à função e à disfunção menta is . Mas mesmo com os métodos avançados de imagem para avaliar características neurais, es- pecialistas ainda não conseguem reconhecer o córtex de um génio ou de um cr iminoso quando observam um deles. Novos exemplos de dobra- gem do córtex que comb inam princípios gené- ticos e físicos nos ajudarão a combinar o que sabemos sobre morfologia, desenvolvimento e conectividade para que, no fim, possamos desvendar esses e outros segredos. PESSOAS C O M AUT I SMO apresentam diferenças neuroanatômicas Cenet ic influences on brain developmental trajectories on neuroimaging studies : from infancytoyoungadult- hood. Vanessa Douet , Linda C h a n g , C h r i s t i n e C loak e T h o m a s E rns t , e m Brain imaging and behavior, vo l . 8, ed. 2, págs. 234-250, j u n h o de 2014. Role o f mechanical factors in the morphology o f the p r imate ce rebra l córtex. C laus C. H l i g e t a g e H e - len Barbas, em PLoS Com- putational Biology, v o l . 2, n ° 3 , pág. 22, 24 de março de 20 0 6 . D i spon íve l e m www.p loscompbio l-org A tension based theory o f morphogenes is and com- pact wiring in the central nervous sys tem. Dav id C. van Essen, em Nature, vo l . 385, págs. 313-318, 23 de jane i ro de 1997. 53 E p i Ç Ã O E S P E C I A L SCIENTIFIC AMERICAN ^^o^^^ '̂ mente coreoro psicologia • psicanálise • neurociência segmento NEUROCIÊNCIA O QUE HA DE NOVO SOBRE SEU MEMÓR IA • HORMONIOS PARA F ICAR MAIS F E L I Z • AVANÇOS C O N T R A PARKINSON E ALZHE IMER