IMUNOSSUPRESSORES

Prévia do material em texto

O ataque agudo de gota ocorre em consequência de uma 
reação inflamatória à presença de cristais de urato de 
sódio (produto final do metabolismo de purinas em seres 
humanos) que se depositam no tecido articular.
A resposta inflamatória envolve infiltração local de 
granulócitos, que fagocitam os cristais de urato.
TRATAMENTO DE GOTA
Fármacos utilizados:
AINES e AIES
Alopurinol
Colchicina
Probenecida
Sulfinpirazona
• Os fármacos que diminuem o clearance renal de ácido úrico 
incluem diuréticos, ácido nicotínico, salicilatos (< 2 g/dia), 
etanol, pirazinamida, levodopa, etambutol, ciclosporina e 
agentes citotóxicos
• A gota caracteriza-se por hiperuricemia, crises recorrentes 
de artrite aguda com cristais de urato monossódico (UMS) 
em leucócitos presentes no líquido sinovial, depósitos de 
cristais de UMS em tecidos e ao redor das articulações, 
doença renal intersticial e nefrolitíase por ácido úrico.
• O ácido úrico é o produto final da degradação das purinas 
(adenina e guanina). O aumento do reservatório de urato em 
indivíduos com gota pode resultar de sua produção 
excessiva ou de sua excreção reduzida.
• As purinas originam-se das purinas da dieta, da conversão 
do ácido nucleico tecidual em nucleotídeos de purina e da 
síntese de novo de bases purínicas.
• Depois da primeira crise de gota aguda, recomenda-se a 
farmacoterapia profilática se o paciente sofrer duas ou mais 
crises por ano, mesmo se o nível sérico de ácido úrico estiver 
normal ou apenas minimamente elevado. Outras indicações 
incluem a presença de tofos, doença renal crônica ou história 
de urolitíase.
• A terapia para redução do urato pode ser iniciada durante uma 
crise aguda quando não foi administrada profilaxia anti-
inflamatória.
• A meta da terapia para redução do urato consiste em alcançar 
e manter um nível sérico de ácido úrico abaixo de 6 mg/dL (357 
µmol/L) e, de preferência, inferior a 5 mg/dL (297 µmol/L) se os 
sinais e sintomas de gota persistirem.
• Deve-se prescrever um fármaco para redução do urato para 
uso em longo prazo. O nível sérico de urato pode ser reduzido 
pela diminuição da síntese de ácido úrico (inibidores da xantina 
oxidase) ou pelo aumento de sua excreção renal (uricosúricos).
Colchicina
•Atividade antiinflamatória potente apenas sobre as crises de 
gota – promove alívio rápido das dores, sendo também usado 
profilaticamente
•É um potente agente anti-mitótico interrompendo a divisão 
celular – liga-se à tubulina presente nos microtúbulos 
interrompendo as funções celulares – isso evita a migração 
de granulócitos para a área afetada, prevenindo o próprio 
processo inflamatório.
•Não evita a progressão da gota e tampouco tem atividade 
uricosúrica
•Principais efeitos adversos: náuseas, vômitos, dor 
abdominal, diarréia
•Muitas vezes é utilizada em associação com probenecida
Alopurinol
•É um análogo de purina que evita a produção de ácido úrico
purina DNA, RNA
hipoxantina
xantina
Ácido úrico
Xantina
oxidase
Xantina
oxidase
lisossomo
Presença 
de enzimas 
hidrolíticas
Cristais 
de urato
neutrófilo
•Inibe seletivamente a xantina oxidase
•É bem tolerado sendo que os principais 
efeitos adversos são reações de 
hipersensibilidade.
