Resumo Aula 6 - Famacologia (fármacos colinérgicos e anticolinérgicos)

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Fármacos colinérgicos e anticolinérgicos 
INTRODUÇÃO 
Os fármacos que afetam o sistema nervoso autônomo (SNA) são divididos em dois 
grupos de acordo com os tipos de neurônios nos quais estão envolvidos mecanismo. 
Os fármacos colinérgicos atuam em receptores que são ativados pela acetilcolina 
(ACh), e os fármacos adrenérgicos atuam em receptores que são estimulados pela 
norepinefrina ou pela epinefrina. 
SISTEMA NERVOSO 
O sistema nervoso é dividido em duas partes anatômicas 
 Sistema nervoso central: cérebro e a medula espinhal 
 Sistema nervoso periférico: neurônios localizados fora do cérebro e da medula 
espinhal, 
se subdividido nas divisões eferente e aferente. Os neurônios eferentes transportam 
os sinais oriundos do cérebro e da medula espinal para os tecidos periféricos, e os 
neurônios aferentes trazem as informações da periferia para o SNC. Os neurônios 
aferentes proveem impulsos sensoriais para modular a função da divisão eferente por 
meio de arcos reflexos ou vias neurais que intermedeiam a ação reflexa. 
A porção eferente do sistema nervoso periférico é dividida em duas subdivisões 
funcionais principais: o sistema somático e o sistema autônomo. Os neurônios 
eferentes somáticos estão envolvidos no controle voluntário de funções como a 
contração dos músculos esqueléticos, essencial para a locomoção. O SNA, por sua vez, 
regula as exigências diárias das funções corporais vitais sem a participação consciente 
do cérebro. 
 Anatomia do sistema nervoso autônomo 
Neurônios eferentes: O SNA transporta impulsos nervosos do SNC para os órgãos 
efetores por meio de dois tipos de neurônios eferentes: os pré-ganglionares e os pós-
ganglionares. 
Neurônios aferentes: Os neurônios aferentes do SNA são importantes na regulação 
reflexa desse sistema e na sinalização ao SNC para influenciar a resposta dos ramos 
eferentes do sistema. 
Neurônios simpáticos: O SNA eferente é dividido nos sistemas nervosos simpático, 
parassimpático e entérico. Anatomicamente, os neurônios simpáticos e 
parassimpáticos se originam no SNC e emergem de duas regiões diferentes da medula 
espinal. Os neurônios pré-ganglionares do sistema simpático se originam das regiões 
torácica e lombar da medula espinal (T1 a L2) e fazem sinapse em duas cadeias de 
gânglios que correm próximas e paralelas em cada lado da medula espinal. Os 
neurônios pré-ganglionares são curtos em comparação com os pós-ganglionares. Os 
axônios dos neurônios pós-ganglionares se estendem desses gânglios até os tecidos 
que eles inervam e regulam. 
Neurônios parassimpáticos: As fibras pré-ganglionares parassimpáticas emergem dos 
nervos craniais III (oculomotor), VII (facial), IX (glossofaríngeo) e X (vago), bem como 
da região sacral da medula espinal (S2 a S4), e fazem sinapse nos gânglios próximos 
dos órgãos efetores. 
Neurônios entéricos: O sistema nervoso entérico é a terceira divisão do SNA. Ele 
compreende uma coleção de fibras nervosas que inervam o trato gastrintestinal (TGI), 
o pâncreas e a vesícula biliar, constituindo-se no “cérebro do intestino”. 
 
NEURÔNIO COLINÉRGICO 
A fibra pré-ganglionar que termina na suprarrenal, o gânglio autônomo (tanto 
parassimpático como simpático) e as fibras pós-ganglionares da divisão parassimpática 
usam ACh como neurotransmissor. A divisão pós-ganglionar simpática das glândulas 
sudoríparas também usa ACh. Além disso, neurônios colinérgicos inervam os músculos 
do sistema somático e desempenham função importante no sistema nervoso central 
(SNC). 
A neurotransmissão nos neurônios colinérgicos envolve seis etapas sequenciais: 
1) Síntese de Ach: A colina é transportada do líquido extracelular para o citoplasma do 
neurônio colinérgico por um sistema carregador dependente de energia que 
cotransporta sódio e pode ser inibido por hemicolínio. 
