Polimorfismo, Eliminação e Cálculos

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18/09/2018
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Polimorfismo, Eliminação e 
Cálculos Cinéticos
Ana Leonor Pardo Campos Godoy
UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA
FACULDADE DE FARMÁCIA Polimorfismo
 incidência se dá entre 1-2% da 
população população;
Polimorfismo – implicações 
clínicas
Diferenciam em EM – metabolizador intermediário;
PM – metabolizaodor lento;
UM- metabolizador ultra-rápido
Luizon, M. R. et al Bases da Farmacogenética, 2010
Polimorfismo genético do 
CYP2D6 
0 10 20 30 40 50
1
10
100
C
o
n
c
e
n
tr
a
ç
ã
o
 P
la
s
m
á
ti
c
a
 (
n
g
/m
L
)
Tempo (h)
 fase I
 fase II
 Paciente 10 - Fase I
 Paciente 10 - Fase II
Administração VLX
Administração Paroxetina + VLX 
PM - Administração VLX
PM- Administração Paroxetina + VLX 
Godoy et al; 2015
Polimorfismo genético
CYP2D6
Metabolizadores lentos
Metabolizadores extensivos
METOPROLOL
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O que acontece depois que um fármaco é 
administrado?
(“Destino do Fármaco")
Liberação
Absorção
Distribuição
Metabolismo
Excreção
EXCREÇÃO
É o processo pelo qual os 
xenobióticos (Fármacos) são 
removidos do organismo de forma 
quimicamente inalterada ou na 
forma de metabólitos.
Excreção
1. Excreção urinária
2. Excreção fecal
1. Fração não absorvida
2. Excreção biliar
3. Excreção intestinal
4. Biotransformaçao
- Parede intestinal
- Flora intestinal
3. Ar exalado
4. Leite materno
5. Suor
6. Saliva
Eliminação
Expressada por 2 
paramêtros toxicodinâmicos 
Meia-vida
(t1/2 )
Depuração 
ou clearance
Meia Vida de eliminação
t
1/2
É o tempo em que a concentração 
do xenobiótico no sangue
leva para cair para a metade dos 
valores originais
0,693
K
0,693 x Vd
Cl
=t½=
Unidade tempo (min, h, dia)
Glomerulus
Proximal Tubule
Distal Tubule
[GFR = 120 ml/min]
Urine 1-2 ml/min; pH = 5 –7.8
Plasma
pH 7.4
H20
FILTRATION
pump
ACTIVE
SECRETION
PASSIVE
REABSORPTION
+
pH
pKa
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Excreção
1. Filtração glomerular
- %pp, molec pequenas
- taxa de filtração;
- fluxo sangue
1. Secreção tubular ativa
(envolve transporte ativo)
- Pouca especificidade
- Lipo/hidrossolubilidade
- 80% da secreção pelos 
rins
1. Reabsorção tubular 
passiva
- pKa
- pH da urina
- Lipo/hidrossolubilidade
- taxa da diurese
Fração da dose eliminada pelos 
rins (Fe)
Esta fração refere a fração da dose da droga que 
é eliminada de forma inalterada pelos rins em
voluntários sadios com função renal normal .
Fe= Ae
Dose
Quantidade excretada
fe
fe < 0,3
fe ~ 1 
Fração excretada na forma inalterada 
varia de 0-1
Fármacos lipofílicos (mto metaboliza-
dos), pouco é eliminado inalterada
Excreção renal tende a ser principal 
Rota de eliminação ex. atenolol
Rowland & Tozer, Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodinamics, pag 63
1-fe = outras vias de eliminação – ex hepático
Pode ser usado para ajuste de dose em
pacientes com função renal reduzida 
Fração da dose eleiminada pelos 
rins (Fe)
Clearance Total (Cl)
O clearance total representa a parte do volume de distribuição do fármaco
que é totalmente depurado pelo órgão por unidade de tempo
Unidade volume/tempo (mL/min, L/h)
Cl= ClH + ClR
ClH= Q x E
ClH= Cl - ClR
Cl= Vd x K =
dose
AUC
ClR= Cl x 
Ae
Dose
Fluxo sanguíneo hepático é de 
aproximadamente de 1.5 L/min
Fluxo sanguíneo renal é de 
aproximadamente de 1.2 L/min
Clearance total
volume / tempo
Clearance total = 
0,693 x Vd
t½
Clearance total = Dose / AUC0-
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Mecanismo de “manobra” 
renal
Se:
CLR = fu.GFR
CLR > fu.GFR
CLR < fu.GFR
Não há reabsorção
nem secreção, ou seja,
excreção=reabsorção
Há excreção
Há reabsorção
Velocidade de filtração glomerularFração não ligada
filtração
Excreção renal
Ácido salicílico (pKa=3)
Influência do pH da urina
Rowland & Tozer, Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodinamics, pag 136
Modelo Esquemático do sistema 
de transporte nos rins – túbulo 
proximal
A família de transportadores são: transportadores organicos aniônicos
(oat), transportadores organicos catiônicos (oct), proteínas resistentes a
multi drogas(mdr), proteínas multi resistentes a drogas (mrp), e
transportadores de peptídeos (PEP).
