Antimicrobianos: Escolha e Identificação

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ANTIMICROBIANOS
● Infecção: invasão de microrganismos em tecidos estéreis resultando em uma resposta imune inflamatória.
● Sepse: resposta inflamatória sistêmica como consequência de um processo infeccioso generalizado (síndrome).
● Choque séptico: sepse associada a disfunção orgânica, hipotensão e comprometimento da perfusão sanguínea.
ESCOLHA DO ANTIMICROBIANO
● A escolha do antimicrobiano mais apropriado requer o conhecimento 1) da identificação do microrganismo; 2) da suscetibilidade do organismo com relação a um fármaco em particular; 3) do local da infecção; 4) de fatores do paciente; 5) da segurança do fármaco; e 6) do custo do tratamento. Entretanto, alguns pacientes precisam do tratamento empírico (administração imediata do(s) fármaco(s) antes da identificação bacteriana e dos testes de suscetibilidade).
IDENTIFICAÇÃO DO MICRORGANISMO INFECTANTE
● A caracterização do microrganismo é decisiva para selecionar o fármaco apropriado. Uma avaliação rápida da natureza do patógeno às vezes pode ser feita com base na coloração de Gram, que é particularmente útil na identificação da presença e das características morfológicas do microrganismo nos líquidos orgânicos que, em geral, são estéreis(sangue, soro, urina e líquidos cerebrospinal, pleural, sinovial e peritoneal).Entretanto, com frequência é necessário cultivar o microrganismopara chegar a um diagnóstico conclusivo e determinar a suscetibilidadeaos antimicrobianos. Assim, é essencial obter uma amostra do microrganismopara cultura antes de iniciar o tratamento. De outra forma,seria inviável diferenciar se uma cultura negativa é devida à ausênciade microrganismos, ou se é resultado dos efeitos antimicrobianos doantibacteriano administrado. A identificação definitiva do microrganismoinfectante pode exigir outras técnicas laboratoriais, como a detecção deantígenos, DNA ou RNA, ou a detecção de uma resposta inflamatória ouimune do hospedeiro contra o microrganismo
TRATAMENTO EMPÍRICO ANTES DA IDENTIFICAÇÃO DO MICRORGANISMO
● A escolha do fármaco, na ausência de informações sobre a suscetibilidade, é influenciada pelo local da infecção e pela anamnese (p. ex., infecções prévias, idade, relato de viagem recente, tratamento antimicrobiano recente, estado imune e o fato de a infecção ter sido adquirida em ambiente comunitário ou hospitalar). Inicialmente, pode ser indicado um fármaco de amplo espectro quando o microrganismo é desconhecido ou se é provável que haja infecções polimicrobianas. A escolha dos fármacos também pode ser orientada pela associação conhecida de microrganismos particulares em um dado ambiente clínico.
DETERMINAÇÃO DA SUSCETIBILIDADE ANTIMICROBIANA DE MICRORGANISMOS INFECCIOSOS
● Fármacos bacteriostáticos versus bactericidas: Os antimicrobianos são classificados como bacteriostáticos ou bactericidas. Algumas técnicas laboratoriais úteis para o diagnóstico de doenças microbianas. Fármacos bacteriostáticos inibem o crescimento e a multiplicação da bactéria no soro (ou urina) em concentrações que podem ser alcançadas no paciente, limitando, assim, o agravamento da infecção, enquanto o sistema imune ataca, imobiliza e elimina os patógenos. Se o fármaco é removido antes que o sistema imune tenha eliminado os microrganismos, pode permanecer um número viável de microrganismos para iniciar um segundo ciclo de infecção. Os fármacos bactericidas matam a bactéria nas concentrações séricas do fármaco alcançadas no paciente. Devido à sua ação antimicrobiana mais agressiva, os bactericidas são, em geral, de escolha no paciente gravemente enfermo e imunocomprometido.
● Embora prática, essa classificação é muito simplista, pois é possível que um antimicrobiano seja bacteriostático para um microrganismo e bactericida para outro. Por exemplo, LINEZOLIDAé bacteriostática contra Staphylococcus aureus e enterococos, mas é bactericida contra a maioria das cepas de S. pneumoniae.
● Concentração inibitória mínima (CIM): A CIM é a menor concentraçãoque previne o crescimento visível do microrganismo após 24horas de incubação. Essa é uma medida quantitativa da suscetibilidadein vitro e é usada comumente na prática para agilizar o tratamento.A automação computadorizada melhorou a precisão e diminuiuo tempo necessário para obter os resultados de CIM, e é omodo mais comum usado pelos laboratórios clínicos.