2) Armazenamento da ACh em vesículas: A ACh é empacotada em vesículas pré-
sinápticas por um processo de transporte ativo acoplado ao efluxo de prótons. A 
vesícula madura contém não só ACh, mas também trifosfato de adenosina (ATP) e 
proteoglicano. 
3) Liberação da ACh: Quando um potencial de ação, propagado por canais de sódio 
voltagem-dependentes, chega ao terminal nervoso, abrem-se canais de cálcio 
voltagem-dependentes na membrana pré-sináptica, causando um aumento na 
concentração de cálcio intracelular. 
4) Ligação da ACh ao receptor: A Ach liberada das vesículas sinápticas difunde-se 
através do espaço sináptico e se liga a receptores pós- -sinápticos na célula-alvo, ao 
receptor pré-sináptico na membrana do neurônio que liberou a Ach ou a outros 
receptores-alvo pré-sinápticos. 
5) Degradação da ACh: O sinal no local efetor pós-juncional termina rapidamente 
devido à hidrólise da ACh pela acetilcolinesterase (AChE), formando colina e acetato na 
fenda sináptica 
6) Reciclagem de colina e acetato: A colina pode ser recaptada por um sistema de 
captação de alta afinidade acoplado ao sódio que transporta a molécula de volta para 
o neurônio. Ali, ela é acetilada em ACh, que é armazenada até a liberação por um 
potencial de ação subsequente. 
 
RECEPTORES COLINÉRGICOS 
Receptores muscarínicos pertencem à classe dos receptores acoplados à proteína G, e 
são conhecidos cinco subtipos moleculares M1 – M5. Os subtipos com numeração 
ímpar acoplam-se à proteína Gq para ativar a via de fosfatos de Inositol enquanto os 
receptores de número par abrem os canais de potássio e causam hiperpolarização 
membrana e atuam através das proteínas Gi para inibir a adenilato ciclase e, assim, 
reduzir a AMPc intracelular. 
Receptores nicotínicos além de ligarem a ACh, reconhecem a nicotina, mas têm baixa 
afinidade pela muscarina. O receptor nicotínico é composto de cinco subunidades e 
funciona como um canal iônico disparado pelo ligante. Os receptores nicotínicos estão 
localizados no SNC, na suprarrenal, nos gânglios autônomos e na junção 
neuromuscular nos músculos esqueléticos. 
AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO DIRETA 
Agem nos receptores colinérgicos como agonistas, ativando esses receptores e 
desencadeando respostas semelhantes às provocadas pela estimulação do 
parassimpático. 
Acetilcolina: é um composto amônio quaternário que não consegue penetrar 
membranas, não tem importância terapêutica, devido à sua multiplicidade de ações 
(que provoca efeitos difusos) e à sua rápida inativação pelas colinesterases. A ACh tem 
atividade muscarínica e nicotínica. Suas ações incluem os itens descritos a seguir: 
Diminuição da frequência e do débito cardíaco; Diminuição da pressão arterial; Outras 
ações: No trato gastrintestinal (TGI), a ACh aumenta a secreção salivar e estimula as 
secreções e a motilidade intestinal. As secreções bronquiais também são aumentadas. 
No trato geniturinário, a ACh aumenta o tônus do músculo detrusor, causando micção. 
Betanecol: é um éster carbamila não substituído, não é hidrolisado pela AChE. 
-Ações: Estimula diretamente os receptores muscarínicos, aumentando a motilidade e 
o tônus intestinal. Ele também estimula o músculo detrusor da bexiga e relaxa os 
músculos trígono e o esfíncter. Esses efeitos provocam a micção. 
-Aplicações terapêuticas: No tratamento urológico, o betanecol é usado para estimular 
a bexiga atônica, particularmente na retenção urinária não obstrutiva no pós-parto ou 
pós-operatório. O betanecol também pode ser usado no tratamento da atonia 
neurogênica, bem como no megacolo do intestino. 
-Efeitos adversos: causa os efeitos da estimulação colinérgica generalizada, que 
incluem sudoração (diaforese), salivação, rubor, diminuição da pressão arterial, 
náuseas, dor abdominal, diarreia e broncoespasmo. O sulfato de atropina pode ser 
administrado para superar as graves respostas cardiovasculares ou broncoconstritoras 
desse fármaco. 
