glicorticoides

Esta é uma pré-visualização de arquivo. Entre para ver o arquivo original

:
Então agora vamos falar sobre os glicoticóides. Entre as principais funções dos glicoticóides estão a atividade no metabolismo intermediário de carboidratos, proteínas, lipídios e a resistência. A liberação dos glicoticóides, cujo principal representante é o cortisol, é controlada pelo eixo hipotalâmico hipofísario e existem alguns fatores que estimulam, que induzem a liberação desse hormônio, entre os quais a gente tem o estresse. que ativa o centro de controle hipotalâmico a liberar o CRH, trauma, hipoglicemia, frio, calor extremo, infecções também induzem a liberação de CRH pelo hipotálamo. O hipotálamo. através do CRH estimula a síntese e a liberação de ACTH. O ACTH por sua vez age em receptores celulares presentes no córtex da adrenal. e então o adrenal produz e libera conforme a demanda, conforme o estímulo, o cortisol. O cortisol por sua vez, ele uma vez liberado, ele vai exercer um feedback negativo, tanto a nível hipotalâmico quanto a nível hipofisal. Aqui a gente tem que fazer uma pausa, um parêntese né, um pró-hormônio, né. Como funciona? O CRH estimula a síntese dessa cadeia de peptídeos, que é a própria melanocortina, conhecida como PONC. Dentro dessa cadeia eu tenho algumas regiões de apenas sinalização de direcionamento dentro das células e alguns fragmentos que possuem ação hormonal, como o ACTH, o gamma MSH, a beta lipotropina. O principal sítio produtor da Pong vai ser a Danaipófise, mas eu tenho outras regiões no corpo que também produzem a Pong. o ACTH, ele se liga em receptores de melanocortina do tipo 2, que são chamados MC2R ou MCR2. E esses receptores estão presentes no córtex da adrenal. Só que quando eu tenho a síntese em elevadas quantidades de PONK, ectópica, PONK, fora da dendipófise, essa própria melanocostina, ela não produz... o ACTH. Ela vai produzir, vai fragmentar, vai ser fragmentada em fragmentos e secções diferentes originando um outro peptídeo que é chamado de alpha-MSH. Esse alpha-MSH, ele se liga num outro receptor, que é um receptor de melanocortina do tipo 1, ou MCR1. Esses receptores estão presentes em melanócitos. Com isso, com a produção de PONK em excesso, a metabolização de uma outra forma dessa PONK, gerando o alpha-MSH, E a ligação desse alpha MSH em receptores de melanocostina tipo 1 nos melanócidos estimulam a síntese de melanina. E com isso os pacientes que possuem excesso de alpha MSH se ligando em receptores de melanocostina passam a ter a pele mais escura e algumas áreas mais hiperpigmentadas. Por que eu estou falando isso? Porque é importante a gente entender esse mecanismo mais a frente quando a gente falar sobre as patologias relacionadas a alterações na produção de cortisol, em especial na deficiência da produção de cortisol. Mais a frente a gente vai falar sobre consequências da ligação do alpha-MSH no receptor de umilão costina de tipo 1. Voltando, então... A via, que é de interesse agora no momento, é o hipotálamo liberando o CRH, o CRH agindo nadando em hipófise, levando a liberação de ACTH. O ACTH, por sua vez, se liga em receptores no córtex da adrenal, receptores esses que são acoplados à proteína G, e ativa toda uma cascata intracellular que vão levar a síntese e a liberação de cortisol. O cortisol uma vez liberado exerce feedback negativo tanto na hipófose quanto no hipotalo. Então, vamos ver onde o ACTH age na síntese do cortisol. O ACTH estimula praticamente todos os passos durante a síntese do cortisol. Em azulzinho aqui nessa imagem, a gente tem os pontos onde o ACTH age. Então eu tenho aumento da transcrição de receptores de LDL, uma vez que, para que eu tenha a síntese de um hormônio esteroide, eu preciso de colesterol, lembram da via, de toda essa via aqui, que eu preciso que o colesterol seja