O febuxostat também é um inibidor de xantina-oxidase, 
assim, reduz os níveis séricos de ácido úrico por um 
mecanismo dependente da dose. A dose inicial recomendada é 
de 40 mg, uma vez ao dia. Deve-se aumentar a dose para 80 
mg uma vez ao dia para pacientes que não alcançam as 
concentrações séricas alvo de ácido úrico depois de duas 
semanas de terapia. O febuxostate é bem tolerado, e os efeitos 
adversos consistem em náusea, artralgias e elevações 
mínimas das transaminases hepáticas. Esse fármaco não exige 
ajuste da dose na presença de disfunção hepática ou renal leve 
a moderada. Devido à rápida mobilização dos depósitos de 
urato durante o início do tratamento, deve-se administrar 
terapia concomitante com colchicina ou com um AINE durante 
pelo menos as primeiras oito semanas de terapia, a fim de 
evitar exacerbações agudas da gota
Zurampic® (lesinurade)
Lesinurad is an oral uric acid transporter 1 (URAT1) inhibitor
Probenecida e sulfinpirazona
•São agentes uricosúricos – aumentam a eliminação renal de 
ácido úrico, pois inibem uma proteína trocadora de íons que 
é a responsável pela reabsorção de urato.
•Poucos efeitos adversos e nenhum efeito anti-inflamatório 
direto ou mesmo sobre a produção de ácido úrico
FÁRMACOS IMUNOSSUPRESORES
•INIBIDORES SELETIVOS DA PRODUÇÃO E FUNÇÃO DAS 
CITOCINAS:
Ciclosporina, Sirolimo, Tacrolimo
•ANTIMETABÓLITOS IMUNOSSUPRESSORES:
Azatioprina, Micofenolato de mofetila
•ANTICORPOS:
Globulinas antitimócitos, Basiliximabe, Daclizumabe, Muromonabe-CD3
•ADRENOCORTICÓIDES:
Metilprednisolona, Prednisolona, Prednisona
Mecanismo principal de tratamento imunossupressivo→ 
alterar a função linfocitária usando fármacos ou anticorpos 
contra as proteínas imunológicas.
• Principais problemas:
– Tratamento a longo prazo
– Inespecificidade
– Risco de infecções e câncer
– Nefrotoxicidade e diabetogênicos (inibidores 
calcineurina e glicocorticóides)
Utilização de imunossupressores:
Doenças auto-imunes:
•Artrite reumatóide (AR)
•Lupus Eritematoso Sistêmico (LES)
•Esclerose Múltipla
•Psoríase
•Contrôle da rejeição de transplantes
As doenças auto-imunes são um tipo de desordem
imunológica caracterizada pela diminuição da
tolerância aos componentes do próprio organismo, de
modo que ocorre uma falha no mecanismo de
distinção entre antígenos constituintes do organismo
e aqueles externos, como vírus e bactérias. Atingindo
cerca de 3-5% da população mundial, as doenças
auto-imunes têm sua origem na complexa interação
entre fatores ambientais e fatores intrínsecos ao
organismo, tais como predisposição genética,
alterações hormonais e mesmo uma redução no
controle imuno-regulatório.
A artrite reumatóide (AR) é uma doença auto-imune de
etiologia desconhecida, caracterizada por poliartrite
periférica que leva à deformidade e à destruição das
articulações por erosão do osso e cartilagem. Afeta
mulheres duas vezes mais do que os homens e sua
incidência aumenta com a idade.
Acomete grandes e pequenas articulações em associação
com manifestações sistêmicas como rigidez matinal, fadiga
e perda de peso.
Com a progressão da doença, os pacientes desenvolvem
incapacidade para realização de suas atividades tanto de
vida diária como profissional, com impacto econômico
significativo para o paciente e para a sociedade.
Lúpus eritematoso: atinge vários órgãos, incluindo o SNC, rins
e coração. Sintomas: dor nas juntas, sensação de cansaço,
anemia, rachadura na pele após
exposição ao sol, depressão e
erupções avermelhadas na face.
Psoríase: alteração na multiplicação das células da pele, que se
inflama. Surgem placas avermelhadas principalmente no
cotovelo, no joelho, no couro cabeludo e nas costas.
Vitiligo: provoca dano na produção de melanina, pigmento que
dá cor à pele. O resultado disso são manchas brancas na
superfície da pele, que podem aumentar com o tempo. Em
alguns casos, ocorre estabilização.
