CASO 4 - MARCOS EDUARDO

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UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARÁ
INSTITUTO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
SISTEMA NEUROSSENSORIAL
DISCIPLINA: FARMACOLOGIA
MARCOS EDUARDO FERREIRA DOS SANTOS
Caso Clínico: Síndrome de Cushing
BELÉM-PA
2023
MARCOS EDUARDO FERREIRA DOS SANTOS
MATRÍCULA: 202209740051
TURMA: D22
Caso Clínico: Síndrome de Cushing
Atividade apresentada à Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Pará – Campus Belém, sob orientação do Prof. Dr. Moisés Hamoy, como requisito de obtenção de conceito parcial no módulo de Sistema Neurossensorial, o qual integra a disciplina de Farmacologia.
BELÉM-PA
2023
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1. Explique a fisiopatologia dos sinais e sintomas da SC.
Em resumo, a Síndrome de Cushing está relacionada à exposição prolongada às quantidades excessivas de glicocorticóides (GC), deixando o paciente em um estado de Hiperadrenalismo pelo córtex da adrenal. Esta síndrome pode surgir devido a uma produção excessiva do hormônio cortisol pela glândula adrenal, estando associada aos fatores neoplásicos (Doença de Cushing), como tumores nesta glândula (Cushing Primário), ou mesmo a um tumor de hipófise, a qual é responsável pela estimulação e liberação de cortisol (Cushing Secundário). A administração prolongada da forma sintética do cortisol, a prednisona, por exemplo, também pode estar relacionada com a gênese desta síndrome. Como consequência, o excesso de cortisol causa diversos efeitos no organismo, como o aumento da glicemia, hipertensão arterial, ganho de peso, redistribuição da gordura corporal, redução da função imunológica, aumento da suscetibilidade a infecções, diminuição da força muscular, osteoporose, entre outros sintomas. Dentre os sinais típicas da SC, os mais característicos são a face em lua com uma aparência pletórica, obesidade do tronco com supraclavicular proeminente e bolsas de gordura cervicais dorsais (giba de búfalo), estrias violáceas (estrias de pele), além de, normalmente, apresentarem dedos e extremidades distais muito finos.
Dentre os sinais manifestados por pacientes com Síndrome de Cushing, a hiperpigmentação da pele é um dos que afetam muito a autoestima dos pacientes. Este sintoma é causado devido ao aumento da produção de hormônios estimulantes de melanócitos, como o Hormônio Adenocorticotrófico (ACTH), pela hipófise anterior. Este, por sua vez, estimula a produção de melanina, levando a uma hiperpigmentação da pele que, por conseguinte, se apresenta em tonalidade mais escurecida.
Outra apresentação comum é a alcalose hipocalêmica. O excesso de cortisol promove a reabsorção renal de sódio e a excreção de potássio, resultando em diminuição dos níveis séricos de potássio. A perda de potássio leva à alcalose metabólica, que se caracteriza por um aumento do pH do sangue devido a um desequilíbrio eletrolítico.
A síndrome de Cushing também pode causar manifestações androgênicas devido ao aumento da produção de hormônios masculinos, como a testosterona. Essas manifestações incluem acne, aumento de pelos faciais e corporais (hirsutismo) em mulheres e irregularidades menstruais. Ademais, a disfunção gonadal é um resultado muito comum da elevação dos androgênios (no sexo feminino) e do cortisol (no sexo masculino). A amenorréia ocorre em 75% das mulheres pré-menopáusicas e frequentemente é acompanhada por infertilidade. A redução da libido é frequente no sexo masculino e alguns ainda apresentam testículos de consistência amolecida.
Pessoas com síndrome de Cushing experimentam mudanças físicas. A cara de lua é o resultado do excesso de cortisol, o qual leva à redistribuição da gordura. Este hormônio promove o acúmulo de gordura nas áreas centrais do corpo, inclusive na face, resultando em uma aparência de "lua cheia", também chamada de "fácies cushing", que é uma característica marcante dessa síndrome.
Estrias cutâneas também são comuns nesta síndrome. O excesso de cortisol enfraquece a pele e prejudica a síntese de colágeno, tornando-a mais vulnerável a lesões. As estrias cutâneas são formadas devido à ruptura das fibras elásticas da pele, resultando em linhas avermelhadas ou arroxeadas, que geralmente aparecem no abdômen, coxas, braços e nádegas.