ECF= Fluído extra celular
p-amino hipurato penicilinas
cefalosporinas probenicida
captopril salicilatos
ibuprofeno sulfonamidas
metotrexato zidovudina
N-metilnicotinamida pindolol
atropina procainamida
cimetidina quinidina
disopiramida ranitidina
famotidina amilorida
Transportadores aniônicos (oat)
Transportadores catiônicos (oct)
Excreção renal
Secreção tubular
Excreção Biliar
 É a que mais contribui para excreção fecal dos 
xenobióticos
remoção agentes tóxicos do sg
 Fígado (sistema porta-hepático)
principal órgão de biotransformação
bili  fezes (ou reabsorvido)
Compostos com PM
Excreção biliar de toxicantes
clearance biliar =
(fluxo biliar) . (concentração na bile)
(concentração no plasma)
toxicantes polares
alto peso molecular
PM > 500
fluxo biliar = 0,5 - 0,8 mL/min
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Depuração ou Clearance hepático Clearance Hepático
 Cl H varia com :
* Diferença de perfusão ao órgão
* Ligações a proteínas plasmáticas
* Características de eliminação à célula 
(metabolismo e secreção)
Rins Fígado
CLR CLH
CL = Q.E
CL
Q
fu.CLuint
Dependente do Fluxo;
Eliminação não-restritiva
Ligação/função dependentes
Eliminação restritiva
E
(>0.7)
E
(<0.3)
Baixo
Médio
Alto
Razão de extração
EH ER
Propranolol
Codeína
Diazepam
Glucuronídeos
Procainamida
Digoxina
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QH
Repouso
hipertiroidismo
Isoprenalina
Exercícios
Disfunção cardíaca
propranolol
CLuint
indução
(cigarro, fármacos)
inibição
(Fármacos)
cirrose
Excreção Intestinal
 Transferência direta: sg  conteúdo 
instestinal
 Difusão passiva (> parte)
 Processo lento – importante para compostos 
com taxa de biotransformação ou 
clarificação (renais e biliares)
Excreção Intestinal
 da lipossolubilidade GI  a excreção de 
compostos lipossolúveis
 A biotransformação pela flora intestinal 
parece favorecer mais a reabsorção que a 
eliminação
 Considerável quantidade de xenobióticos
excretados  bactérias excretadas
Excreção intestinal
Toxicantes Clhepático Clbiliar Clrenal
DIGOXINA
Excreção pulmonar
 A quantidade de um líquido eliminado pelo 
pulmão é proporcional à pressão do seu 
vapor
 Simples Difusão
 Eliminação proporcional a sua taxa de 
absorção
sol. Sg  velocidd elim
 Eliminação sol. Sg  ventilação
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Leite
 Secreção compostos leite: 
* Leite mãe  prole
* Homem  vaca através de laticínios
 Difusão Simples
 Compostos básicos > afinidade ao leite 
 Xenobióticos lipossolúveis = difundem 
plasma gl. Mamárias  leite
MESMO O LEITE MATERNO TEM XENOTÓXICOS
fármaco [leite] / [plasma]
aspirina 0,6 - 1
cloranfenicol 0,5 - 0,6
clorpromazina 0,3
diazepam 0,1
digoxina 0,8 - 0,9
eritromicina 2,5 - 3
etanol 1
meprobamato 2 - 4
metotrexato 0,1
fenobarbital 0,2 - 0,3
SECREÇÃO DE FÁRMACOS NO LEITE
aflatoxina M1, DDT, dieldrin, lindano,
paration, paraoxon, chumbo
Toxicantes
Saliva e Suor
 Quantitativamente de importância MENOR
