Carbapenêmicos e Monobactâmicos

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Farmacologia Aplicada 
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Letícia Iglesias Jejesky 
 
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Carbapenêmicos 
 Descobertos no Japão em 1972 por Hata e 
Col. Na Universidade de Kitasato 
 Pesquisas destinadas à identificação de 
substâncias inibidoras de beta-
lactamases 
 Culturas de Streptomyces continham 
substâncias com essa propriedade 
 1976, pesquisadores do Laboratório 
Merck Sharp & Dohme, e da Companhia 
Espanhola da Penicilina e Antibióticos, 
anunciaram a descoberta de um novo 
antibiótico, denominado tienamicina, 
obtido de culturas do Streptomyces 
cattleya. 
 O isolamento do agente ativo mostrou-se 
inicialmente difícil, devido à sua 
instabilidade química; mas, em 1978, 
Albers-Schomberg e col. Puderam 
estabelecer que a estrutura da tienamicina 
era a de uma carbapenema. 
 Produzidas por via sintética, em 
laboratório. 
 A presença do anel carbapenema dá a 
essas substâncias a propriedade de agir 
com elevada potência contra 
microrganismos gram-positivos e gram-
negativos. 
 Grande estabilidade na presença da 
maioria das beta-lactamases produzidas 
por microrganismos bacterianos. 
 Tienamicina é um antibiótico muito 
instável quimicamente, tanto em soluções 
concentradas como no estado sólido, o 
que impede sua utilização clínica. 
 Pesquisas para estabilização da 
substância chegaram a um composto 
sintético – Imipenem 
 
Os carbapenêmicos são os antibióticos com a 
capacidade de cobrir a maior quantidade de bactérias 
diferentes. Ou seja, ele é o antibiótico com maior 
quantidade de infecções que pode tratar. 90% das 
infecções são curadas com carbapenêmico, mas seu 
uso é restrito para evitar resistência. 
A “fraqueza” dos carbapenêmicos são as bactérias que 
vivem dentro da célula. Eles têm pouca capacidade de 
penetrar dentro da célula humana. 
As bactérias que vivem dentro da célula são chamadas 
de atípicas, não sendo cobertas por carbapenêmicos – 
porque eles não conseguem adentrar a célula humana. 
 
 
Todos os carbapenêmicos (ertapenem, meropenem e 
imipenem) são compostos semissintéticos. 
Os problemas das penicilinas e das cefalosporinas 
eram: 
 São inativados por beta-lactamases 
 Perdem a capacidade de ligação a PBL 
 Tem dificuldade de atravessar membrana 
externa de gram negativos. 
O imipenem foi sintetizado na tentativa de vencer 
esses problemas dos outros antibióticos. Ele consegue 
fazer uma ligação com qualquer tipo de PBL, 
independente do seu peso molecular. 
Todos os carbapenêmicos se ligam a qualquer tipo de 
PBL! Além disso, eles são feitos para serem uma 
substância muito hidrossolúvel e pequena, para que 
consiga atravessar os canais de porinas da membrana 
externa de gram-negativas. 
O anel carbapenêmico é altamente estável na presença 
das beta-lactamases. 
 
Eles são iguais, ou seja, tanto faz se vamos usar 
imipenem, meropenem ou ertapenem, porque eles têm 
o mesmo desfecho clínico. Na maioria das vezes o que 
define qual carbapanêmico que vamos prescrever é a 
instituição. 
 
 
 
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Mecanismo de Ação 
 Semelhante aos outros betalactâmicos 
 São bactericidas 
 Ligam-se às PBPs/PLPs 
 Levam a lise da parede celular bacteriana 
pela inibição da formação dos 
peptidoglicanos 
 Resistência à inativação por beta-
lactamases, inclusive as beta-lactamases 
de espectro de ação ampliado (ESBL) 
 Atravessa com facilidade a parede celular 
de gram – 
 Liga-se a todas as PBPs 
Resumo: todos os beta-lactâmicos se ligam a 
PBP/PLPs  isso gera inibição enzimática das 
transpeptidases, que fazem a síntese da parede celular 
de peptidoglicano  com as transpeptidases inibidas, 
não acontece a síntese da parede celular  bactéria 
morre (ação bactericida). 
O mecanismo de ação desses antibióticos acontece de 
maneira indireta, mediada pela PBP/PLPs. 
A grande diferença dos carbapenêmicos para as 
penicilinas e cefaloposrinas é que eles, além de resistir 
as beta-lactamases, se ligam a qualquer tipo PBP 
(independente de qualquer modificação que ela tenha 
tinho ou de ser gram-positivo, gram-negativo e 
anaeróbicos). Além disso, ela atravessa com facilidade 
a membrana externa dos gram-negativos. 
A bactéria pode desenvolver resistência aos 
carbapenêmicos por produção de carbapenemases ou 
por não expressarem canais de porina (mecanismo de 
resistência muito exclusivo, porque nesses casos as 
bactérias precisariam desenvolver outras formas de 
adquirirem água). 
 
