Estudos de Caso-Controle

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ESTUDOS CASO-CONTROLE 
 Princípios e tipos de controle 
 Medidas de efeito = OR = Razão de risco ou razão de densidade de incidência 
 Motivação 
 – Menor custo e maior rapidez do que estudos de seguimento (maior eficiência) 
 – Muito útil quando doença é rara e/ou período de indução longo 
 – Capta a mesma experiência de um estudo de seguimento 
 – Estratégia mais eficiente ➔ não acompanha todos os indivíduos 
 Controles representam a experiência de exposição ao fator de interesse central e demais 
 covariadas encontrada na população que dá origem aos casos 
 Precauções 
 – Ineficiente quando exposição é rara 
 – Não é apropriado quando ainda não se conhecem as consequências de determinada exposição ou 
 quando o desfecho de interesse é contínuo 
 – Vulnerável aos vieses de seleção e informação por falta de comparabilidade da base e da informação 
 Questão central dos estudos caso-controle atuais 
 1. Definição da base de estudo 
 2. Forma de amostragens de casos e controles da base 
 3. Temporalidade da informação 
 Definição dos sub-tipos de ECC ➔ medida de efeito que OR está estimando ➔ estratégia de análise 
 de dados 
 Princípios: comparabilidade, base de estudo, desconfundimento e acurácia comparável 
 Princípios de comparabilidade 
 Atendimento aos três princípios garante que um efeito não seja atribuído à ... 
 – Diferenças na maneira com que casos e controles são selecionados: princípio da base 
 – Distorções atribuídas a outros fatores: princípio do (des)confundimento 
 – Diferenças de aferição: princípio da acurácia comparável 
 • Princípio adicional (que pode prejudicar os 3 primeiros) 
 – Princípio da eficiência: precisão 
 , 
 Princípio da base de estudo 
 Casos e controles devem ser representativos da mesma experiência na base 
 • Base 
 – Conjunto de pessoas ou pessoa-tempo no qual indivíduos doentes se tornarão casos 
 – Equivale à população de seguimento subjacente onde indivíduos se tornarão doentes em 
 delta t 
 • Situação mais simples de atender ao ‘princípio da base’ 
 – Amostra aleatória simples da população de onde surgem os casos 
 Dois tipos de base (Miettinen) 
 – Primária 
 ▪ Caso-controle de base populacional (geográfica ou temporal) 
 ▪ Desafio: captação completa dos casos (viz., informação) 
 – Secundária 
 ▪ Caso-controle de base hospitalar 
 ▪ Base definida à partir dos casos captados 
 ▪ Controles são indivíduos que teriam sido captados como casos se ficassem doentes em delta 
 t 
 ▪ Desafio: definição da base 
 Problema de especificação da base (heurística) 
 – Seletividade de casos mais graves: associação espúria com variáveis relacionadas a utilização de 
 serviços (exemplo numérico) 
 – Temporalidade: difícil reconstruir a base se casos são captados muito antes de controles 
 – Seletividade por rastreamento … 
 – Seletividade por sobrevivência pré-natal ... 
 – Seletividade por aborto espontâneo 
 Continhas 
 Amostrando a base 
 – Seletividade 
 ▪ Voluntária 
 ● Ausências completamente aleatórias ou condicionais a fatores aferidos 
 ● Exclusão ignorável sem viés o Restrições promovendo eficiência (j sob risco, 
 pareamento, etc.) 
 ▪ Involuntária 
 ● Ausências dependentes de fatores desconhecidos 
 ● Exclusão não ignorável → viés 
 ● Difícil recuperação ( mas possível...) 
 – Representatividade 
 ▪ População geral vs. restrita ... 
 ▪ Validade de controles externos à base 
 – Estratégias e procedimentos ... (Opções de Desenho em Estudos Caso-Controle) 
 Princípio do (des)confundimento 
 • Situação de confusão (confounding) 
 – Distorce as estimações e não deve ser permitida 
 – Pode ser ‘tratado’ através de fatores de confusão aferidos 
 • Fator de confusão não aferido deve ter o mínimo de variabilidade ➔ restrição ou pareamento 
 • Magnitude do viés decorrente da ausência de controle depende das associações [ E - C ] e [ C - D ] 
 Princípio da acurácia comparável 
 Acurácia de mensuração de E deve ser igual entre casos e controles, a não ser que o efeito da falta de 
 acurácia seja controlada na análise 
 Seleção de controles 
 Controles/referentes devem vir da base que dá origem aos casos, devem ser pessoas que estão em 
 risco de adoecer e que se vierem a ficar doentes serão considerados casos. Devem ser equiparáveis aos 
 casos tanto em relação à exposição de interesse como em relação aos fatores de confundimento. 
