Origem e Síntese de Corticosteroides

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Anti-inflamatórios esteroidais/corticosteroides/glicocorticoides 
 
Como surgiu essa classe? 
Surge a partir da produção de um hormônio nosso. Inicialmente foi descrito a existência 
de glândulas situadas superior aos rins, hoje conhecidas como glândulas adrenais ou 
suprarrenais. Por muito tempo era sabido a existência dessa glândula porem sua função 
era desconhecida. Até que pacientes com alguma patologia que levava a destruição 
dessa glândula, morriam em pouco tempo. A partir daí foi visto que essa glândula 
desempenhava uma função vital. 
Foi feito alguns estudos em animais, e quando removiam as glândulas dos animais eles 
iam a óbito. Porem quando removiam a glândula e tratava esses animais com extrato da 
glândula adrenal, esses animais sobreviviam. Começou então a busca pelo isolamento e 
identificação dessas moléculas. Até que foi sintetizada a cortisona e isocortisona. 
A glândula adrenal fisiologicamente é dividida em medula que produz catecolaminas 
(dopamina, adrenalina, noradrenalina) e em córtex que produz mineralocorticoides, 
glicocorticoides e hormônios sexuais. 
Cortisona e Isocortisona vem a partir das moléculas dos nossos glicocorticoides que são 
o cortisol e corticosterona. 
➢ Foi percebido depois, que mulheres com artrite quando engravidavam tinham 
melhora na sintomatologia da doença. Que seria devido a uma maior produção 
dos glicocorticoides. 
Então, foi utilizado cortisona em pacientes com artrite, e houve melhora na 
sintomatologia da doença. 
A partir da cortisona houve modificações na molécula dando origem à os diversos 
fármacos glicocorticoides. Fármacos que tem potente efeito anti-inflamatório e menor 
efeito adverso. 
 
Os hormônios glicocorticoides não são produzidos tipo hormônio tireoidiano (que são 
armazenados). Eles são produzidos sobre demanda. Se os níveis sanguíneos estão 
baixos há um estimulo no hipotálamo para produzir CTH que vai agir sobre hipófise 
estimulando a produção de ACTH, que estimula as glândulas adrenais a aumentar a 
produção de cortisol. Quando os níveis estão altos, existe um feedback negativo para 
cessar a produção. 
 
MAS, QUAL A IMPORTANCIA DISSO? Se um paciente faz uso crônico de 
glicocorticoide exógeno, interfere nesse eixo. O paciente não produz mais 
glicocorticoides endógenos. Se o individuo parar de usar de vez, ele vai á óbito. Então 
tem que ser feito o desmame (redução lenta do fármaco, para que volte o estimulo e a 
produção de glicocorticoides). 
 
Existe uma produção maior de corticoides durante a manhã do que durante a 
noite. Porem isso varia de acordo com os hábitos do indivíduo. 
Porque é importante reconhecer o padrão de secreção de hormônio do indivíduo? 
Porque se eu quero administrar uma grande dose ao paciente, o ideal é 
administrar o período em que tem maior nível de secreção para interferir menos 
no eixo com o hipotálamo. 
 
Foi visto também, que respondemos a produção de cortisol em relação ao estresse. O 
individuo que vai passar por uma cirurgia traumática vai haver um pico de secreção de 
corticoide. Mas se o indivíduo faz uso crônico de corticoide exógeno, ele não terá esse 
pico, então é interessante fazer uma suplementação da dose antes do procedimento. 
Em odontologia como a cirurgia é menor, não teria tanto problema. 
 
Síntese de glicocorticoides 
 
São sintetizadas a partir da molécula do colesterol que é transformado em pregnenolona. 
Essa conversão sofre muito a ação do ACTH, que induz a produção dos glicocorticoides 
por estimular a enzima que faz essa conversão. Outras enzimas vão agir sobre a 
pregnenolona dando origem aos diferentes tipos de compostos. 
Cortisol é responsável por mais de 90% pela atividade dos glicocorticoides endógeno, e 
temos a corticosterona que é outro corticoide endógeno que é responsável por mais ou 
menos 4%, apesar de ser baixa, também é importante. A maioria dos livros falam 
apenas de cortisol. 
Glicocorticoides sintéticos 
 
A estrutura básica dos glicocorticoides sintéticos é modificações na molécula de 
cortisol. A primeira modificação levou a produção de cortisona. São modificações que 
produzem atividades anti-inflamatórias maiores, menos efeitos adversos (inclusive 
redução da retenção de sódio/redução da atividade mineralocorticoide) e aumento no 
tempo de ação (para que houvesse apenas uma única dose antes do procedimento 
cirúrgico). 
Retenção de sódio é uma atividade mineralocorticoides que estes compostos 
possuem (é a produção do edema, que é visto em pacientes que fazem uso 
crônico de corticoide). 
 
Nesta tabela do Goodman, betametasona e dexametasona como se fosse zero a 
formação do edema, mas isso não é verdade. Ainda há uma produção de edema. 
Como percebemos fludrocortisona tem alta atividade mineralocorticoide por isso não é 
usado como fármaco anti-inflamatorio. 
 
ATIVIDADE ANTI-INFLAMATORIA DOS GLICOCORTICOIDES 
 
Tem ação anti-inflamatória porque vai inibir os sinais e sintomas da inflamação (edema, 
rubor, calor, dor, e evita perda de função). Paciente que fazem uso tendem a ter também 
uma menor dor pós-operatória (todo anti-inflamatório possui uma ação analgésico). 
 