Nefrotoxicidade e Inativação Renal do Imipenem 
 Imipenem sofre hidrólise enzimática por 
uma dipeptidase (DHP-1) renal ao circular 
no organismo e sofrer filtração glomerular. 
 DHP I, produzida no túbulo renal proximal, 
não tem ação sobre penicilinas e 
cefalosporinas. Provoca inativação do 
imipeném. além disso, foi observado que 
a administração isolada do imipenem 
provoca nefrotoxicidade, com necrose do 
túbulo contornado proximal. 
 Essa ação tóxica está relacionada à 
formação de metabólitos resultantes da 
hidrólise enzimática do imipenem pela 
DHP-1. 
 Inibidores da DHP-1  Cilastatina 
 A cilastatina sódica tem estrutura química 
similar à do imipenem, e age como um 
inibidor competitivo eletivo e reversível da 
deidropeptidase I. Sua potência inibitória 
sobre essa enzima é 30.000 vezes maior 
que a afinidade do imipenem pela enzima. 
A droga não tem ação antimicrobiana, nem 
antagoniza ou sinergiza a ação do 
imipenem contra as bactérias. 
 A combinação da cilastatina com o 
imipenem, na proporção de 1:1, resulta no 
bloqueio do metabolismo renal do 
antibiótico, o qual passa a atingir elevada 
concentração na urina. Além disso, a co-
administração do Imipenem com a 
cilastatina resulta na eliminação da 
nefrotoxicidade do antibiótico. 
 
Somente Imipenem apresenta nefrotoxicidade e 
inativação quando administrado isolado. Não 
ocorre com Meropenem ou Ertapenem. 
 
O imipenem tem uma particularidade farmacocinética 
que foi artificialmente vencida. O imipenem, quando é 
utilizado sozinho, é filtrado pelo glomérulo e chega ao 
túbulo contornado proximal. No TCP há uma enzima 
chamada DHP1 que serve para fazer hidrólise de 
algumas substâncias. A DHP1 quebra o imipenem – os 
metabólitos do imipenem são inativos e nefrotóxicos, 
se depositando causando necrose tubular aguda e 
insuficiência renal aguda. Isso só acontece com o 
Imipenem! A DHP1 não tem ação em penicilinas e 
cefalosporinas, mas age no imipenem. 
A solução encontrada foi administrar o imipenem junto 
com uma substância inibidora da DHP1  Cilastatina. 
Ela é estruturalmente semelhante ao imipenem, porém 
com afinidade muito maior a DHP1. 
Não é possível prescrever o imipenem sozinho, sempre 
vem acompanho de cilastatina. O imipenem SOZINHO 
é nefrotóxico – o que causa sua nefrotoxicidade é a 
enzima produzida pelo TCP, chamada DHP1. 
 