internalizado na célula e convertido em pregnoleona, para que então eu tenha ação de outras enzimas, dependendo adrenal eu esteja falando. Como eu estou falando de síntese de cortisol, essa síntese ocorre na zona fasciculada do córtex da adrenal. Então, não só na internalização do colesterol, mas também na transferência desse colesterol para dentro das mitocondrias. O ACTH estimula a síntese de algumas enzimas que vão metabolizar... vão participar do processo das etapas de síntese de cortisol, conversão de progesterona em 17 hidroxiprogesterona, desoxicortisol em cortisol e, por fim, depois que eu tenho a síntese do cortisol, esse cortisol não consegue ficar armazenado, porque é um hormônio esteroide, e, uma vez sintetizado, ele consegue se difundir pela membrana plasmática, circulação. Na circulação ele precisa das proteínas transportadoras para que eles saiam se difundindo e entrando em qualquer cérebro. A secreção do cortisol ele segue um ritmo circadiano, então um ritmo de ciclo de liberação seguindo o sono e a vigília. O pico máximo de liberação Então entre 3 a 5 horas de sono ao aumento do cortisol e de 6 a 8 horas eu tenho o pico de secreção. Esse pico de secreção é interessante para que mantenha os níveis de glicose. já que a gente passa durante o período de sono, a gente não ingere nenhum tipo de alimento. Então o cortisol mantém a glicemia enquanto nós estamos dormindo. Lembrando que como o cortisol está sob influência do eixo hipotalamo-hipofisário, a gente tem uma secreção pulsátil de ACTH e esse ACTH influencia então, tem picos, variações ao longo do dia. da produção e secreção de cortison. Se eu mudar o meu padrão de sono vigília, eu também vou mudar o padrão de secreção do cortisol. Lembrando que essa mudança no padrão de secreção não é feita de forma imediata, eu demoro em torno de uma semana para estabilizar, para que eu crie um novo ritmo de secreção. em Atlântia, eu vou estar em outro fluxo horário, em um outro momento, em um outro período de claro escuro e isso influencia em diversas funcionalidades do meu corpo, entre as quais a secreção de alguns hormônios. Em caso o cortisol ele segue um ritmo secreção circadiano e por isso ele vai sofrer de moradia, de país, mudo de fuso horário. Uma vez na circulação ele precisa se ligar às proteínas plasmáticas e para que ele entre nas células, ele se dissociar dessas proteínas plasmáticas, sofre de fusão. Quais são as células que o cortisol age? praticamente todas as células do nosso corpo. Então praticamente a gente tem receptores de glicocorticoide em todas as células do nosso corpo. Esses receptores de glicocorticoides eles estão ligados a uma proteína de choque térmico, essa HSP, e ela funciona como se fosse um... policial segurando uma criança perdida, tá? Então imaginem que o receptor de glicoticoide é uma criança perdida e o HSP é o policial segurando a criança. Esse policial ele só solta a criança quando chega a mãe, que é o hormônio, que é o cortisol. Então na presença do hormônio o HSP, a proteína de choque térmico, sai do hormônio ao seu receptor. Esse receptor hormonal junto com o hormônio, ele se associa, ele se dimeriza, ele se associa com outro receptor igual e reconhecem regiões específicas do DNA, que são chamados de elementos de resposta aos glicoporticoides. Então essas regiões são específicas, são reconhecidas, são sequências de bases que determinam os sítios de ligação de reconhecimento desses receptores. Com a ligação desses dímeros formados pelos receptores associados aos hormônios, a gente tem o controle da Alguém, gente, tá? Essa é a via clássica de ação dos glicoticóides, então através da ligação em receptores intracelulares e o controle da transcrição higiênica. Hoje a gente sabe que existem vias não clássicas, então a ligação dos glicoticóides em receptores presentes na membrana plasmática, mas são descobertas mais recentes e ainda se precisa de alguns estudos em cima disso. E é isso aí. Então, fatores como ritmo circadiano, estresse. controlam a liberação de CRH pelo hipotálamo, o CRH estimula a minha adenohipófise a secretar a CTH, uma vez o CTH liberado, ele se liga em receptores presentes na membrana do córtex da adrenal, estimulando a produção e a liberação de cortisol. O cortisol, ele tem receptores espalhados por praticamente todas as