Outro sinal observado é a gibosidade supraclavicular, que é o acúmulo de gordura na região supraclavicular, resultando em uma protuberância ou "giba" nesta região. A síndrome de Cushing também pode afetar a integridade dos vasos sanguíneos. Equimoses, que são manchas roxas resultantes de extravasamento de sangue dos vasos sanguíneos para a pele, podem ocorrer mesmo com traumas leves. Além disso, a fragilidade capilar é observada, tornando os vasos sanguíneos mais frágeis e propensos a sangramentos e hematomas.
A fraqueza muscular proximal é outro sintoma comum da síndrome de Cushing. O excesso de cortisol interfere na função dos músculos, resultando em fraqueza, principalmente nas áreas proximais, como os músculos dos ombros e quadris. Essa fraqueza muscular pode afetar a capacidade de realizar atividades físicas e levar à fadiga muscular.
Outrossim, a hipertensão é uma característica clássica da síndrome de Cushing espontânea; ela está presente em 75% dos casos, a fisiopatologia está na retenção de sódio e água e espoliação de potássio, como consequência da ação do cortisol no receptor de mineralocorticóide, já que tanto o cortisol quanto a aldosterona ativam o receptor de mineralocorticóides localizado nos túbulos contorcidos distais. A hipertensão e suas complicações contribuem em grande parte para as taxas de morbidade e mortalidade na síndrome de Cushing espontânea.
Por fim, a fraqueza muscular ocorre em aproximadamente 60% dos casos; com mais frequência é proximal e mais proeminente nas extremidades inferiores. O hipercortisolismo está associado a uma diminuição da massa muscular magra e das proteínas corporais totais, desencadeando esse sintoma. Acompanhado disso, pode-se observar a osteoporose devido aos efeitos profundos dos glicocorticóides sobre o esqueleto, pacientes com síndrome de Cushing frequentemente apresentam evidências de osteopenia e osteoporose significativas. Os pacientes podem apresentar múltiplas fraturas de fragilidade - nos pés, costelas e vértebras. A dor nas costas pode ser a queixa de apresentação.
A grande maioria dos pacientes com essa patologia são apresentados com uma quantidade exorbitante de sinais e sintomas os quais devem ser investigados de maneira eficiente para que o posterior tratamento venha a ser eficaz, não deixando de considerar além das evidências físicas, as psicológicas também visto que esses pacientes apresentam sintomas de intensidade leve consistem em aumento da irritabilidade, ansiedade, depressão, má concentração e memória ruim. A euforia é frequente e ocasionalmente os pacientes manifestam comportamento maníaco. Ocorrem distúrbios do sono na maioria dos pacientes, com insônia ou acordar precocemente pela manhã. Todos estão relacionados com a influência do cortisol a nível periférico, mas também a nível central, já que por ser um hormônio extremamente lipofílico atravessa a barreira hematoencefálica.
Figura 1 - Sinais da Síndrome de Cushing.
Fonte: Eigier Diagnósticos.
2. Quais os exames adequados para diagnosticar a etiologia da SC?
Em resumo, os exames adequados para diagnosticar a Síndrome de Cushing incluem:
· Dosagem de cortisol salivar no final da noite (entre 23h e 00h), devendo ser baixo, visto que a liberação de cortisol segue o ciclo circadiano estando em alta apenas pela manhã;
· Dosagem do cortisol livre urinário (em amostra de 24 h);
· Dosagem de cortisol sérico à meia noite;
· Teste de supressão com 2 mg de dexametasona por 48 h;
· Teste de supressão noturna com 1 mg de dexametasona.
· Outrossim, após a confirmação do hipercortisolismo é necessário entender a causa, sendo realizado:
· Testes de dosagem do ACTH basal;
· Teste de estímulo com o CRH;
· Teste de estímulo com a desmopressina;
· Cateterismo bilateral do seio petroso inferior: Padrão ouro para identificar etiologia ACTH dependente.
· Exames de imagem somente devemser realizados após a adequada avaliação hormonal.
Cabe discorrer a respeito de alguns exames diagnósticos:
De início, vale ressaltar acerca de um dos exames iniciais supracitado, o teste de supressão de dexametasona. Nesse teste, uma dose baixa de dexametasona, um corticosteroide sintético, é administrada ao paciente e, em seguida, são medidas as concentrações de cortisol no sangue. É administrado 1 mg de dexametasona quando o paciente vai se deitar, em indivíduos normais deve haver uma supressão do cortisol plasmático para menos de 1,8 μg/dL após o teste noturno. Na síndrome de Cushing, o cortisol não é suprimido de forma adequada, indicando um distúrbio na regulação do cortisol.
Outro exame importante é a análise do cortisol urinário livre. Nesse exame, é coletada uma amostra de urina durante um período de 24 horas para medir a quantidade de cortisol excretado. Níveis elevados de cortisol urinário livre podem indicar a presença de síndrome de Cushing. O problema do cortisol urinário livre é por causa da sua baixa sensibilidade para a detecção de pacientes com hipercortisolismo leve, por isso esse exame não pode ser feito de forma isolada. 