 
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Farmacocinética 
 Não são absorvidos por via oral – são 
drogas exclusivas de administração venosa 
 Eliminação Renal 
 Meia-vida curta 1 hora – Efeito 
terapêutico 4 a 6 horas (Efeito pós 
antibiótico) 
 O imipeném liga-se pouco às proteínas 
séricas, entre 13% e 25% - por ter pouca 
ligação proteica, ele circula muito na forma 
livre. Circular ligado a proteína é uma forma de 
funcionar como reservatório, porque isso 
impede que ele seja eliminado. Em 
compensação, quando o fármaco circula livre 
ele tem mais efeito. Ou seja, fármacos com 
pouca ligação proteica são de maneira geral 
muito potentes. Porém, possuem tempo de 
meia-vida curto – ao mesmo tempo que ele 
livre gera o efeito, ele também é eliminado. 
 Distribui-se pelos líquidos e tecidos 
orgânicos, atingindo concentrações 
terapêuticas nos pulmões, músculos, pele, 
vesícula biliar, rins, humor aquoso, 
secreção gastroduodenal, líquido 
peritoneal e secreção brônquica – o lugar 
que o carbapenêmico se concentra mal é no 
interior da célula. A sua concentração 
extracelular é muito boa. 
 Atravessaa barreira hematoencefálica em 
pacientes com meningoencefalites, 
alcançando concentração no liquor 
correspondente a cerca de 20% daquela 
presente no sangue. 
 Atravessa a barreira placentária, dando 
concentração terapêutica no feto e no 
líquido amniótico. É pequena a passagem 
para o leite materno – não é teratogênico. 
O carbapenêmico tem efeito pós-antibiótico: isso 
significa que, uma vez que se liga ao sítio de ação 
(PBP), ele vai gerar todo efeito final da droga (destruir 
a parede celular) mesmo que o seu nível sérico caia. 
 
Cobrem algumas cepas de MRSA. Fazem cobertura de 
todos os Estreptos, incluindo os Pneumococos 
resistentes à penicilina. Cobrem todos os gram-
negativos comunitários, desde que sejam de vida 
extracelular! Fazem cobertura de gram-negativos de 
origem hospitalar. 
Espectro de Ação 
 São os ATB com maior espectro de ação: 
é ativo contra estreptococos, 
pneumococos, estafilococos oxacilina-
sensíveis, hemófilos, gonococo, 
meningococo, Escherichia coli, Klebsiella, 
Proteus, Morganella, Salmonella, Shigella 
e outras enterobactérias, Pseudomonas 
aeruginosa e bactérias anaeróbias, 
incluindo o B. fragilis. 
 Gram +, Gram – e Anaeróbios 
 S. pneumoniae resistente às penicilinas 
 Enterococos – gram-positivo entérico 
 Estafilococos (alguns são resistentes) – 
por isso muitas vezes o carbapenêmico é 
associado com vancomicina. 
 Listeria 
 Enterobacteriaceae 
 Algumas Pseudomonas e Acinetobacter 
são resistentes – ou seja, bastonetes gram-
negativos de origem hospitalar. Quando eles 
ficam resistentes a carbapenêmicos a única 
opção é a polimixina. 
 Resistência crescente em Klebsiella – as 
KPCs são cepas de Klebsiella que produzem 
uma enzima carbapenemase que destrói 
carbapenêmicos. A polimixina é a única 
alternativa restante. 
 
Têm ação em Chlamydia e Mycoplasma, desde que in 
vitro, mas não funciona in vivo e não trata a doença – 
essas bactérias habitam o meio intracelular e o 
carbapenêmico não agem nesse meio. 
Cobre muito bem as bactérias que não usam oxigênio 
no seu metabolismo. Exemplo: casos de peritonite tem 
proliferação de bactérias anaeróbicas  podemos 
usar carbapenêmicos sem estar associados com 
anaerobicidas. 
Não fazem cobertura de: 
 Determinadas cepas de MRSA – por isso 
muitas vezes é administrado algum 
carbapenêmico + vancomicina. 
 Bactérias de vida intracelular: Chlamydia, 
Mycoplasma, Mycobacterium tuberculosis, 
Mycobacterium leprae, etc. 
 
 
 
 
 
 
 
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Resistência 
 Carbapenemazes (KPC) 
 São indutores de beta-lactamases, estas 
betalactamases destroem penicilinas e 
cefalosporinas, muitas vezem não 
destroem os carbapenêmicos – muitas 
vezes uma bactéria que nunca produziu beta-
lactamse em contato com o carbapenêmicos 
começa a produzir, o que induz resistência 
contra penicilinas e cefalosporinas. 
Lembrando: as cefalosporinas de 2º e 3º geração 
também são indutoras de beta-lactamase. 
 Resistência nas Pseudomonas por 
incapacidade de penetração nas porinas. 
 Chlamydia, Mycoplasma e 
Mycobacterium, é observada resistência 
intrínseca ao imipeném. Embora ativa in 
vitro contra Campylobacter, Yersinia, 
Brucella e Nocardia, essa ação é 
desprovida de importância clínica, devido 
à pequena penetração do antibiótico nas 
células humanas – não é um mecanismo de 
resistência adquirido. Possuem sensibilidade 
in vitro, mas não possuem importância clínica. 
Carbapenêmicos não cobrem bactérias atípicas, ou 
seja, bactérias de vida intracelular. 
 