células do nosso corpo. e ele entra nessas células, se liga os receptores e exerce suas funções através do controle da expressão genca. Aqui a gente tem alguns exemplos. Então no tecido adiposo, o cortisol induz a lipólise. No tecido muscular induz o catabolismo de proteínas. No fígado induz a gliconeogênese, a síntese de novas moléculas de glicosa. da atividade imune e da atividade inflamatória. Vamos falar sobre algumas ações, algumas consequências da liberação do cortisoma. Primeiro a gente vai falar sobre as ações metabólicas, estão relacionadas com o metabolismo de carboidratos, proteínas e lipídos. Um dos principais ações dos glicoticóides é o controle de glicêmio. Então, o controle de carboidratos, o metalibolismo de carboidratos controlando diretamente os níveis de glicose circulante. O objetivo principal aí, o controle da glicose, vai ser aumento da glicose plasmática ou hiperglicemia. Como é que ocorre essa hiperglicemia? Então a glicose, desculpa, o cortisol age no fígado induzindo a gliconeogênese. Então são induzidas as síntese de novas moléculas de glicose que vão ser liberadas para a circulação. Parte da glicose que não foi liberada para a circulação vai ser retida e ser convertida em glicogênio, uma reserva de glicose para que futuramente possa ser liberada. Então, só aí eu já tenho um incremento nos níveis de glicose plasmática. Outro efeito do cortisol é no tecido muscular. No tecido muscular, o cortisol vai induzir a quebra de proteínas, então eu tenho a proteólise e simultaneamente eu tenho a redução da síntese proteica. Com a proteólise e a redução da síntese de proteínas, eu tenho a liberação de aminoácidos para a circulação. Esses aminoácidos vão ser utilizados para a síntese de novas moléculas de glicose pelo fígado. Então eu dou substratos para o fígado produzir novas moléculas de glicose. muscular, ele induz um efeito anti-insulínico. Uma vez que ele impede, ele diminui a translocação dos transportadores de glicose para a superfície da membrana plasmática. Com isso, eu tenho uma menor internalização, menor captação de glicose pelo tecido muscular. Ou seja, eu crio substrato para a síntese de novas moléculas de glicose e o meu tecido muscular dessa forma eu aumento os níveis de glicose circulante. O tecido adiposo, o cortisol, ele exerce uma ação, a gente diz que o cortisol exerce uma ação permissiva. O que é isso? Então eu tenho o cortisol, mas sozinho ele não vai exercer essa função. Aí eu facilito a ação de outros hormônios como o glucagônio, adrenalina e hormônios de crescimento. O cortisol facilita o que para esses hormônios? Ele facilita que esses hormônios quebrem as moléculas de gordura. Então, com isso, eu libero os ácidos graxos, libero o glicerol e o glicerol vai ser utilizado também como substrato para a síntese de novas moléculas de glicose, vai ser utilizado como substrato para a gliconeogênese, certo? Além disso, semelhante ao que ocorre aqui no tecido muscular, eu também tenho um efeito pelas células lipídicas. Em resumo, todos esses efeitos vão promover um aumento dos níveis de glicose circulante, promover uma hiperglicemia. Outras ações dos glicoticóides são a menor absorção de cálcio pelo intestino e o aumento da excreção de cálcio pelo gênio. Além disso, eu absorvo menos cálcio da minha alimentação e eu excreto mais cálcio pelo gênio. eu tenho menos