A medição do cortisol sérico e salivar noturno também pode ser útil. Esses exames são realizados para avaliar os níveis de cortisol durante a noite, quando normalmente deveriam ser mais baixos. Na síndrome de Cushing, os níveis de cortisol noturno podem estar elevados, indicando um distúrbio na regulação circadiana do cortisol. O nível de ACTH (hormônio adrenocorticotrópico) plasmático também é avaliado. O ACTH é o hormônio responsável por estimular a produção de cortisol pelas glândulas suprarrenais. Na síndrome de Cushing, níveis elevados de ACTH podem indicar um distúrbio no eixo hipotálamo-hipófise-adrenal.
Em alguns casos, a realização de uma ressonância magnética (RM) da hipófise pode ser necessária. Esse exame permite visualizar a glândula hipófise e identificar a presença de tumores ou outras anormalidades que possam estar causando a síndrome de Cushing. Em situações mais complexas, pode ser necessário realizar um teste de supressão de altas doses de dexametasona. Nesse teste, doses altas de dexametasona são administradas ao paciente durante vários dias, e as concentrações de cortisol são monitoradas. Esse teste ajuda a diferenciar entre a síndrome de Cushing causada por uma produção excessiva de cortisol pela glândula adrenal (Cushing primário) e a síndrome de Cushing causada por um tumor na hipófise (Cushing secundário).
Em casos suspeitos de um tumor secretor de ACTH, pode ser necessária a amostragem do seio petroso inferior. Esse procedimento envolve a coleta de amostras de sangue diretamente dos seios petrosos, veias que drenam o sangue da região da hipófise. A análise das amostras permite determinar se há um aumento anormal de ACTH na corrente sanguínea. Por fim, em alguns casos raros, pode ser necessário investigar a presença de ACTH ectópico oculto. Isso envolve a busca por fontes anormais de produção de ACTH no corpo, que não estejam relacionadas à hipófise, como tumores em outros órgãos.
3. Qual a importância da anamnese e do exame físico no diagnóstico da SC?
Tanto a anamnese quanto o exame físico possuem grande importância para o diagnóstico da Síndrome de Cushing, para que erros no rastreio da doença sejam diminuídos. Um grande erro no rastreio da síndrome de Cushing é o médico pular para o diagnóstico etiológico antes de verificar se o paciente tem excesso de glicocorticoide ou histórico familiar de doenças endócrinas. Essas etapas iniciais de avaliação fornecem informações valiosas que orientam o médico na investigação e confirmação da condição, visto que essa síndrome possui múltiplos sinais e sintomas.
Como a anamnese é uma entrevista médica detalhada que permite ao médico obter informações sobre a história médica do paciente, sintomas atuais, duração e gravidade dos sintomas, uso de medicamentos, histórico familiar e outros fatores importantes. Durante a anamnese, o médico busca identificar sintomas específicos associados à síndrome de Cushing, como ganho de peso inexplicável, alterações na distribuição de gordura corporal, fraqueza muscular, mudanças no humor, irregularidades menstruais e outros sintomas característicos. Também é importante investigar o uso prévio ou atual de corticosteroides, pois o uso prolongado desses medicamentos pode levar à síndrome de Cushing iatrogênica. A anamnese ajuda a descartar outras condições que possam estar causando sintomas semelhantes e permite ao médico obter uma visão abrangente da saúde do paciente.
Já o exame físico irá complementar a anamnese, o que proporciona ao médico a chance de observar e examinar o paciente de forma direta. Durante o exame físico, o médico pode detectar sinais e alterações físicas características da síndrome de Cushing. Alguns dos achados importantes incluem os sinais e sintomas destacados no objetivo 1 deste presente trabalho, tais como: hiperpigmentação da pele, especialmente em áreas expostas ao sol e nas pregas cutâneas, a pletora facial, caracterizada por um rosto arredondado e avermelhado, é outra característica notável. Estrias cutâneas, geralmente de cor avermelhada ou violácea, podem ser observadas em várias partes do corpo, como abdômen, coxas, braços e nádegas. A distribuição irregular de gordura corporal, com acúmulo centralizado na região abdominal e nas costas ("corcova de búfalo"), é outro sinal sugestivo. O médico também pode notar fragilidade capilar, com facilidade para desenvolver hematomas e equimoses, e fraqueza muscular proximal, que pode ser evidenciada por dificuldade ao levantar-se de uma cadeira ou subir escadas. Ambos, tanto anamnese quanto o exame físico podem ajudar a achar a etiologia da síndrome de Cushing.