Qual mecanismo de ação dos Corticoides? 
São extremamente lipossolúveis atravessam a membrana por difusão simples e se ligam 
em receptores de glicocorticoides. Esses receptores ficam no citoplasma mantido por 
duas proteínas inibitórias. Quando há a ligação dos corticoides com os receptores, há 
uma alteração na conformação desses receptores que se desligam dessas proteínas 
inibitórias, formam dímeros e vão para o núcleo. 
No núcleo eles se ligam ao DNA, e pode ocorrer tanto processo de transativação, 
cisrepressao ou transrepressão. 
→ Transativação: estimulam transcrição de genes anti-inflamatórios que vão levar a 
produção de proteínas anti-inflamatórias. Ex: IkB-alfa. 
→ Transrepressão: suprime a transcrição de genes inflamatórios - genes que produzem 
citocinas, receptores de citocinas, moléculas de adesão e enzimas inflamatórias - Isso 
que faz os corticoides possuírem uma potência anti-inflamatória muito maior que o 
AINEs. Mas não é usado corriqueiramente, devido a sua atuação na produção de outros 
genes que não são ligados com o processo inflamatório, gerando vários efeitos adversos. 
Ex: redução da formação de osso, queratina. 
Corticoides possuem um alto grau de ligação a proteínas plasmáticas, a fração livre 
penetra nas células e liga nos receptores. 
 
 Corticoides estimulam a produção de uma proteína anti-inflamatoria chamada 
de anexina 1 que inibe a fosfolipase A2, que inibe as ciclooxigenases (COX) e as 
lipooxigenases. 
Uma outra produção de proteína anti-inflamatória, é o IkB-alfa que é o inibidor 
natural do NFk-B que é um importante fator de transcrição inflamatória. Então 
quanto mais eu produzo o inibidor por mais que tenha estimulo, ele se liga no 
NFk-B impedindo que ele migre para o núcleo, e faça transcrição de genes 
inflamatórios. Inibindo então a produção de citocinas, moléculas de adesão, 
prostaglandinas, leucotrienos. Fazendo com que sejam muito mais potentes 
seus efeitos anti-inflamatórios. 
 
FARMACOCINETICA 
 
De uma forma geral são bem absorvidos pelo TGI, possuem um alto grau de ligação a 
proteínas plasmáticas (se ligam a albumina, que é especifica dos glicocorticoides) é 
lipossolúvel, a maioria sofre metabolismo hepático com excreção renal. 
Meia vida biológica dos fármacos: 
Dexametasona (é muito utilizado na clínica odontológica) 
Prednisolona 
Prednisona 
Hidrocortisona mesma meia vida biológica 
Acetato de cortisona 
 
Meia vida biológica é diferente de meia vida plasmática. Possuem mesma meia vida 
biológica porque são pró-fármacos, então precisam ser degradados e originar outro 
composto por isso acabam tendo a mesma meia vida biológica. 
 
 
USO CLÍNICO DOS CLICOCORTICOIDESAssim como o AINEs, são fármacos para reduzir sinais e sintomas da inflamação. 
INDICAÇÕES: é amplamente utilizado na clínica, para vários tipos de doenças. 
Doenças reumática, tumores, enxerto de tecido, doenças TGI, asma. 
Em odontologia é utilizado em enxerto de tecido como imunossupressor e em algumas 
cirurgias traumáticas em que se espera a formação de edema e processo inflamatório. 
Ulcerações também (aftas) são utilizados (contraindicado para ulceras herpéticas devido 
ao efeito imunossupressor) e distúrbios inflamatórios na ATM. 
 
Qual é o melhor corticoide? 
Tanto betametasona quanto dexametasona possuem meia vida longa, fazendo com que 
usamos uma dose única. Então depende muito da experiencia do profissional na clínica. 
 
EFEITOS ADVERSOS 
Apesar de serem potentes anti-inflamatórios não são utilizados com muita frequência 
devido aos seus efeitos adversos/colaterais. 
Pode causar ressecamento de pele, estrias, osteoporose (perda de massa óssea, por ativar 
paratormônio que retira cálcio dos ossos pela ativação de osteoclastos e inibição de 
osteoblastos), atrofia muscular (aumento da degradação de proteínas e diminuição da 
formação), glaucoma, alteração no humor, retardo de crescimento, hiperglicemia 
(aumenta metabolismo dos carboidratos sendo assim é preciso ter cautela com os 
pacientes diabéticos), catarata, distúrbio eletrolítico, atrofia adrenal, trombose, aumenta 
risco de infecção (supressão imunológica), aumenta resistência periférica de insulina, 
pancreatite, age também no metabolismo dos lipídeos (redistribuição de gordura), 
supressão da ação hipotálamo-hipófise-adrenal, inibe produção de hormônios sexuais, 
reduz o processo de reparo e cicatrização (inibe queratinócitos e fibroblastos). 
 
INTERAÇÕES: outros imunossupressores, ou fármacos que alteram a sua 
farmacocinética. 
 
AIES x AINES 
AIES é mais potente e uma meia vida maior/longa podendo fazer dose única, são 
utilizados mais tempo que o AINES, risco hipersensibilidade é menor ate mesmo pela 
supressão do sistema imunológico, menores efeitos TGI. 
Porém devido aos efeitos adversos deve ser reavaliado o seu uso.