Carbacol: ações muscarínicas e nicotínicas. Como o betanecol, o carbacol é um éster 
do ácido carbâmico. 
-Ações: tem amplos efeitos nos sistemas cardiovascular e gastrintestinal devido à sua 
atividade estimulante ganglionar, podendo primeiro
estimular e depois deprimir esses 
sistemas. Ele pode causar liberação de epinefrina da suprarrenal por sua ação 
nicotínica. 
-Usos terapêuticos: usado em terapêutica, no tratamento do glaucoma, por causar 
contração pupilar e diminuição da pressão intraocular. 
-Efeitos adversos: Nas doses usadas em oftalmologia, ocorre pouco ou nenhum efeito 
adverso, devido à sua escassa penetrabilidade sistêmica. 
Pilocarpina: é uma amina terciária e resiste à hidrólise pela AChE. 
-Ações: produz rápida miose e contração do músculo ciliar. Quando o olho está em 
miose, ocorre espasmo de acomodação. A visão se torna fixa para uma distância 
particular, tornando impossível a focalização. 
-Usos terapêuticos no glaucoma: A pilocarpina é usada no tratamento do glaucoma e é 
o fármaco de escolha na redução emergencial da pressão intraocular nos glaucomas de 
ângulo aberto e ângulo fechado. A pilocarpina é extremamente eficaz na abertura da 
rede trabecular ao redor do canal de Schlemm, causando uma redução imediata na 
pressão intraocular devido à drenagem do humor aquoso. Essa ação ocorre em 
minutos, dura de 4 a 8 horas e pode ser repetida. A ação miótica da pilocarpina 
também é útil na reversão da midríase devido à atropina. 
-Efeitos adversos: pode causar visão turva, cegueira noturna e dor na testa. A 
intoxicação com esse fármaco se caracteriza pelo exagero de vários efeitos 
parassimpáticos, incluindo sudoração e salivação. A administração parenteral de 
atropina, em dosagem que consegue atravessar a barreira cerebrospinal, é usada para 
antagonizar a toxicidade da pilocarpina. 
AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO INDIRETA: ANTICOLINESTERÁSICOS 
(REVERSÍVEIS) 
Especificamente hidrolisa a ACh a acetato e colina e, dessa forma, termina com sua 
ação. Localiza-se no terminal nervoso, onde está ligada à membrana pré e pós-
sináptica. Os inibidores da AChE (fármacos anticolinesterásicos, ou inibidores da 
colinesterase) promovem ações colinérgicas indiretamente, prevenindo a degradação 
da ACh. 
Edrofônio: protótipo do inibidor da AChE de ação curta. Ele se liga de modo reversível 
ao centro ativo da AChE, impedindo a hidrólise da ACh. Ele é absorvido rapidamente e 
tem duração de ação curta 10-20 minutos, devido à eliminação renal rápida. É usado 
no diagnóstico da miastenia grave, uma doença autoimune causada por anticorpos 
contra o receptor nicotínico nas JNMs. Isso causa sua degradação e reduz o número de 
receptores disponíveis para interação com a ACh. A injeção IV do edrofônio leva a um 
rápido aumento da força muscular, pode ser usado para avaliar o tratamento inibidor 
da colinesterase, para diferenciar entre crises colinérgicas e miastênicas e para 
reverter os efeitos de bloqueadores neuromusculares. 
Fisostigmina: é um éster nitrogenado do ácido carbâmico encontrado em plantas e é 
uma amina terciária. 
-Ações: tem uma ampla faixa de efeitos como resultado de sua ação e estimula os 
receptores muscarínicos e nicotínicos do SNA e os receptores nicotínicos da JNM. Sua 
duração de ação é de cerca de 30 minutos a 2 horas, sendo considerada um fármaco 
de ação intermediária. 
-Usos terapêuticos: aumenta a motilidade do intestino e da bexiga, servindo no 
tratamento de atonia nos dois órgãos. Ela é usada também no tratamento de doses 
excessivas de fármacos com ações anticolinérgicas, como a atropina. 