 Tipos de controles 
 1. Controles populacionais 
 •Escolha aleatória garante princípio de base de estudo (com período de tempo e área geográfica 
 especificados) 
 •Quando há acesso à identificação de todos os membros E na base è controles podem ser selecionados 
 aleatoriamente (estudos caso-controle aninhados ou caso-coorte) 
 •Controle hospitalar mais apropriado quando probabilidade de diagnóstico de D depende do acesso à 
 serviços 
 –E.g. è se numa investigação de risco ocupacional os casos são mais selecionados em áreas 
 urbanas do que rurais, as ocupações urbanas estarão mais representadas ... 
 Vantagens 
 - Mesma base de estudo mecanismos de amostragem semelhantes aos dos inquéritos 
 - Exclusão - quando não se está em risco para D 
 E.g. mulheres histerectomizadas em estudo para câncer uterino ... 
 - Extrapolação para a base - a exposição nos controles pode ser extrapolada para a base para 
 cálculo dos riscos absoluto e atribuível 
 Desvantagens 
 - Quando a determinação dos casos é incompleta (qual a base dos casos efetivamente captados 
 ? ...) 
 - Quando a amostragem aleatória é aproximada a partir da base de estudo devido a 
 não-respostas ou rede amostral inadequada 
 - Menor conveniência 
 - Menos motivação 
 - Alto custo 
 - Viés de memória (porque os controles são sadios) 
 - Quando não há listagem completa da população → exclusão seletiva → viés 
 E.g → quando são contatados os domicílios mesmo por telefone ou pessoalmente. 
 Alternativa: RDD (discagem digital aleatória) 
 2. Controles por vizinhança 
 - É útil quando a cobertura por telefone é baixa 
 - Diminui a variabilidade de fatores como acesso à assistência médica ou status 
 socioeconômico 
 - Princípio da base de estudo fica dividido entre estratos definidos geograficamente 
 - Problemas recém-moradores são excluídos e os que se mudaram são perdidos 
 Vantagens 
 - Não é necessário banco de identificação de toda a população ou de telefone 
 - Fatores de confusão associados com a vizinhança devem estar balanceados entre casos e 
 controles 
 Desvantagens 
 - Não satisfaz (necessariamente) o princípio da base de estudo 
 - Alto custo 
 - Domicílio como unidade amostral 
 - Superpareamento da exposição estudada 
 3. Controles hospitalares 
 - Controles membros da mesma base secundária dos casos 
 - Problema assunção da representatividade da exposição 
 E.g. usar mulheres que sofreram dilatação de colo de útero e curetagem para estudo 
 de câncer de endométrio 
 Vantagens 
 - Eliminação de viés de seleção quando a doença do controle não está relacionada à exposição 
 - Quando é feito diagnóstico diferencial, os casos são os que têm a doença índice e os controles 
 as outras; se estas outras não estão relacionadas com a exposição estes controles seriam 
 apropriados ‘ideal’ (Miettinen) 
 - Mais comparáveis aos casos em termos de qualidade da informação diminui viés de 
 informação 
 - Mais convenientes quando necessário coleta de material biológico 
 4. Formas de recrutamento 
 Restringir a base de estudo para população da área geográfica pode diminuir o problema de violação 
 da base de estudo mas reduz o número de casos 
 Opções de desenho em ECC 
 • Eixos norteadores para a especificação de controles 
 – Definição de base de captação 
 – Procedimento decaptação 
 – Momento da captação de elementos 
 • Alguns Subtipos de Estudos Caso-Controle 
 – Caso-controle cumulativo 
 – Caso-controle com amostragem por densidade 
 – Caso-controle com amostragem por conjunto de risco 
 – Caso-coorte 
 • Procedimentos para aumentar a eficiência de estudos 
 – Pareamento 
 – Razão entre casos e controles 
 – Substituição de controles 
 – Um grupo controle para vários desfechos 
 ● Eixos norteadores para a especificação de controles 
 • Eixo 1: tipo (definição) da base de captação 
 – Primária fechada (população de estudo fixa) 
 – Primária aberta (população de estudo dinâmica) 
 – Secundária (definição a partir dos casos) 
 • Eixo 2: procedimento de captação 
 – Amostragem sistemática 
 - hospitalar (‘outras’ patologias), vizinhança, amigos, parentes 
 – Amostragem aleatória 
 - Simples 
 - Conglomerados 
 - motivação: redução de custos e facilidade logística 
 - necessários cuidados especiais na análise 
 - Multifásica 
 - característica principal: E e C k / M k não são coletadas de todos os j 
 - motivação: redução de custos 
 • Eixo 3: temporalidade (momento) da captação de elementos 
 – Posterior ao período de captação de casos 
 – Anterior ao período de captação de casos 
 – Concomitante, no ‘momento’ da captação do caso (pareado no tempo) 
 – Concomitante, no período de captação dos casos ( Dt ) 
 - Elegibilidade dependente de presença na base … 