Indicações: 
 A principal indicação são as infecções 
graves hospitalares por microrganismos 
com resistência selecionada a outros 
medicamentos – a infecção de origem 
hospitalar começa o seu quadro infeccioso 
após 48 horas da internação. Infecções 
adquiridas na comunidade por pacientes que 
são imunossuprimidos, institucionalizados 
e/ou com sonda, traqueostomia, etc também 
são consideradas infecções hospitalares. 
 Recomendado no tratamento de infecções 
pós-operatórias graves, nas sepses 
hospitalares, nas infecções em pacientes 
com neoplasias e diabetes melito 
descompensado. Em infecções graves de 
neonatos e lactentes, causadas por 
bacilos gram-negativos. 
 Índices de cura superiores a 90% em 
pacientes com infecções respiratórias, 
urinárias, ginecológicas, osteoarticulares 
e intra-abdominais, compreendendo 
peritonites, colecistites, abscessos 
hepático, subfrênico, pancreático e 
perirretais, e sepse. Têm sido observados 
resultados favoráveis em pacientes com 
meningoencefalites bacterianas. 
 Carbapenêmicos são terapeuticamente 
equivalentes 
 Meropenem tem maior atividade contra P. 
aeruginosa. 
 Ertapenem tem maior meia vida. Pior 
atividade contra P. aeruginosa e 
Acinetobacter. Boa ação contra aneróbios. 
Pancreatite! Para esses casos o carbapenêmico é a 
primeira linha, mesmo que o paciente seja 
imunocompetente e vindo da comunidade. Os 
antibióticos concentram mal no pâncreas, sendo o 
carbapenêmico um dos poucos que atingem a 
concentração adequada. 
 
Reações adversas 
 Náuseas e vômitos 
 Convulsões – muito característico dos 
carbapenêmicos. Não precisa 
necessariamente suspender, nesses casos 
são usados anticonvulsivantes. 
 Hipersensibilidade 
 Ajuste renal 
 
Monobactâmicos 
 Aztreonam 
 Isolado de Chromobacterium violaceum 
por Skyes e cols. Em 1981 
 É monocíclico, ou seja, o anel 
betalactâmico não está ligado a outro 
grupamento cíclico. 
 
 
Mecanismo de Ação 
 Interage com as PBPs/PLPs 
 Tem muita afinidade pelas PBPs de gram 
– e poucas pelas de gram + 
 São bactericidas, causam lise da parede 
celular 
 Mecanismo similar aos outros 
betalactâmicos 
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O Aztreonam é administrado por via injetável – IV ou 
IM – mas a sua substancia é muito irritativo, tanto que 
seu principal efeito colateral é flebite. 
O mecanismo de ação tem uma particularidade 
importante: tem muita afinidade pela PBL de gram-
negativos e pouca afinidade para PBL de gram-
positivos. Isso faz com que ele só seja utilizado para 
tratamento de infecções causadas por gram-
negativos. 
Não existe uso empírico de Aztreonam – sua utilização 
tem que ser guiada – coleta de cultura dá a certeza de 
que a infecção está sendo causada por bactéria gram-
negativa. 
As PBLs dos gram-negativos e gram-positivos são 
estruturalmente diferentes, o que muda essa afinidade 
do Aztreonam. 
Os gram-positivos são naturalmente resistentes ao 
Aztreonam! 
O Aztreonam só cobre aeróbios gram-negativos – não 
cobre estafilo, estrepto, anaeróbios, etc. 
 
Resistência 
 Não é ativo contra gram +. Esse mecanismo 
de resistência é NATURAL! 
 Não tem atividade indutora da produção 
de beta-lactamases pelas bactérias gram-
negativas. 
 Resistente a maioria das betalactamases 
– mas em casos de carbapenemase o 
aztreonam também é destruído. 
Por exemplo: uma bactéria produz carbapenemase 
e destrói carbapenêmicos, nesse caso o 
aztreonam também é destruído pelas 
carbapenemases destruídas pelas bactérias. 
 Não resiste às KPC – produz 
carbapenemase. 
 