-Efeitos adversos: No SNC, a fisostigmina pode causar convulsões quando são usadas 
dosagens elevadas. Bradicardia e queda da pressão arterial também podem ocorrer. A 
inibição da AChE nas JNMs causa acúmulo de ACh e, no final, resulta em paralisia dos 
músculos esqueléticos. Contudo, esses efeitos raramente são observados com doses 
terapêuticas. 
Neostigmina: fármaco sintético que também é um éster do ácido carbâmico e inibe 
reversivelmente a AChE. 
-Ações: Seu efeito nos músculos esqueléticos é maior do que o da fisostigmina e pode 
estimular a contratilidade antes de paralisá-la. Tem uma duração de ação 
intermediária, em geral 30 minutos a 2 horas. 
-Usos terapêuticos: é usada para estimular a bexiga e o TGI, e como antagonista de 
fármacos bloqueadores musculares competitivos. A neostigmina é usada ainda no 
tratamento sintomático da miastenia grave. 
-Efeitos adversos: Os efeitos adversos da neostigmina incluem os da estimulação 
colinérgica generalizada, como salivação, rubor, redução da pressão arterial, náusea, 
dor abdominal, diarreia e broncoespasmo, não causa efeitos adversos no SNC e não é 
usada para tratar os efeitos tóxicos de fármacos antimuscarínicos de ação central, 
como a atropina. 
Piridostigmina e ambenônio: são outros inibidores da colinesterase usados no 
tratamento crônico da miastenia grave. Suas durações de ação são intermediárias 3-6 
horas e 4-8 horas, respectivamente mas mais longas do que a da neostigmina. Os 
efeitos adversos desses fármacos são similares aos da neostigmina. 
Tacrina, donepezila, rivastigmina e galantamina: Pacientes com a doença de 
Alzheimer têm deficiência de neurônios colinérgicos no SNC. Essa observação levou ao 
desenvolvimento de anticolinesterásicos como possíveis remédios para a perda da 
função cognitiva. A tacrina foi o primeiro disponível, mas foi substituída por outros 
devido à sua hepatotoxicidade. Apesar de donepezila, rivastigmina e galantamina 
retardarem o avanço da doença, nenhum evitou sua progressão. O efeito adverso 
primário desses fármacos é o distúrbio gastrintestinal (GI) 
AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO INDIRETA: ANTICOLINESTERÁSICOS 
(IRREVERSÍVEIS) 
Inúmeros compostos organofosforados sintéticos apresentam a propriedade de ligar-
se covalentemente à AChE. O resultado é um aumento de longa duração nos níveis de 
ACh em todos os locais onde ela é liberada. 
Ecotiofato: 
-Mecanismo de ação: é um organofosforado que se liga covalentemente no local ativo 
da AChE por meio do seu grupo fosfato. Quando isso ocorre, a enzima é inativada 
permanentemente, e o restabelecimento da atividade da AChE requer a síntese de 
novas moléculas de enzimas. Após a modificação covalente da AChE, a enzima 
fosforilada libera lentamente um de seus grupos etila. A perda do grupo alquila, o que 
é denominado envelhecimento, torna impossível para os reativadores químicos, como 
a pralidoxima, romper a ligação entre o fármaco remanescente e a enzima. 
-Ações: incluem estimulação colinérgica generalizada, paralisia da função motora 
(causando dificuldades respiratórias) e convulsões, provoca intensa miose, e tem uso 
terapêutico para isso. A pressão intraocular cai pela facilitação do efluxo do humor 
aquoso. A atropina em dosagem elevada pode reverter vários dos efeitos periféricos e 
alguns dos efeitos muscarínicos centrais do ecotiofato. 
-Usos terapêuticos: Está disponível uma solução oftálmica tópica para o tratamento do 
glaucoma de ângulo aberto. Contudo, o ecotiofato raramente é usado, devido ao perfil 
de efeitos adversos, incluindo o risco de causar catarata. 
TOXICOLOGIA DOS FÁRMACOS ANTICOLINESTERÁSICOS 
Inibidores irreversíveis da acetilcolinesterase são com na agricultura como inseticidas o 
que tem gerado numerosos casos de envenenamentos acidentais com essas 
substâncias. A toxicidade dessas substâncias se manifesta com sinais e sintomas 
nicotínicos e muscarínicos, dependendo da substância, o efeito pode ser periférico ou 
afetar todo o organismo.