EFEITO DO LOCAL DA INFECÇÃO NO TRATAMENTO
● A penetração e a concentração de um antibacteriano no LCS (liquido cerebroespinhal) são particularmente influenciadas pelos fatores a seguir.
→ Lipossolubilidade do fármaco: A lipossolubilidade do fármaco é o principal determinante da sua capacidade de entrar no cérebro. Fármacos lipossolúveis, como o CLORANFENICOLe o METRONIDAZOL, têm penetração significativa no SNC, ao passo que os antimicrobianos beta-lactâmicos, como a penicilina, são ionizados no pH fisiológico e têm baixa solubilidade em lipídeos. Portanto, eles têm penetração limitada através da barreira hematoencefálica intacta em circunstâncias normais. Em infecções como a meningite, em que o cérebro está inflamado, a barreira não funciona com eficácia, e a permeabilidade local aumenta. Alguns antimicrobianos beta-lactâmicos podem entrar no LCS em quantidade terapêutica quando as meninges estão inflamadas.
→ Massa molecular do fármaco.
→ Ligação do fármaco às proteínas plasmáticas.
FATORES DO PACIENTE
● Na escolha do antimicrobiano, deve ser considerada a condição do paciente. Por exemplo, a situação do sistema imune, dos rins, do fígado e da circulação e a idade do paciente devem ser levadas em conta. Na mulher, gestação e amamentação também afetam a escolha do antimicrobiano.
→ Sistema imune: A eliminação dos microrganismos infectantes doorganismo depende de um sistema imune intacto, e o sistema dedefesa do hospedeiro precisa ao afinal eliminar os microrganismosinvasores.
→ Disfunção renal: Mau funcionamento renal pode causar acúmulode certos antimicrobianos. O ajuste da dosagem previne o acúmulodo fármaco e também os efeitos adversos.
→ Disfunção hepática
→ Má perfusão: A diminuição da circulação para determinada área anatômica, como os membros inferiores em um diabético, reduz a quantidade de antimicrobiano que alcança tal área e torna a infecção difícil de combater.
→ Idade: Os processos de eliminação renal ou hepática são mal desenvolvidos em recém-nascidos. Idosos podem ter redução de função renal ou hepática, o que pode alterar a farmacocinética de certos antimicrobianos.
→ Gestação e lactação: Muitos antimicrobianos atravessam a placenta ou chegam ao lactente por meio do leite materno.
→ Fatores de risco para microrganismos resistentes a vários fármacos
ESPECTRO QUIMIOTERAPÊUTICO
ANTIMICROBIANOS DE ESPECTRO ESTREITO
● Os antimicrobianos que atuam somente em um grupo único ou limitado de microrganismos são considerados de espectro estreito. Por exemplo, a ISONIAZIDAé ativa somente contra Mycobacterium tuberculosis.
ANTIMICROBIANOS DE ESPECTRO ESTENDIDO
● Espectro estendido é o termo aplicado aos antimicrobianos que são modificados para serem eficazes contra microrganismos gram-positivos e também contra um número significativo de bactérias gram-negativas. Por exemplo, a AMPICILINA tem um espectro estendido porque atua contra bactérias gram-positivas e algumas gram-negativas
ANTIMICROBIANOS DE AMPLO ESPECTRO
● Fármacos como as TETRACICLINAS, FLUOROQUINOLONAS E CARBAPENEMOSafetam uma ampla variedade de espécies microbianas e são referidos como antimicrobianos de amplo espectro. A administração de antimicrobianos de amplo espectro pode alterar drasticamente a natureza da flora bacteriana normal e causar superinfecção por microrganismos como o Clostridium difficile, cujo crescimento normalmente é limitado pela presença de outros microrganismos.
ASSOCIAÇÃO DE ANTIMICROBIANOS
● É recomendável tratar terapeuticamente os pacientes com um fármaco único que seja o mais específico contra o microrganismo infectante. Essa estratégia reduz a possibilidade de superinfecções, diminui a emergência de microrganismosresistentes e minimiza a toxicidade. Contudo,algumas situações exigem a associação de antimicrobianos. Por exemplo, o tratamento da tuberculose se beneficia da associação de fármacos.
VANTAGENS DA ASSOCIAÇÃO DE ANTIMICROBIANOS
● Certas associações de antimicrobianos, como os BETA-LACTÂMICOS E OS AMINOGLICOSÍDEOS, apresentam sinergismo; ou seja, a associação é mais eficaz do que cada um dos fármacos usados separadamente.
DESVANTAGENS DA ASSOCIAÇÃO DE ANTIMICROBIANOS
● Inúmeros antimicrobianos atuam somente quando os microrganismos estão se multiplicando. Assim, a coadministração de um fármaco que cause bacteriostase com um segundo que seja bactericida pode resultar na interferência do primeiro fármaco na ação do segundo. Por exemplo, as bacteriostáticas tetraciclinas podem interferir no efeito bactericida de penicilinas e cefalosporinas. Outra preocupação é o risco da pressão de seleção e o desenvolvimento de resistência aos antimicrobianos por administrar uma associação desnecessária.