4. Elucide o mecanismo de ação dos medicamentos de primeira linha no tratamento da SC.
i) Cetoconazol:
Seu mecanismo de ação no tratamento da Síndrome de Cushing está relacionado à sua capacidade de inibir enzimas envolvidas na síntese de esteroides, incluindo o cortisol. O cortisol é produzido nas glândulas suprarrenais (adrenais) através de uma série de etapas que envolvem várias enzimas. O cetoconazol atua como um inibidor dessas enzimas, interferindo na produção de cortisol. O cetoconazol age especificamente inibindo a enzima citocromo P450 17α-hidroxilase/17,20-liase (CYP17A1). Essa enzima é responsável pela conversão do acetato de pregnenolona e progesterona em cortisol na cascata de esteroidogênese adrenal.
Ao bloquear a ação da CYP17A1, o cetoconazol impede a síntese de cortisol, reduzindo assim os níveis de cortisol circulantes no organismo. Isso ajuda a controlar os sintomas associados à síndrome de Cushing, como ganho de peso, hipertensão arterial, fraqueza muscular e alterações metabólicas.
ii) Metirapona:
A metirapona também bloqueia a síntese de esteróides, podendo ocasionar hipoadrenalismo, devendo ser administrada reposição de esteróides caso seja necessário. É um inibidor da enzima 11 beta-hidroxilase, que está envolvida na produção de cortisol nas glândulas suprarrenais. O cortisol é sintetizado a partir do colesterol por meio de várias etapas enzimáticas, sendo a 11 beta-hidroxilase uma das principais enzimas envolvidas. Ao inibir a ação da enzima 11 beta-hidroxilase, a metirapona reduz a produção de cortisol nas glândulas suprarrenais. Esse mecanismo de ação diminui os níveis de cortisol circulante no organismo e ajuda a controlar os sintomas da Síndrome de Cushing.
Além da inibição da 11 beta-hidroxilase, a metirapona também pode afetar outras enzimas relacionadas à síntese de esteróides, como a 11β-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 2 (11β-HSD2), que converte o cortisol ativo em sua forma inativa, cortisona. Isso pode resultar em um acúmulo de cortisol ativo no organismo.
iii) Mitotano:
O mitotano é um medicamento utilizado principalmente em casos de tumores adrenais produtores de cortisol, como o carcinoma adrenocortical. Seu mecanismo de ação ainda não é totalmente compreendido, mas sabe-se que ele atua comoum agente citotóxico, inibindo a função das células adrenocorticais e diminuindo a produção de cortisol. O mitotano interfere na síntese de esteróides nas glândulas suprarrenais e causa danos nas células tumorais adrenais, reduzindo assim a produção excessiva de cortisol.
Além disso, o mitotano também pode afetar outras vias metabólicas, como a inibição da 11 beta-hidroxilase e da 17 alfa-hidroxilase, enzimas envolvidas na produção de cortisol. Porém, é importante destacar que o mitotano pode ter efeitos colaterais significativos e requer monitoramento cuidadoso durante o tratamento. Pode causar supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, levando à deficiência de cortisol e requerendo terapia de reposição hormonal com glicocorticóides. Também pode afetar a função tireoidiana e hepática, entre outros efeitos adversos.
5. Como os análogos da somatostatina podem contribuir no tratamento da SC?
Os análogos da somatostatina, podem contribuir para o tratamento principalmente quando há uma produção excessiva de ACTH pela hipófise, a exemplo temos o octreotida e o pasireotida, que podem ser utilizados no tratamento devido à sua capacidade de suprimir a secreção excessiva de hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) pela glândula pituitária (hipófise). Esses medicamentos agem ligando-se aos receptores de somatostatina presentes nas células da hipófise e, assim, inibindo a liberação de ACTH.
Além disso, os análogos da somatostatina também podem ter efeitos diretos sobre as glândulas suprarrenais, reduzindo sua atividade secretora de cortisol. Esses medicamentos são administrados por injeção subcutânea ou intramuscular, e a frequência das doses varia de acordo com a resposta individual e a gravidade da síndrome. Geralmente, eles são utilizados como terapia adjuvante em casos em que a cirurgia para remover o tumor hipofisário não é viável ou não obteve sucesso completo.
REFERÊNCIAS
Eigier Diagnósticos. Sinais Comuns da Síndrome de Cushing. Disponível em: <https://eigierdiagnosticos.com.br/blog/o-que-e-sindrome-de-cushing/>. Acesso em: 27 de mai. de 2023.
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