7 - erros inatos do metabolismo_230909_222110

1 Genética Médica \u2013 LM \u2713 Os erros inatos do metabo lismo (EIM) são distúrbios de natureza genética q ue geral mente correspondem a um defeito enzimático capaz de acarretar a interrupçã o de u ma via metabólica \u2713 Também chamadas de Do enças metaból icas hereditárias \u2713 Acontecem quando os genes responsáveis por codificar proteínas qu e atuam na cadeia metabólica não funci onam corre tamente D O E N Ç A S G E N É T I C A S Doenças genéticas \u2192 cujo efeito causador é uma variante em u m gene essen cial (ou mais de u m gene) \u2022 Proteínas ou RNAs \u2022 Herdada ou adquirid a \u2022 Estrutura e/ou e xpressão P R I N C Í P I O S G E R A I S : Genes qu e codifica m prot eínas de manutenção geral (essenciais) \u2013 efeito sistêmic o, mas afetam tecido/órgão mais sensíveis ou com maior ex pressão daquele gene Genes que codificam proteínas célula/te ci d os específico s \u2013 são produz idas em algu mas c élulas e tem função específica, afetam o tecido onde o gene se expressa, mas podem afetar outros órgãos mais sensíveis que nã o expressam o gene em questão Exemplos de genes: \u2015 Enzimas (enzimopatias) \u2015 Receptores de m embrana \u2015 Transporte intracelu lar \u2015 Proteínas estruturais \u2015 Mitocôndrias D O E N Ç A S M E T A B Ó L I C A S : \u2192 Doenças genéticas, caus adas por um defeito específico que leva ao bloqu eio de uma determinada r ot a metabóli ca \u2192 Existem mais de 500 doenç as \u2192 Incidência estimada de 1:5000 recém-nascidos vivos \u2192 A maioria é de padrão autossômico recessivo , alguns são deter minados por er ros que são ligad os ao X e são raros os de padrão autossômico dominante Podem signific ar alteraçõe s em: \u2022 Lipídeos \u2022 Proteína \u2022 Energético \u2022 Carboidratos \u2022 Vitaminas e cofat ores Base molecul ar da doença: \u2022 Substratos não metaboliz ados e acumulados é prejudicial \u2022 Dado o acúmul o do precursor, são utilizadas vias metabólicas secundárias alternativas, com superprodução de metabólitos tóxico s \u2022 O próprio produto pode ser substrato para uma reação subsequent e, que, então, não se realiza \u2022 O m ecanismo de controle por inibição retroativa que o produto realizari a é prejud icado D G \u2013 E R R O S I N A T O S N O M E T A B O L I S M O \u2022 10% das doenças genéticas \u2022 Grupo heterogêneo de defeitos genéticos qu e afetam o metabolismo a nível de catabolismo e anabolismo de moléculas \u2022 600 patologias de EIM \u2022 Maioria de heran ça autossômica re cessiva \u2015 Haplossuficiênc ia \u2013 50% do nív el enzi mático normal geral mente é capaz de sintetizar o produto final em quan tidade nor mal \u2022 Raros de herança dominan te e ligados ao X 2 Genética Médica \u2013 LM \u2015 Ocorrem em proteínas não enzimáticas \u2013 receptores e pr oteínas e struturais (doenças de colágeno) \u2015 Mutações causam a doenças mesmo em heterozigose CLASSIFICAÇÃO: » Podem ser estud ados de diversas formas » Uma das classificações m ais utilizadas é a de Saudubray e Charpenti er (199 5): \u2022 G R U P O I \u2013 síntese o u catab olismo de moléculas complexas o Sintomas permanentes que tendem a se acen tuar com o passar do tempo o Doenças de depósito lisossômico o Quadro clínico: dismorfi as/fáceis grosseira, visceromegalias, neurode generação, alteraç ões esqueléticas, alte rações cardiorrespira tórias e alterações