RESISTÊNCIA AOS FÁRMACOS
● As bactérias são consideradas resistentes a um antimicrobiano quando seu crescimento não é inibido pela maior concentração do antimicrobiano tolerada pelo hospedeiro. Alguns microrganismos são inerentemente resistentes a um antimicrobiano. Por exemplo, a maioria dos microrganismos gram-negativos é inerentemente resistente à VANCOMICINA. Contudo, algumas espécies de microrganismos que são normalmente sensíveis a um antimicrobiano em particular podem desenvolver cepas resistentes, mais virulentas, por meio de mutação espontânea ou resistência adquirida e seleção. Algumas dessas cepas se tornam resistentes a mais de um antimicrobiano.
ALTERAÇÕES GENÉTICAS QUE GERAM RESISTÊNCIA
● A resistência adquirida ao antimicrobiano exige um ganho ou uma alteração temporária ou permanente da informação genética bacteriana. A resistência se desenvolve devido à capacidade do DNA de sofrer mutações espontâneas ou de se movimentar de um microrganismo para outro.
EXPRESSÃO ALTERADA DAS PROTEÍNAS NA RESISTÊNCIA DOS MICRORGANISMOS
● A resistência ao fármaco é mediada por uma variedade de mecanismos, como alteração em um receptor (“alvo”) do antimicrobiano, diminuição na penetrabilidade do fármaco devido à diminuição de permeabilidade, aumento do efluxo do fármaco ou presença de enzimas inativadoras do antimicrobiano.
USO PROFILÁTICO DE ANTIMICROBIANOS
● Certas situações clínicas, como procedimentos dentários e cirurgias, exigem o uso de antimicrobianos para prevenir as infecções, em vez de combatê-las. Como o uso indiscriminado dos antimicrobianos pode resultar em resistência e superinfecção, o uso profilático é limitado a situações clínicas, nas quais o benefício supera os riscos. A duração da profilaxia deve ser intimamente monitorada, para prevenir o indesejável desenvolvimento de resistência ao antimicrobianos.
LOCAIS DE AÇÃO DOS ANTIMICROBIANOS
● Os antimicrobianos podem ser classificados de várias formas: 1) por sua estrutura química (p. ex., beta-lactâmicos ou aminoglicosídeos); 2) por seu mecanismo de ação (p. ex., inibidores da síntese da parede celular); ou 3) por sua atividade contra tipos particulares de microrganismos (p. ex., bactérias, fungos ou vírus).
ANTIBIÓTICOS BETA-LACTÂMICOS
● Alguns antimicrobianos interferem seletivamente na síntese da parede celularbacteriana – uma estrutura que as células dos mamíferos não possuem. Aparede celular é composta de um polímero denominado peptidoglicano, queconsiste em unidades de glicano unidas umas às outras por ligações peptídicascruzadas. Os inibidores da síntese de parede celular apresentam eficáciamáxima quando os microrganismos estão se proliferando. Eles têm pouco ounenhum efeito em bactérias que não estejam crescendo e se dividindo. Osmembros mais importantes do grupo são os antimicrobianos b-lactâmicos(denominados de acordo com o anel b-lactâmico, que é essencial para suaatividade), vancomicina e daptomicina.
PENICILINA
● As penicilinas compartilham certas características químicas, mecanismo de ação, farmacologia e características imunológicas com as cefalosporinas, os monobactamicos, os carbapenemicos e os inibidores da β-lactamase. Todos são compostos β lactâmicos, assim designados em virtude de seu anel lactâmico de quatro membros.
MECANISMO DE AÇÃO
● As penicilinas interferem na última etapa da síntese da parede bacteriana (transpeptidação ou ligações cruzadas), resultando em exposição da membrana osmoticamente menos estável. Então pode ocorrer lise celular, seja pela pressão osmótica, seja pela ativação de autolisinas. Esses antibacterianos são bactericidas e atuam de modo tempo-dependente. As penicilinas são eficazes somente contra microrganismos em crescimento rápido, que sintetizem a parede celular de peptidoglicano. Consequentemente, elas são inativas contra microrganismos sem essa estrutura, como micobactérias, protozoários, fungos e vírus.
● INIBIÇÃO ENZIMÁTICA IRREVERSÍVEL (do fármaco com o substrato da bactéria): SUBSTRATO SUICIDA.