 o ... no momento da seleção 
 o ... em uma data em Dt selecionada aleatoriamente 
 SUB-TIPOS DE ECC 
 • Principais tipos diferenciam-se segundo o 
 – Objetivo do estudo è estimação do RR ou RT 
 – Tipo de experiência populacional que se quer amostrar è população fixa ou dinâmica 
 – Momento de captação dos controles è pareado no tempo, ao longo do período de captação 
 dos casos, ao final do período de captação 
 – Estabilidade ou não de exposição, fatores de confusão e doença ao longo do período sob 
 risco 
 Tipologia dos ECC 
 Caso-controle cumulativo (‘tradicional’) * 
 ● Seleção de controles após período de captação de casos dentre os não-doentes 
 ● RPC estima o RR apenas em situações de raridade da doença 
 ● Quando D é ‘rara’ a RPC estima a razão de taxas (RT) 
 Caso-controle com amostragem por densidade * 
 ● Controles captados ao longo do período de captação dos casos dentre aqueles que estão sob 
 risco de adoecer 
 ● Experiência de população dinâmica 
 ● Probabilidade de seleção proporcional à pt que o indivíduo contribuiria para os 
 denominadores da taxa de incidência de estudo de seguimento 
 ● RPC → estimador de razão de taxas (RT) 
 •Se o indivíduo selecionado como controle estiver doente 
 –ou é descartado ou passa a ser considerado um novo caso 
 –um novo sujeito é selecionado para a série de referentes 
 –opção válida somente se a base primária for a mesma que dá origem aos casos 
 •Análise não é pareada no tempo (não condicional) è possível se não variam no tempo ( Dt ) … 
 –... taxa de base ( baseline rate ) de D 
 –... prevalência da E 
 •Vantagens 
 –facilidade de comparações externas 
 –facilidade de seleção è seleção de controles pode começar antes da captação dos casos 
 –viabiliza o uso dos controles para múltiplos desfechos 
 Caso-controle com amostragem por conjunto de risco * 
 •Mesmas características que o desenho anterior, exceto quanto ao timing de amostragem de controles 
 •A cada surgimento de um caso, realiza-se uma amostragem dentre aqueles que estão sob risco 
 naquele ‘momento’ 
 •Desenho com mesma estrutura de análise de sobrevida (modelo de chances proporcionais) 
 •Análise pareada no tempo (condicional) necessária se variam no tempo ... 
 –... a taxa de base ( baseline rate ) de D 
 –... prevalência da E 
 •Controles selecionados no mesmo momento que os casos 
 •Um indivíduo pode servir de controle várias vezes 
 •Um caso não serve de controle para si mesmo se for selecionado da base como um controle pareado 
 no tempo 
 •Caso é elegível como controle posteriormente se o desfecho é recorrente è o (ex)caso volta para 
 conjunto de risco e passa a contar como pessoa-tempo novamente 
 Caso-controle caso-coorte * 
 •Experiência de população fixa 
 •Captação de todos os casos e amostra aleatória de controles da coorte inicial 
 •Probabilidade de seleção não é proporcional às unidades pt è todos os indivíduos da coorte inicial 
 têm mesma probabilidade de serem amostrados 
 •Grupo controle pode servir a vários grupos de casos 
 •RPC estima RR 
 •Desenho pode ser considerado uma variante do caso-controle com amostragem por densidade → 
 Controles também amostrados da base 
 –Difere, porém, pois status de D não é levado em consideração è o indivíduo é 
 selecionável como seu próprio controle 
 •Opções de procedimento 
 –Selecionar elemento aleatoriamente da coorte instalada em t 0 
 não importa se em Dt , j aparece na série de casos e também selecionado como 
 referente è j contribuirá para a informação sobre a quantidade de E , tanto entre os 
 casos quanto na base que dá origem a estes 
 –Selecionar indivíduo da população fonte (primária) sem descarte da série de referentes se 
 doente 
 Se isto acontecer, após contribuir para a informação sobre o status de E entre 
 referentes, j também passa a fazer parte da série de casos e um novo j deve ser 
 selecionado como o seu referente 
 • Estima o risco relativo 
 • Desenho interessante quando uma aferição completa à instalação da coorte for onerosa 
 • Sequência 
 1. amostragem representativa da base ( N ) 
 2. retiram-se os casos prevalentes e se instala a população de acompanhamento 
 3. obtém-se algumas informações, entre estas, E 
 4. acompanha-se N em Dt 
 5. quando caso notificado 
 Ø afere-se D e C k 
 Ø amostra-se j de N e afere-se C k 
 • Controles selecionados em Dt de uma coorte (fixa) instalada em t 0 è o grupo controle contém a 
 distribuição da quantidade de E na base 
 PROCEDIMENTOS PARA AUMENTAR A EFICIÊNCIA DE ESTUDOS 
 – Pareamento 
 – Razão entre casos e controles 
 – Substituição de controles 
 – Um grupo controle para vários desfechos 
 Pareamento 
 Em ECC aumenta a eficiência na estimação de efeito. 