Muitas células de diferentes linhagens participam do sistema 
imune
•INIBIDORES SELETIVOS DA 
PRODUÇÃO E FUNÇÃO DAS 
CITOCINAS:
Ciclosporina, Sirolimo, Tacrolimo
Citocinas são mediadores 
químicos solúveis que se 
ligam a receptores de 
superfície de várias células 
ativando-as:
Células NK, macrófagos e 
linfócitos T citotóxicos
interleucinas
interferons
Fatores de necrose tumoral
Fármacos que inibem a 
produção de IL-2, como a 
ciclosporina, reduzem a 
resposta imune e assim 
diminuem a rejeição aos 
transplantes.
A ciclosporina suprime 
preferencialmente as reações 
imune mediadas por células e 
a imunidade humoral é 
menos afetada
Ciclosporina
Peptídeo cíclico (11 aas) extraído de fungos do solo. Usado para 
evitar rejeiçãoaos transplantes, artrite reumatóide grave, 
psoríase.
•Mecanismo de ação: suprime preferencialmente a resposta imune 
celular por impedir a produção de IL-2 (que é o estímulo básico 
para o ↑ de linfócitos T)
•Farmacocinética: administração vo ou infusão iv; 50% liga-se às 
proteínas plasmáticas sendo muito biotransformado no fígado 
(CYP3A4)
•Efeitos adversos: são dose-dependentes, nefrotoxicidade 
(monitorar função renal), co-administração de AINES, cimetidina e 
antibióticos aminoglicosídeos → disfunção renal, hepatotoxicidade, 
linfoma (devido à imunossupressão), reações anafiláticas, 
hipertensão, hiperpotassemia, hirsutismo, tremores, hiperplasia 
gengival.
Tacrolimo
Macrolídeo extraído de fungos do solo. Prevenção de rejeição 
de transplantes, também usado com um glicocorticóide. É mais 
eficaz que a CsA, dermatite grave (pomadas)
•Mecanismo de ação: similar à CsA, impedindo a produção de 
IL-2 (que é o estímulo básico para o ↑ de linfócitos T)
•Farmacocinética: administração vo ou infusão iv; 50% liga-se 
às proteínas plasmáticas e também se concentra nas 
hemáceas, também sofre extensa biotransformação
•Efeitos adversos: nefrotoxicidade (monitorar função renal), 
neurotoxicidade (tremores, convulsões e alucinações), 
desenvolvimento de DM dependente de insulina (negros e 
hispânicos), reações anafiláticas e várias outros similares à 
CsA. 
Sirolimo
Ou rapamicina, macrolídeo obtido 
de fermentações de um fungo do 
solo. Prevenção de rejeição de 
transplantes, também usado com 
um glicocorticóide. É tão eficaz 
quanto a CsA.
Ação antiproliferativa.
Efeitos adversos: hiperlipidemia, 
náuseas, cefaléia, diarréia, 
hipertensão, leucopenia, 
trombocitopenia.
•ANTIMETABÓLITOS IMUNOSSUPRESSORES: são usados 
em associação aos glicocorticóides, inibidores de calcineurina e 
mesmo CsA e TAC
Azatioprina
•Pró-fármaco – convertido em 6-mercaptopurina e então 
incorporado ao nucleotídeo, por similaridade estrutural. O efeito 
imunossupressor é especialmente forte nos linfócitos → alta 
taxa de divisão celular → implica em mais intensa síntese de 
purinas - promove diminuição na síntese de ácidos nucleicos
•Toxicidade: supressão da medula óssea, hepatotoxicidade, 
alopecia, vômitos, náuseas
•Interação medicamentosa: uso concomitante ao de IECA → 
resposta leucopênica exagerada
Micofenolato de mofetila
•A azatioprina tem sido substituída pelo 
micofenolato de mofetila devido à sua maior
segurança e eficácea em prolongar a 
sobrevida do enxerto
•Mecanismo de ação: potente inibidor da
enzima inosina monofosfato desidrogenase. 
Células T e B não vão se proliferar
rapidamente.
•Efeitos adeversos: dor, diarréia, leucopenia,
infecções oportunistas, sepse e linfoma.