· PROTEÍNAS LIGADORAS DE PENICILINA (PLPS)
● As penicilinas inativam também diversas proteínas na membrana celular da bactéria. Essas PLPs são enzimas bacterianas envolvidas na síntese da parede celular e na manutenção das características morfológicas das bactérias. A exposição a esses antimicrobianos pode, portanto, não somente bloquear a síntese da parede celular, mas também levar a alterações morfológicas ou lise das bactérias suscetíveis. O número de PLPs varia conforme o tipo de microrganismo. Alterações em algumas dessas PLPs faz surgir microrganismos resistentes à penicilina.
· INIBIÇÃO DA TRANSPEPTIDASE
● Algumas PLPs catalisam a formação de ligações cruzadas entre as cadeias de peptidoglicano. As penicilinas inibem a reação catalisada pela transpeptidase, inibindo, assim, a formação das ligações cruzadas essenciais para a integridade da parede celular. 
· PRODUÇÃO DE AUTOLISINAS
● Várias bactérias, particularmente os cocos gram-positivos, produzem enzimas degradativas (autolisinas) que participam da remodelagem normal da parede celular bacteriana. Na presença de penicilina, a ação degradativa das autolisinas ocorre na ausência de síntese da parede celular. Assim, o efeito antibacteriano de uma penicilina resulta da inibição da síntese da parede celular e da destruição da parede celular existente pelas autolisinas.
ESPECTRO ANTIBACTERIANO
● O espectro antibacteriano das várias penicilinas é determinado, em parte, pela sua capacidade de atravessar a parede celular de peptidoglicano da bactéria para alcançar as PLPs no espaço periplasmático. Fatores que determinam a suscetibilidade das PLPs a esses antimicrobianos incluem tamanho, carga e hidrofobicidade do antimicrobianos β-lactâmico em particular. Em geral, os microrganismos gram-positivos têm paredes celulares facilmente atravessadas pelas penicilinas e, por isso, na ausência de resistência, eles são suscetíveis a esses fármacos. Os microrganismos gram-negativos têm uma membrana lipopolissacarídea externa, que envolve a parede celular e atua como barreira contra as penicilinas hidrossolúveis. Contudo, as bactérias gram-negativas têm proteínas inseridas na camada lipopolissacarídea que atuam como canais cheios de água (denominados porinas), permitindo a passagem transmembrana (visto que a maioria das penicilinas são hidrofílicas).
PRIMEIRA GERAÇÃO (1ª): PENICILINA G (IV) E PENICILINA V (ORAL)
● As penicilinas naturais (benzilpenicilina [penicilina G] e fenoximetilpenicilina [penicillina V])
● Exibem maior atividade contra microrganismos Gram-positivos, cocos Gram-negativos e anaeróbios não produtores de b-lactamase. Entretanto, apresentam pouca atividade contra bastonetes Gram-negativos e são sensíveis a hidrolise pelas b-lactamases.
● G: infecções graves por bactérias Gram-positivas (Streptococcus pneumoniae e Streptococcus pyogenes), diplococos Gram-negativos, como espécies de Neisseria.
● V: tratamento de abcessos dentários.
● A penicilina G benzatina e a penicilina G procaína para injeçãointramuscular produzem níveis baixos, porem prolongadosdo fármaco.
→ Penicilina cristalinaou aquosa
→ Penicilina G procaína
→ Penicilina G benzatina
SEGUNDA GERAÇÃO (2ª): PENICILINAS ANTIESTAFILOCÓCICAS
● METICILINA, NAFCILINA, OXACILINA, DICLOXACILINA E METICILINA são penicilinas β-lactamase (penicillinase-resistentes). Seu uso é restrito ao tratamento de infecções causadas por estafilococos produtores de penicilinase, incluindo o S. aureus sensível à meticilina. As penicilinas penicilinase-resistentes têm atividade mínima ou nula contra infecções gram-negativas (devido ao seu caráter hidrofóbico, apresenta passagem reduzida pelas porinas).
● São utilizados, em sua maior parte, no tratamento de infecções da pele e dos tecidos moles ou infecções documentadas por S. aureus sensível à meticilina. Para S. aureus resistente a meticilina, usar vancomicina (não é beta-lactâmico).
TERCEIRA GERAÇÃO (3ª): PENICILINAS DE ESPECTRO ESTENDIDO
● AMPICILINA E AMOXICILINA têm um espectro antibacteriano similar ao da benzilpenicilina, mas são mais eficazes contra bacilos gram-negativos. Essas penicilinas de espectro estendido são usadas amplamente também no tratamento de infecções respiratórias, e a amoxicilina é empregada profilaticamente por odontólogos em pacientes de alto risco, para prevenir a endocardite bacteriana. A resistência a esses antimicrobianos é atualmente um problema clínico importante devido à inativação por penicilinase mediada por plasmídeo. (Nota: Escherichia coli e Haemophilusinfluenzae são frequentemente resistentes.) A formulação com um INIBIDOR DA Β-LACTAMASE, COMO ÁCIDO CLAVULÂNICO OU SULBACTAM, protege a amoxicilina ou a ampicilina, respectivamente, da hidrólise enzimática e amplia seu espectro antimicrobiano. Por exemplo, sem o inibidor da β-lactamase, o MSSA (S. aureus resistente a meticilina) é resistente à ampicilina e à amoxicilina.