calço disponível para formar os ossos. Associado à reabsorção óssea, eu posso criar uma fragilidade óssea. Isso é observado quando eu faço uso por períodos prolongados de medicamentos glicocorticoides. Então, são medicamentos que têm ação semelhante ao cortisol endógeno. Então, de modo geral, eu reduzo a quantidade disponível de cálcio que seria depositado no tecido ósseo. Em vez de ser depositado, ele vai ser excretado. O cortisol... ele também aumenta, tem um efeito permissivo sobre as catecolaminas no coração. Então, o cortisol aumenta a transcrição de receptores para catecolaminas no coração. Então, eu tenho mais receptores, vai ser mais fácil as catecolaminas se ligarem a esses receptores no coração. Com isso, eu facilito a ação das catecolaminas um efeito pronunciado, um efeito maior no coração, que é a aceleração dos batimentos cardíacos, que leva ao aumento, a aceleração dos batimentos cardíacos, a vasoconstrição, que leva um aumento da pressão arterial, bem como o aumento do débito cardíaco. As ticatecolaminas também aumentam a força de contração. Por outro lado, adicionalmente. O cortisol também exerce efeitos no sistema nervoso central, tem estudos ainda em etapas iniciais, mostrando em especial os efeitos em gestão de alimentos produzidos, induzidos tanto pelo cortisol quanto o CRH e a CTH. se tem uma menor vontade de ingestos de alimentos também é observado com CRH e ACTH. Além disso, os altos níveis de cortisol estão relacionados a maiores incidências de sintomas de ansiedade e de depressão. Um dos efeitos do cortisol é a resistência ao estresse. Então, situações. estresse, quando a gente fala estresse não é só tipo um estresse psíquico, tá? É situações ambientais que poderiam ser danosas, poderiam ser nocivas ao corpo humano, a qualidade de vida. Então situações de trauma, infecção, frio excessivo, calor excessivo, hipoglicemia, hemorragia, essas situações estimulam a liberação de cortisol e o cortisol vai tentar, defeitos reverter essas situações aqui. Só que, porém, quando eu tenho um estresse crônico, seja provocado um estresse provocado por situações ambientais ou psíquicas, eu tenho uma hipersecreção de CRH. que aumenta muito os níveis de ACTH e aumenta muito cortisol. O certo seria ter um feedback negativo, né, a nível hipotalamo que o hipofísio. Só que como eu tenho essa chavezinha aqui, esse iniciozinho aqui de estresse que nunca encerra, ele vai estar constantemente estimulando o hipotalamo a secretar o CRH. Então é com o estresse crônico eu não vou ter esse feedback negativo pronunciado tá vai ser mais significativo o corpo vai tá sendo hiper estimulado pela por essa situação de estresse Além dessas ações metabólicas, os glicoticóides, representado pelo cortisol, ele reduz a resposta imunológica e reduz a resposta inflamatória. O que se sabe é que para que ele tenha esses efeitos no sistema imune e na inflamação é que eu preciso de doses ligeiramente maiores do que para que eu tenha esses outros efeitos metabólicos. Então, os glicoticóidos conseguem reduzir, por exemplo, o movimento, o deslocamento das células imunes, dos leucócitos. Ele reduz a liberação das toxinas, dos mediadores inflamatórios, e com isso reduz as alterações tecidoais e a resposta inflamatória. Esse gráfico aqui mostra pra gente, a reinibição dos níveis de algumas células brancas, de algumas células do sistema imune. Além disso, além do efeito direto nas células, a gente também tem o efeito na liberação dos mediadores inflamatórios, como a reinibição da enzima fosfolipase A2. Se eu inibir essa enzima, eu não vou ter a liberação de Tromboxanos, Prostaglandinas e Leucotriênus desses mediadores inflamatórios. Então, o Glicorticoide inibe logo no início a via de síntese desses mediadores inflamatórios. Então os glicoticóides eles reduzem a liberação de ínsimas