 
Farmacocinética 
 Não é absorvido por via oral. 
 Administrado por vias IM e IV 
(preferencial) – preferencialmente IV em 
vaso profundo, pois seu principal efeito 
adverso é flebite. 
 Difunde-se pelo espaço extracelular, 
atingindo concentração terapêutica nos 
pulmões, rins, fígado, próstata, ovário, 
útero, ossos, coração, intestino, pele, bile, 
saliva, humor aquoso, líquidos peritoneal, 
pericárdico, pleural e sinovial. É pequena a 
concentração na secreção brônquica, mas 
em geral é suficiente para agir contra os 
patógenos sensíveis – se difundir por 
espaços extracelular é uma característica dos 
beta-lactâmicos (a “fraqueza” são as bactérias 
atípicas, ou seja, as que vivem no meio 
intracelular). 
 Atravessa a barreira placentária, atingindo 
concentração terapêuticano feto e no 
líquido amniótico. Aparece no leite 
materno em pequena quantidade (1% da 
concentração sérica) – não é teratogênico. 
 Sua ligação às proteínas séricas é de 56%. 
 Atravessa a barreira hematoencefálica 
tanto em pacientes com meninges sãs 
como naqueles com meninges 
inflamadas, atingindo concentrações 
inibitórias para a maioria dos bacilos gram 
negativos, podendo inclusive atingir a 
Pseudomonas aeruginosa. 
 A meia-vida sanguínea do aztreonam é e 
1,7 a 2 horas, o que permite sua 
administração em intervalos de 8 horas. 
 
Espectro de ação: 
 Gram – 
 E. coli, Klebsiella, Proteus, Morganella, 
Salmonella, Providencia, Haemophilus 
influenzae, gonococo, meningococo, 
 A atividade contra Pseudomonas 
aeruginosa exige concentrações mais 
elevadas, mas cerca de 90% das cepas 
desse microrganismo são inibidas 
 Não age contra legionelas, clamídias e 
micoplasmas, e é pequena sua ação 
contra Enterobacter – Aztreonam não tem 
ação nesses agentes porque não tem 
concentração adequada no meio intracelular. 
 Na atualidade, bacilos gram-negativos de 
origem hospitalar podem apresentar 
resistência ao aztreonam. 
Cobre todas as bactérias gram-negativas aeróbias. 
 
 
 
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Indicações: 
 Infecções causadas por bacilos gram-
negativos, especialmente as 
determinadas por germes comunitários. 
 Infecções urinárias, pulmonares e 
ginecológicas, em sepses e em infecções 
osteoarticulares causadas por patógenos 
sensíveis. É particularmente indicado nas 
infecções intra-abdominais cirúrgicas, 
incluindo peritonites, abscessos hepático, 
subfrênico, intra-abdominaise de parede, 
em pelviperitonites e apendicites. Nessa 
circunstância, deve ser associado a 
antimicrobianos ativos contra Bacteroides 
fragilis e outros anaeróbios (clindamicina, 
metronidazol, cloranfenicol). 
 Alternativa para o tratamento de 
meningoencefalites por microrganismos 
gram-negativos, incluindo o 
meningococo, hemófilo e enterobactérias. 
 Já foi utilizado com bons resultados em 
alguns casos de meningite por 
Pseudomonas aeruginosa. 
 O aztreonam pode ser eficaz em infecções 
causadas a bactérias gram-negativas 
hospitalares, na dependência da 
sensibilidade do agente. 
O uso empírico do Aztreonam não é feito – é utilizado 
em infecções sabidamente causadas por bacilos 
gram-negativos. 
 
Reações adversas 
 Em geral é bem tolerado 
 Flebite em cerca de 2% dos pacientes, 
geralmente após uma semana de uso. Dor 
e edema podem ocorrer no local da injeção 
IM. 
 Erupção maculopapular tem sido 
observada em 1% dos enfermos tratados; 
outras manifestações de 
hipersensibilidade, como febre, prurido, 
eosinofilia e púrpura, são raras. 
 Não apresenta “hipersensibilidade 
cruzada” a outros betalactâmicos (exceto 
ceftazidima). A ceftazidima é o único 
antibiótico dos outros betalactâmicos que faz 
reação cruzada com Aztreonam. 
Alergia a ceftazidima = Alergia ao Aztreonam 
 Dessa maneira, a droga pode ser utilizada, 
com os devidos cuidados, em pacientes 
alérgicos a penicilinas e cefalosporinas.