QUARTA GERAÇÃO (4ª): PENICILINAS ANTIPSEUDOMONAS (CARBOXIPENICILINAS)
● Piperacilina e ticarcilina são denominadas penicilinas antipseudomonas devido à sua atividade contra Pseudomonas aeruginosa. Esses antimicrobianos estão disponíveis apenas em preparações parenterais. A piperacilina é o mais potente deles. Eles são eficazes contra vários bacilos gram-negativos, mas não contra Klebsiella, devido à sua penicilinase constitutiva. Formulações de ticarcilina ou piperacilina com ácido clavulânico ou tazobactam, respectivamente, estendem o espectro antimicrobiano desses fármacos, incluindo, assim, microrganismos produtores de penicilinase – tipo de beta-lactamase (p. ex. a maioria das espécies de Enterobacteriaceae e Bacteroides).
● Esses fármacos apresentam maior atividade do que a penicilina contra bactérias Gram-negativas, em virtude de sua maior capacidade de penetrar na membrana externa dos microrganismos Gram-negativos. A semelhança da penicilina G, essas penicilinas são inativadas por muitas b-lactamases.
RESISTÊNCIA
● A resistência as penicilinas e outros b-lactâmicos e produzida por um de quatro mecanismos gerais: (1) inativação do antibiótico pela b-lactamase, (2) modificação das PBP-alvo, (3) penetração reduzida do fármaco até as PBP-alvo e (4) efluxo do antibiótico.
· ATIVIDADE BETA-LACTAMASE
● Essa família de enzimas hidrolisa a ligação amida cíclica do anel β-lactâmico, resultando em perda da atividade bactericida. Ela é a principal causa de resistência às penicilinas e é um problema crescente. As β-lactamases são constitutivas, produzidas pelos cromossomos bacterianos ou, com frequência, são adquiridas pela transferência de plasmídeos. Alguns dos antimicrobianos β-lactâmicos são maus substratos para as β-lactamases e resistem à hidrólise, mantendo, assim, a sua atividade contra os microrganismos produtores de β-lactamases.
· ALTERAÇÃO DA PBP – ALVO (PROTEÍNA LIGADORA DE PENICILINA)
● A alteração das PBP-alvo constitui a base da resistência a meticilina nos estafilococos e a penicilina nos pneumococos e enterococos. Esses microrganismos resistentes produzem PBP, que exibem baixa afinidade de ligação aos antibióticos b-lactâmicos, de modo que não são inibidos, exceto na presença de altas concentrações do fármaco, as quais com frequência não podem ser alcançadas clinicamente.
· PENETRAÇÃO REDUZIDA
● A resistência como resultado da penetração reduzida doantibiótico nas PBP-alvo só ocorre nas espécies Gram-negativas,devido a membrana externa impermeável de sua paredecelular, que está ausente nas bactérias Gram-positivas. Osantibióticos b-lactâmicos atravessam a membrana externa epenetram nos microrganismos Gram-negativos por meio decanais de proteína da membrana externa, denominados porinas.A ausência do canal apropriado ou a infrarregulacao desua produção pode comprometer, de forma acentuada, a entradado fármaco na célula. A penetração reduzida do fármacopor si só não é suficiente para conferir resistência, visto queuma quantidade adequada do antibiótico acaba penetrando nacélula, inibindo o seu crescimento. Todavia, essa barreira podetornar-se importante na presença de uma b-lactamase, mesmouma relativamente inativa, contanto que ela possa hidrolisar ofármaco com mais rapidez do que o fármaco entra na célula.
· BOMBA DE EFLUXO 
● Os microrganismos Gram-negativos também produzem umabomba de efluxo, que consiste em componentes proteicos citoplasmáticose periplasmáticos que transportam de maneiraeficiente alguns antibióticos b-lactâmicos do periplasma devolta a membrana externa.
FARMACOCINÉTICA
● Administração: A via de administração dos antimicrobianos β-lactâmicos é determinada pela estabilidade do fármaco ao suco gástrico e pela gravidade da infecção.