proteolíticas, reduzem a desain e migração dos leucócitos, reduzem a proliferação de fibroblastos e síntese de colágeno. Então são fatores que estão relacionados com a remodelação tecidoal. Então prejudica a cicatrização e o isolamento de processo inflamatório. Os glicoticóidos também podem ser usados como efeitos anti-allergogênicos, em consequência da redução da liberação de histamínio. Então eu reduzo a liberação de alguns mediadores e algumas citocínios. Então consigo inibir diretamente a liberação das citocínios. Essa tabelinha aqui resume alguns pontos importantes do cortisol. Então cortisol é produzido pelo corte da glândula supra renal, ele é um esteroide sintetizado a partir do colesterol e conforme a demanda, por ele ser um esteroide ele não é armazenado. Por ele ser esteroide também, ele precisa de um transportador, então eu tenho uma globulina que
se liga corticosteroides, tem uma meia-vida em torno de 60 a 90 minutos, para que ele tenha a sua ação, ele precisa se dissociar dessa globulina e atravessar a membrana plasmática das células. E se eu tiver situações de estresse ambiental psíquico, eu tenho aumento da liberação do cortisol. controlado pelo eixo hipotalâmico-hipofisário e a age, o cortisol age na maioria dos tecidos, uma vez que eu tenho receptores para esse tipo de hormônio de forma difusa no corpo. Os receptores para esse hormônio estão localizados dentro da célula no citoplasma e sofre em translocação para o núcleo com controle da transcrição gen. Um dos efeitos é o aumento dos níveis de glicose plasmática, redução da atividade do sistema imune, efeito permissivo ao glucagôn e as catecolaminas. Então, aumento dos receptores, por exemplo, para esses outros hormônios. Em nível celular, o que eu observo? aumento da gliconeogênese e glicogenólise, catabolismo proteico, bloqueio a produção de citocinas pelas células do sistema imum. nível molecular, a gente controla, observa o controle da transcrição, tradução e síntese de novas proteínas. Como é controlado pelo eixo hipotalâmico-porfisário, a presença do cortisol, né, o produto cortisol, ele exerce um feedback negativo tanto a nível hipotalâmico quanto hipofisário. De princípio, a gente olha e aí observa talvez efeitos antibólicos promoveriam o melhor controle de adaptação e resistência ao estresse. E por outro lado, as respostas, a inibição da resposta imune e inflamatória... ela parece contraditória, eu tô tirando, né, uma proteção do corpo. Mas não é bem isso, eu tenho que ter ciência que pra que esses efeitos ocorram, aqui eu tenho níveis mais baixos e aqui eu já tenho níveis mais elevados de cortisol. Então, em níveis normais, eu tenho as respostas em metabólicas, circulatórias e outras necessárias pra adaptação ao estresse. Em níveis mais elevados, e uma ação de sistema imune excessiva. Então, limita as respostas adaptativas, impedindo que se tornem exageradas ou teletéreas. Um exemplo de isso que está sendo muito utilizado hoje em dia, estamos vivendo uma pandemia, a pandemia provocada por um vírus, coronavírus. vírus SARS-CoV-2. Inicialmente é uma doença viral, mas em alguns pacientes essa doença viral induz uma resposta super inflamatória. Então, nesses pacientes, a medicação adequada é o uso dos glicoticóides, justamente para que eu evite danos nos tecidos, para que eu evite uma resposta inflamatória exagerada, uma resposta que seja deletéria. são os únicos medicamentos até o momento que foram comprovados por aumentar a sobrevida dos pacientes com a Covid-19, justamente por conseguirem controlar essa resposta do sistema imune que seria exagerada. Falando sobre alterações dos níveis de cortisol, eu tenho tanto a hipersecreção de cortisol quanto a hiposecreção de cortisol. As patologias relacionadas com... Com... os efeitos né, as alterações de cortisol, elas estão na verdade relacionados