 O não pareado tem um intervalo de confiança maior 
 • Protege contra desequilíbrio de um fator de confusão entre casos e controles 
 • Proteção, em geral, pequena (exceto quando conf. é grande) 
 • Não há controle de confusão somente pelo pareamento de P → necessário levar em consideração a 
 informação de P na análise → análise pareada 
 • Razões para parear (vantagens) 
 – Controle de confundimento não mensurados uso de proxis 
 Ø E.g. è vizinhança como proxi de SES (... f. de confusão difíceis de mensurar) 
 – Assegura nº suficiente de controles em subgrupos è aumenta poder do estudo è permite 
 identificação de interação 
 Ø E.g. è pareamento por fumo permite identificação de interação com E quando a 
 prevalência de tabagismo é pequena na base 
 – Comparabilidade temporal pareamento por variáveis temporais (idade, data de captação) 
 – Factibilidade 
 Ø e.g. è óbito neonatal + nascimento subsequente em vez de AAS de todos os 
 nascimentos da base (em Dt) 
 – Completude de controle de confundimento 
 Ø Quando pareamento seguido de análise pareada de uma variável contínua e uso de 
 um modelo multiplicativo 
 • Razões para não parear (desvantagens) 
 – Custo e esforço adicional para a captação de controles 
 – Exclusão de casos ... quando não se encontra um par 
 – Aumento da duração do estudo 
 – Menor flexibilidade na análise 
 – Perde-se a possibilidade de analisar P (ainda que possível testar interações ... modelo 
 multiplicativo) 
 – Uso de regressão para controle de confundimento introduzido pelo pareamento pode levar a 
 viés se houver má-especificação da distribuiçãode P 
 – Categorização de P pode levar a confundimento residual, ainda que isto somente ocorra se o 
 gradiente de taxas intra-estratos for marcante 
 – Sobrepareamento não pode ser corrigido na análise 
 • Variáveis de pareamento 
 – Somente parear se for fator de confusão e 
 – Não ser de interesse central 
 – Parear sem ser f. de confusão é irrelevante e pode diminuir eficiência 
 • Formas de pareamento e estratificação 
 – Pareamento individual 
 Ø Casos e controles com aproximadamente o mesmo valor de P 
 – Pareamento por frequência 
 Ø Casos e controles alocados por categorias de P 
 Ø Pareamento somente ocorre quando o caso é captado eficiência pode ser melhorada 
 com captação controles de acordo antecipação de categorias de P entre casos 
 – Pareamento probabilístico ... 
 Sobrepareamento - quando pareamento é contraproducente enviesando as estimações ou levando à 
 ineficiência 
 • Leva a viés … 
 – Pareamento por variável interveniente è subestimação 
 Ø e.g. à Estrogênio ( E ) [pareamento por hiperplasia endometrial ( P )] Câncer 
 endometrial ( D ) 
 o Restringe a comparação de E entre pares concordantes de P 
 o Não permite avaliar o pleno impacto do estrogênio ( E ) sobre o câncer ( D ) 
 uma vez que a própria hiperplasia ( P ) é influenciada pelo estrogênio ( E ) 
 – Pareamento por uma variável proxi do desfecho ou decorrente deste 
 – Pareamento por uma variável correlacionada à exposição mensurada de forma imperfeita 
 • Leva a ineficiência … 
 – Se P está associada a E , mas não é fator de risco de D 
 Outros procedimentos para aumentar a eficiência de ECC 
 • Razão entre casos e controles 
 – Em geral não deve exceder 4, exceto quando a o efeito de E é grande 
 – Em ECC a melhor maneira de melhorar precisão é aumentando a base è mais D 
 (assumindo-se que já existam mais controles do que casos) 
 • Substituição de controles 
 – Em geral, substituição não restitui validade (ainda que evite ineficiência) è recusas são não 
 ignoráveis 
 • Um grupo controle para vários desfechos 
 – Custo-benefício...