· VIAS DE ADMINISTRAÇÃO
→ As associações de ampicilina com sulbactam, ticarcilina com ácido clavulânico, piperacilina com tazobactam, e as penicilinas antiestafilocócicasnafcilina e oxacilina devem ser administradas por via intravenosa (IV) ou intramuscular (IM). Fenoximetilpenicilina, amoxicilina e dicloxacilina estão disponíveis apenas como preparações orais. 
· FORMAS DE DEPÓSITO 
→ Benzilpenicilina procaína e Benzilpenicilina benzatina são administradas por via IM e servem como formas de depósito. Elas são absorvidas lentamente para a circulação e persistem em níveis baixos durante longo tempo.
● Absorção: A maioria das penicilinas é incompletamente absorvida após administração oral e alcança o intestino em quantidade suficiente para afetar a composição da flora intestinal. O alimento diminui a absorção de todas as penicilinas penicilinase-resistentes, porque, como o tempo de esvaziamento gástrico aumenta, o antimicrobiano é destruído no meio ácido do estômago. Por isso, elas devem ser ingeridas em jejum.
· OBS: 
→ A exceção da amoxicilina oral, as penicilinas devem ser administradas 1 a 2 horas antes ou depois de uma refeição; não devem ser tomadas com alimento para minimizar a ligação as proteínas alimentares e a sua ativação por ácido. A amoxicilina pode ser administrada sem considerar os horários das refeições.
● Distribuição: Os antimicrobianos β-lactâmicos se distribuem bem pelo organismo. Todas as penicilinas atravessam a barreira placentária, mas nenhuma mostrou efeito teratogênico. Contudo, a penetração nos ossos ou no líquido cerebrospinal (LCS) é insuficiente para o tratamento, a menos que esses locais estejam inflamados. (Nota: as meninges inflamadas são mais permeáveisàs penicilinas, resultando em aumento da relação do fármaco no LCS comparado com o soro.) Os níveis de penicilina na próstata são insuficientes para serem eficazes contra infecções.
● Biotransformação: O metabolismo dos β-lactâmicos pelo hospedeiro, em geral, é insignificante, mas alguma biotransformação da benzilpenicilina pode ocorrer em pacientes com função renal insuficiente.
● Excreção: A via primária de excreção é pelo sistema secretor de ácido orgânico no túbulo renal, bem como por filtração glomerular.
Pacientes com função renal insuficiente precisam de ajuste no regime de doses. Nafcilina e oxacilina são exceções à regra. Elas são biotransformadas primariamente pelo fígado e não requerem ajuste de dose na insuficiência renal. A probenecida inibe a secreção das penicilinas, competindo pela secreçãotubular ativa do transportador de ácido orgânico e, assim, pode aumentar os níveis séricos. As penicilinas também são excretadas no leite.
EFEITOS ADVERSOS
· HIPERSENSIBILIDADE
● Aproximadamente 5% dos pacientes têm algum tipo de reação, variando de urticária até angioedema (inchaço acentuado de lábios, língua e área periorbital) e anafilaxia. Ocorrem reações alérgicas cruzadas entre os antimicrobianos β-lactâmicos. Para determinar se o tratamento com um β-lactâmico é seguro quando se observa alguma alergia, é essencial obter a anamnese com relação à gravidade de reações prévias.
· DIARREIA 
● A diarreia é um problema comum causado pela ruptura no equilíbrio normal dos microrganismos intestinais. Ela ocorre em maior extensão com os fármacos que são absorvidos incompletamente e têm espectro antibacteriano estendido. Colite pseudomembranosa por Clostridium difficile e outros microrganismos pode ocorrer com uso de penicilina.
· NEFRITE
● Todas as penicilinas, particularmente a meticilina, têm potencial de causar nefrite intersticial aguda. (Nota: por isso, a meticilina não é mais usada na clínica.)
· NEUROTOXICIDADE
● As penicilinas são irritantes ao tecido nervoso e podem provocar convulsões se forem injetadas intratecalmente (via subaracnóidea) ou se forem alcançados níveis sanguíneos muito elevados. Pacientes epiléticos estão sob risco maior devido à propriedade das penicilinas de causar inibição gabaérgica.
· TOXICIDADE HEMATOLÓGICA
● Diminuição da coagulação pode ser observada com dosagens elevadas de piperacilina, ticarcilina e nafcilina (e, em certa extensão, com benzilpenicilina). Citopenias foram associadas com tratamentos com mais de 2 semanas de duração; por isso, deve-se monitorar a contagem sanguínea semanalmente nesses casos
CEFALOSPORINAS
● As cefalosporinas são antimicrobianos β-lactâmicos muito relacionados estrutural e funcionalmente com as penicilinas. As cefalosporinas têm o mesmo mecanismo de ação das penicilinas e são afetadas pelos mesmos mecanismos de resistência. Contudo, elas tendem a ser mais resistentes a certas β-lactamases do que as penicilinas.