 Excreção  difusão (forma lipossolúvel)
 Excretados na saliva podem ser deglutidos e 
reabsorvidos TGI
 Excretados pelo suor  induzir dermatites
Excreção de fármacos na saliva
Saliva pH = 5,5 - 7,9
fármaco [saliva] / [plasma]
anfetamina 2,8
carbamazepina 0,3
cocaína 1,3
cotinina 1,1
lítio 2,2
fenitoina 0,1
digoxina 0,7
diazepam 0,001
ácido valproico 0,04
teofilina 0,6
Fármacos de abuso na saliva
fármacos concentração
ng/mL
tempo de
detecção

9
-THC 5 - 200 7 h
cocaína 0,5 5 - 10 dias
anfetamina 20 - 40 50 h
diazepam 2 50 h
heroina 11
(morfina)
3 - 4 h
amobarbital 100 50 h
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Fatores que alteram a 
toxicocinética
• Estados fisiológicos
– Influência da idade
• Neonatos
• Crianças
• Idosos
– Gestação
• Polimorfismos
– Enzimas de biotransformaçao
– Carreadores
• Patologias
– Hepatopatias
– Insuficiênciarenal
– Obesidade
– Cardiopatias
• Interações
- Entre fármaco
- Fármaco-alimentos
12
8
0
4 168 12
fenobarbital
C
L R
(m
l/
m
in
)
Fluxo da urina (ml/min)
4
pKa = 7,3
Alcalinização 
da urina
pH da Urina
Normal
EXERCÍCIO - ácido fraco
Alcalinização da urina – consiste na administração 
de bicarbonato de sódio com o objetivo de obter um 
pH urinário entre 7,5-8,0. Na urina alcalina, ácidos 
fracos ionizam-se o que diminui sua reabsorção 
tubular e aumenta sua exceção renal. Além disso, 
os ácidos não ionizados presentes no líquido 
peritubular buscam o equilíbrio difundindo-se para 
dentro do túbulo. Com o fluxo urinário constante 
através do túbulo, não ocorrerá equilíbrio, 
promovendo uma maior difusão da substância para 
a luz tubular, aumentando sua eliminação. E 
aumento da diurese.
MODELAGEM : 
A ARTE DE PREVER ATRAVÉS DA 
MATEMÁTICA
Utilidade dos modelos
• Prever níveis plasmáticos, teciduais e urinários e 
fármacos com qualquer dosagem
• Calcular o regime terapêutico ótimo para cada 
paciente
• Prever a possível acumulação de fármacos e/ou 
metabólitos
• Correlacionar as concetrações dos fármacos com a 
sua atidade farmacológica ou tóxica 
Modelos na Farmacocinética
Modelo linear
Modelo não linear
Modelos Fisiológico
Modelo Compartimental 
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Modelo Linear
Modelo de transferência 
de 1 ordem
Modelo não linear
Acontece quando:
Velocidade de reação 
de ordem zero
Modelo Compartimental
Parâmetros: constantes de velocidade, intercepto
regressão linear e não linear
Perfil Completo concentração-tempo
estado estacionário e não-estacionário
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Exercícios: dado Kel=0,693/t1/2
Resolução:
AUC 0-t (ug/mL*h) 116,35 → ∑ áreas
AUC0 0-∞ (ug/mL*h) 129,55 → ∑ áreas + (Clast/kel)
Vd (L) 50,12
Cl (L/h) 2,32
Kel (h-1) 0,0462
Dose (ug) 300000
t 1/2 (h) 15
Vd = dose/AUC.kel
Cl = dose/AUC 
Kel = 0,693/ t1/2
Tempo (h) Cp (µg/mL) Cálculo das áreas
0 5,8 → Valor Extrapolado (B+b)*(h)/2
5 4,7 26,25
10 3,65 20,875
15 3,05 16,75
20 2,4 13,625
30 1,45 19,25
40 0,93 11,9
50 0,61 7,7