mais com a secreção do que com a ligação né, do cortisol às células. Então é mais um defeito de produção, seja para muito ou para pouco, do que um efeito da célula que vai responder a esse cortisol. Então a... A hipersecreção é chamada de hipercortisolismo e ela pode ser tanto primária quanto secundária. Primária quando eu tenho alguma alteração na própria glândula adrenal, secundária ou hipofisária quando eu tenho uma... alteração na adenohipófise, como por exemplo um tumor, que leva a hipersecreção de ACTH e o ACTH por sua vez, que já é secretado em grande quantidade, vai hiperestimular a minha adrenal. Eu ainda tenho um outro tipo de hipercortisolismo, que é a síndrome iatrogênica, onde eu faço uso de glicoticóides em altas doses, medicamentos que mimetizam de hipocortisol que mimetiza um glicoticóide endógeno, então a gente chama de uso de glicoticóides exógeno, então fármacos que vão elevar os níveis de glicocorticóide. Nesse caso aí eu estou usando fármaco que mimetiza o glicocorticóide que é do nosso corpo e isso exerce um feedback negativo, a gente tem alto síndrome, não, desculpa, o hiper cortisolismo iatrogênico, eu tenho um alto nível de cortisol, de glicoticoide, mas eu tenho um baixo nível de CRH e ACTH, porque o cortisol exógeno, ele vai exercer um feedback negativo, tá? Na síndrome... no hipocortisolismo primário, eu tenho um tumor na minha adrenal, então a minha adrenal produz muito cortisol, o cortisol vai exercer um feedback negativo a nível hipotalambo que é hipofisário, só que não adianta nada se eu tenho baixos níveis de CRH e ACTH, se a minha adrenal tá nem aí pra esse controle, então eu tenho um tumor lá e eu saio produzinho, desgovernadamente, eu não tô nem aí pra quem tá me controlando ou não. Já... a síndrome de hipocortisolismo secundária que ocorre quando eu tenho, por exemplo, um tumor na minha hipófise, eu tenho um tumor na hipófise que vai hipersecretar o ACTH. Então eu tenho altos níveis de ACTH, altos níveis de cortisol, o cortisol por sua vez ele exerce um feedback negativo no hipotálamo, mas não consegue exercer um feedback negativo hipófise, já que eu tenho um tumor na hipófise que hipersecreta o ACTH. O hipercortisolismo é chamado de síndrome de Cushing também. Cushing é o sobrenome do pesquisador que observou pela primeira vez essa doença. Quando o hipercortisolismo ocorre na hipófise, ela pode ser chamada de doença de Koch, que foi nessa situação aqui que o pesquisador observou pela primeira vez. Depois se descobriu que o hipercortisolismo poderia ocorrer de forma primária ou iatrogênica. Por outro lado, antes de falar por outro lado, vamos aqui falar um pouquinho mais da síndrome de Koch. Então, síndrome de Kuching atrogênica, eu ingiro, né, eu faço uso de fármacos glicoticóides que mimetizam o cortisol endógeno, com isso eu tenho altos níveis de cortisol, vou ter um feedback negativo a nível hipotalâmico e por fisar. Se eu não tenho o ACTH estimulando a minha adrenal, a minha adrenal vai atrofiar, isso é um problema. Se eu fizer uso de glicoticóides, medicamentos, glicoticóide por um tempo prolongado, eu não posso retirar esse medicamento de uma vez, porque a minha adrenal ela está atrofiada, ela não vai conseguir produzir de forma imediata os níveis que o meu corpo espera de cortisol. Então a gente diz que os pacientes que fazem uso de glicoticóide por períodos prolongados precisam fazer um desmame gradual desses medicamentos, vão Então, por exemplo, eu faço uso de 10 mg. Então, essa semana eu reduzo para 5, semana que vem 2,5 e assim sucessivamente, até que a adrenal consiga restabelecer suas funções. A síndrome de Cushing... primária, que altera, que é em consequência de uma alteração na produção de cortisol na própria adrenal, eu tenho tumores, que podem ser generalizados, uma hiperplasia nodulada adrenal ou tumores