•ANTICORPOS: tem um papel central, preparados a partir da 
imunização de coelhos ou cavalos com cél. Linfóides humanas. 
Podem ser usados na forma policlonal (mais baratos e menos 
específicos) ou monoclonal (mais caros e mais específicos).
Globulinas Antitimócitos
•Timócitos – cél. que se desenvolvem no timo e são precursores 
dos linfócitos T. Esses Ac ligam-se aos linfócitos T destruindo-os. 
•Uso: são administrados IM ou infusão IV para tratar fase 
hiperaguda de rejeição do transplante.
•Efeitos adversos: pode ocorrer produção de Ac contra essas 
globulinas, calafrios e febre, leucopenia e trombocitopenia, 
infecções virais e urticária
Muromonabe-CD3 (OKT3)
•Ac monoclonal murino direcionado contra a glicoproteína CD3 
das células T humanas → impede sua participação na resposta 
imune. A imunossupressão é menos ampla do que a observada 
com Ac policlonais
•Uso: administrado IV para tratar fase hiperaguda de rejeição do 
transplante.
•Efeitos adversos: podem ocorrer reações anafilactóides, 
convulsões, encefalopatia, febre, meningite, cefaléia, infecções 
virais.
Antagonistas de receptor IL-2
•Ac monoclonal murino é muito antigênico e tem sido substituído 
pelo Basiliximabe (75% proteína humana) e daclizumabe (90% 
proteína humana). São Ac antiCD25 e se ligam ao receptor de IL-
2 nas células T ativadas, interferindo na sua proliferação.
•Uso: por via IV para tratar rejeição aguda de transplante renal, 
em conjunto com CsA e corticosteróides.
•Efeitos adversos: ambos são bem tolerados e a principal 
toxicidade é gastrintestinal.
Antagonista de receptor IL-1
Como a IL-1 intermedeia a resposta imunológica, inclusive a 
degradação de cartilagem na AR, antagonistas como a anacinra
leva a uma redução dos sintomas.
fármaco ação Efeitos adversos
•ADRENOCORTICÓIDES: 
Metilprednisolona, Prednisolona, Prednisona
Foram os primeiros fármacos utilizados como 
imunossupressores em trasnplantes e várias doenças 
autoimunes e continuam sendo importantes.
O mecanismo exato responsável pela ação 
imunossupressora dos glicocorticóides não é claro, sendo 
que os linfócitos T são os mais afetados. Sào potentes 
agentes anti-inflamatórios, sendo assim úteis em doenças 
auto-imunes como artrite reumatóide e Lupus, mas 
apresentam sérios efeitos colaterais; são diabetogênicos, 
podem causar hipercolesterolemia, catarata, osteoporose e 
hipertensão quando o uso é prolongado.
TRATAMENTO ANTICITOCINA NA AR
IL-1b e o TNF-a → são citocinas pró-inflamatórias envolvidas 
na patogênese da AR. Quando secretadas pelos macrófagos 
sinoviais estimulam as células sinoviais a produzirem 
colagenase → destruição de cartilagem, reabsorção óssea e 
inibição da síntese de proteoglicanos.
Antagonistas dessas citocinas:
Etanercepte: proteína recombinante humana que 
reduz a atividade do TNF-a
Infliximabe (Ac monoclonal) e Adalimumabe (Ac 
monoclonal) : ligam-se ao TNF-a inativando-o ou 
impedindo sua ação
Tratamento 
de AR
Agentes anti-reumáticos modificadores da doença
•Grupo heterogêneo de medicamentos que apresentam o
potencial de reduzir ou prevenir lesões à articulação.
•Metotrexato: imunossupressor (também usado na 
quimioterapia do câncer) usado para formas graves de 
AR e psoríase, quando o paciente não responde bem 
aos AINEs. 
•Leflunomida: imunomodulador que causa 
aprisionamento dos linfócitos auto-imunes. Além de 
reduzir a dor e inflamação, parece retardar a 
progressão da lesão. 
•Cloroquina e Hidroxicloroquina: usadas no 
tratamento da Malária, reduzem a progressão da 
lesão, chegando até a remissão.