PRIMEIRA GERAÇÃO
● As cefalosporinas de primeira geração atuam como substitutas da benzilpenicilina. Elas são resistes à penicilinase do estafiloco (isto é, elas atuam sobre MSSA) e também têm atividade contra Proteusmirabilis, E. coli e K. pneumoniae.
TERCEIRA GERAÇÃO
● Essas cefalosporinas assumiram um papel importante no tratamento das doenças infecciosas. Embora sejam menos potentes do que as cefalosporinas de primeira geração em relação à atividade contra MRSA, as cefalosporinas de terceira geração têm atividade aumentada contra bacilos gram-negativos, incluindo os já mencionados, bem como contra a maioria dos outros microrganismos entéricos, além de Serratiamarcescens. CEFTRIAXONA E CEFOTAXIMA tornaram-se os fármacos de escolha no tratamento da meningite. Ceftazidima (excreção biliar – Útil em pacientes com insuficiência renal) tem atividade contra P. aeruginosa; contudo, a resistência é crescente, e o uso deve ser avaliado caso a caso. As cefalosporinas de terceira geração devem ser usadas com cautela, pois são associadas com “lesão colateral” importante, o que significa, essencialmente, a indução e a disseminação da resistência antimicrobiana. 
QUARTA GERAÇÃO
● CEFEPIMA é classificada como cefalosporina de quarta geração e deve ser administrada por via parenteral. Ela apresenta amplo espectro antibacteriano, com atividade contra estreptococos e estafilococos (mas apenas os que são suscetíveis à meticilina). Ela também é eficaz contra microrganismos gram-negativos, como espécies de Enterobacter, E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis e P.aeruginosa. Ao selecionar um antimicrobiano ativo contra P. aeruginosa, os clínicos devem basear-se em antibiogramas locais (teste laboratorial de sensibilidade de uma cepa bacteriana isolada a diferentes antimicrobianos) para orientação.
RESISTÊNCIA
● Os mecanismos de resistência bacteriana às cefalosporinas são essencialmente os mesmos descritos para as penicilinas.
FARMACOCINÉTICA
● Administração: Várias das cefalosporinas precisam ser administradas por via IV ou IM devido à sua escassa absorção oral.
● Distribuição: Todas as cefalosporinas se distribuem bem nos líquidos corporais. Contudo, níveis terapêuticos adequados no LCS, independentemente de inflamação, são alcançados apenas com poucas cefalosporinas. 
● Eliminação: As cefalosporinas são eliminadas por meio de secreção tubular e/ou filtração glomerular. Portanto, as doses precisam ser ajustadas no caso de disfunção renal para evitar acúmulo e toxicidade. A CEFTRIAXONA é uma exceção, pois é excretada por meio da bile pelas fezes e, portanto, empregada com frequência em pacientes com insuficiência renal.
CARBAPENEMOS
● Os carbapenemos são antimicrobianos β-lactâmicos sintéticos cuja estrutura difere das penicilinas, porque o átomo de enxofre do anel tiazolidínico foi externalizado e substituído por carbono. IMIPENÉM, MEROPENÉM, DORIPENÉM E ERTAPENÉM são os fármacos desse grupo disponíveis atualmente.
ESPECTRO ANTIBACTERIANO
● O imipeném resiste à hidrólise pela maioria das β-lactamases, mas não pelas metalo-β-lactamases. Esse fármaco tem papel no tratamento empírico devido à sua atividade contra microrganismos produtores de β-lactamase gram-positivos e gram-negativos, anaeróbicos e P. aeruginosa (embora outras cepas de pseudomonas sejam resistentes e haja relatos de que cepas resistentes de P. aeruginosa aparecem durante o tratamento). O meropeném e o doripeném têm atividade antibacteriana similar à do imipeném. Diferentemente dos outros carbapenemos, o ertapeném não cobre P. aeruginosa, espécies de Enterococcus e espécies de Acinetobacter.
FARMACOCINÉTICA
● Imipeném + cilastina e meropeném são administrados por via IV e penetram bem nos tecidos e líquidos corporais, incluindo o LCS quando as meninges estão inflamadas. O meropeném alcança níveis terapêuticos na meningite bacteriana mesmo sem inflamação. Eles são excretados por filtração glomerular.
EFEITOS ADVERSOS
● Imipeném + cilastatina podem causar náusea, êmese e diarreia. Eosinofilia e neutropenia são menos comuns do que com outros β-lactâmicos. Níveis elevados de imipeném podem provocar convulsões, o que é menos provável com os demais carbapenemos.