focais, que hipersecretam o cortisol. Cortisol em acesso. vai exercer um feedback negativo no hipotálamo e na hipófise, baixos níveis de CRH, ACTH, porém altos níveis de cortisol. Síndrome de Cushing secundária, então é uma alteração na hipófise que produz um tumor de hipófise que produz altos níveis de ACTH, o ACTH por sua vez... e hipereximula a adrenal a produzir cortisol. Então altos níveis de ACTH, altos níveis de cortisol. Eu ainda tenho um outro grupo de tumores, como alguns tumores de células pulmonares, que hipersecretam o ACTH. O ACTH, por sua vez, vai secretar altos níveis, vai estimular a secreção de altos níveis de cortisol. Certo? Qual a consequência disso? Como é que o paciente se comporta? Então, o paciente vai ter altos níveis de cortisol. Esse cortisol vai induzir uma hiperglicemia, uma resistência insulínica e um ganho de peso. Se observou que nesses pacientes, alguns desses pacientes, eles... Como eu tenho uma quebra grande de tecido adiposo, de tecido muscular, o paciente passa a sentir fome e a ingestão maior de alimentos promove uma deposição de gordura, além... uma deposição maior de gordura em alguns sítios como o abdômen e a face. Então, características dos pacientes com... síndrome de coaching é acúmulo de
gordura no abdômen, a face lunar, face arredondada, puxejas bem proeminentes, um dorso de búfalo e os membros eles são mais delgados, eles não têm acúmulo de gordura. Por quê? Porque nessas regiões, nos membros, então na periferia mais receptor de glicoticóide eu tenho que lembrar que o glicoticóide no tecido muscular no tecido adiposo ele reduz a captação de glicose então eu também vou ter uma menor deposição de gordura que está relacionado também com a captação de glicose. Por outro lado no abdômen, na face. Eu tenho menor expressão de receptores de glicocorticoide. Com isso, eu tenho uma maior captação de glicose nessas regiões e maior deposição de gordura. Então, o paciente vai sentir mais fome porque está degradando, né, tê-se do muscular, tê-se do liposo, adiposo, e com isso ele ingere mais alimento. E esse alimento que ele está ingerindo vai se depositar principalmente a nível central, a nível abdominal, e é visual também na face do paciente. Então isso é a doença que está relacionada com o excesso de cortisol, mas eu tenho a doença que está relacionada com a deficiência de cortisol. No caso essa daqui não é a deficiência apenas de cortisol, tá? É a deficiência de todos os hormônios secretados pelo córtex da adrenal. Então a gente até diz que é uma insuficiência adrenal primária, não vou ter aldosterona, cortisol e hormônios androgênios. Tá. Então, é uma doença que está ligada com fraqueza, fadiga e hipotensão, e os pacientes vão apresentar hiperpigmentação na pele. Então o paciente apresenta uma fraqueza orgânica, que a gente chama diastemia, os pacientes têm perda de peso e têm também a hipotensão em consequência da alteração da secreção de odor esteró. Os pacientes que têm essa síndrome, tá? Eles não vão produzir o cortisol. Se eles não produzem o cortisol, tá? Não tem a produção de cortisol. Se eu não produzo o cortisol, eu não tenho o feedback negativo. O que o corpo entende? Eu preciso produzir cortisol? Eu não estou vendo cortisol. Cortisol não está exercindo feedback negativo. Então o hipotálamo passa a produzir mais CRH. O CRH vai estimular adenopófise a produzir a PONC, a própria homelano cortina. Qual a consequência disso? A PONC vai ser fragmentada em outras formas que não só formando o o alfMSH. O alfMSH se liga em receptores de melanocostina do tipo 1 e com isso ativa a pigmentação nos melanossos, ativa a produção de melanina, levando a hiperpigmentação. Então os pacientes com doença de Allison, eles apresentam algumas áreas com hiperpigmentação, marcando e algumas mucosas, como a gente consegue ver aqui na boca.