MONOBACTÂMICOS
● Os monobactamos, que também desorganizam a síntese da parede celular bacteriana, são singulares, pois o anel β-lactâmico não está fundido com outro anel. O AZTREONAM, que é o único monobactamo disponível comercialmente, tem atividade antimicrobiana, principalmente contra patógenos gram-negativos, incluindo as Enterobacteriaceae e P. aeruginosa. Ele não tem atividade contra gram-positivos e anaeróbios. O aztreonam é resistente à ação da maioria das β-lactamases, com exceção das β-LEE. Ele é administrado por via IV ou IM e pode se acumular no paciente com insuficiência renal. O aztreonam é relativamente não tóxico, mas pode causar flebite, erupções cutâneas e, ocasionalmente, testes de função hepática anormais. Ele tem baixo potencial imunogênico e apresenta escassa reatividade cruzada com anticorpos induzidos por outros β-lactâmicos. Assim, esse fármaco pode ser uma alternativa segura no tratamento de pacientes alérgicos a penicilinas, cefalosporinas ou carbapenemos. Possui meia-vida curta. 
INIBIDORES DA Β- LACTAMASE
● A hidrólise do anel β-lactâmico, seja por hidrólise enzimática com β-lactamase ou por ácidos, destrói a atividade antimicrobiana do fármaco β-lactâmico. Inibidores da β-lactamase, como ÁCIDO CLAVULÂNICO, SULBACTAM E TAZOBACTAM, contêm um anel β lactâmico, mas por si não têm atividade antibacteriana significativa nem causam algum efeito adverso significativo. Ao contrário, ligam-se às β-lactamases e as inativam, protegendo, assim, os antimicrobianos que normalmente seriam substratos dessas enzimas. Por isso, os inibidores das β-lactamases são formulados em associação com os antimicrobianos suscetíveis à β-lactamase. Por exemplo, a Figura 38.15 mostra o efeito do ácidoclavulânico e da amoxicilina no crescimento de E. coli produtora de β-lactamase. (Nota: o ácido clavulânico sozinho é praticamente isento de atividade antibacteriana.)
FARMACO 2
· BETA-LACTÂMICOS 
- A integridade do anel beta-lactâmico é fundamental para a ação bactericida. Bactérias resistências aos beta-lactâmicos são capazes de destruir o anel beta-lactâmico, cessando o efeito antibiótico. 
- Os antibióticos têm toxicidade seletiva, como por exemplo, a parede celular que nós não temos, mas bactérias têm. 
- Plasmólise é o mecanismo pelo qual o beta-lactâmico mata a bactéria. Impede a formação da parede celular e a bactéria perde o equilíbrio osmótico, então a bactéria incha por conta do excesso de água e sofre lise (plasmólise). 
- Os beta-lactâmicos atuam na formação da bactéria, no momento que ela sintetiza a parede celular. 
- Beta-lactâmicos atuam nas transpeptidases, enzimas importantes na formação da parede celular. 
- Penicilina G benzatina (sífilis e pneumonia) é uma grande droga utilizado no tratamento de sífilis. 
- Penicilina G e V são penicilinas naturais. 
- Penicilina G procaína – intramuscular (pneumonia e amigdalite). 
- Penicilina G cristalina é utilizada por via endovenosa, enquanto os outros subtipos por via intramuscular. 
- Penicilina V tem um pouco mais de resistência ao ácido e por isso é capaz de ser utilizada algumas vezes por via oral. De via de regra, as penicilinas não são utilizadas por via oral, visto que sofrem desativação/degradação no suco gástrico (então tem baixíssima biodisponibilidade). Isso explica a sua utilização por via percutânea. 
- Aminocilinas (amoxicilina e ampicilina) – grande resistência ao suco gástrico, então pode ser utilizado por via oral. 
- Medicamento com um amplo espectro -> possui relação com diarreia por destruir também a flora bacteriana do nosso corpo... pode causar colite pseudomembranosa (é uma inflamação do intestino que, geralmente, aparece em pessoas que estão fazendo tratamento com alguns tipos de antibiótico, como Amoxicilina ou Azitromicina, devido ao crescimento exagerado da bactéria Clostridium difficile na última porção do intestino, o cólon - tratar com vancomicina). 
- Penicilinas anti-pseudonomas
- A eliminação das drogas beta-lactâmicos geralmente acontece por secreção no túbulo renal as custas de um transporte ativo. Não ocorre filtração, o que ocorre é eliminação por secreção. 
- Aztreom é nefrotóxico, um derivado de beta-lactâmico. 
· CEFALOSPORINA
- Uma grande vantagem é a utilização por VO, o que dá uma certa comodidade. 
- Hipersensibilidade cruzada com penicilinas (em até 25% dos casos pessoas com alergia a penicilina, também terá a cefalosporina).