oftalm ológicas o Sinais e sintomas na depend ência do local do acúmulo da substância o Exemplos: mu copolissaca ridoses, doenças de Gaucher, de Fabry e Pompe o Tratamento: terapia d e reposiçã o enzimática \u2022 G R U P O I I \u2013 metabolismo intermedi ário, intoxicação aguda ou crônica o Caracterizam-se por apresentarem intervalos livr es de sintomas e relação evidente com a apo rte alimentar o As manifestaç ões levam, de maneira geral, à intoxicação aguda e recorrente ou cr ônica e progressiva o Exemplos: aminoacidopati as, defeitos dos ácid os orgânicos, defeitos aos açucares da ureia, intolerância aos açucar es o Tratamento: dietas específicas livre do composto que causa a intoxi cação \u2022 G R U P O I I I \u2013 deficiência na produçã o ou utilização de energia o Caracterizam-se por hi poglice mia, miopatia, hepatopatia, alteraç ões de sistema nervos o e cardiovascular o Exemplos: glicogenoses, doenças mitocondriais (hiperlacticemias ) e defeit os na oxidação de ácidos graxos o Tratamento: dietas específicas e prevenção de déficit energético (amido de milho como fonte alternativa) DISTÚRBIOS ME TABÓLICOS: 1. Ausência do produto final \u2192 albinismo oculocutâneo tip o I, Síndrome de Lesch-Nyhan e gota primária 2. Acúmulo do substrato \u2192 galactosemia alcaptonúria e tir osinemia; fenilcet onúria 3. Distúrbios do metabolismo de aminoácidos e peptídeos \u2192 fenilcet onúria 4. Interferência nos mecanismos reg uladores \u2192 5. Distúrbios do m etabolis mo de carboidratos \u2192 galactosemia, doenças de Pompe, intolerância hereditária à fruto se 6. Distúrbios do metaboli smo dos ácidos grax os e corpos cetônicos \u2192 acidúria malônica 7. Distúrbios no metabolismo de energia \u2192 doenças mitocondria is 8. Distúrbios no metabolismo de purinas, pirimidinas e nucleotídeos \u2192 Síndrome de Lesch-Nyhan 9. Distúrbios do metab olismo de esteróis \u2192 Síndrome de S mith-Lemli-Opitz (SLO) 10. Distúrbios do metabolismo da porfirina e do grupo heme \u2192 Porfirin as 11. Distúrbios d o metabolism o lipídico e lipoproteico \u2192 hiper colesterolemia familiar 12. Desordens congênitas de glicosilação e outras de modificaçã o d e pr oteína \u2192 Sínd rome de glicoproteínas defi cientes em carb oidratos 13. Doenças lisossô micas \u2192 MPSs, Esfingolipidoses (fabry, Gau cher, Tay-Sachs), NCLs 14. Distúrbios peroxissômicos \u2192 Síndrome de Zellweger 15. Distúrbios do metabolis mo dos neurotransmiss ores \u2192 deficiência de tirosina hidroxilase 16. Distúrbios no metabolis mo de vitaminas e cofatores (não proteícos) \u2192 deficiência de biotinidase 17. Distúrbios no me tabolismo de oligoelementos e metais \u2192 hem ocromatos e hereditária 18. Distúrbios e variantes no m etabolis mo de xenobióticos \u2192 doenças de oxidação o citrocromo P4 50 3 Genética M édi ca \u2013 LM E N Z I M O P A T I A S \u2756 Q u alq u er d o ença d ev id a a u m a p e rtur b açã o enz im ática p ri m ári a (défi c e, m au fu n cio n a m ento , an o m ali a d e sín te s e d o enz im a o u p ro d u çã o ex ces siv a) F E N I L C E T O N Ú R I A ( P K U ) \u2022 1 : 1 0 - 1 5 0 0 0 nasci m en to s \u2022 D efici ência d a feni lal an in a - h id ro xilase (P AH ) n o fíg ad o \u2015 Ativid ad e d a enz im a 1 % \u2015 M u taç õ es de p erda d e fu n ç ão \u2013 g ene P AH \u2022 H ip er fe n il ala n in em ia s \u2192 h eran ça au t o ss ô m i ca rece ssi v a \u2022 A P AH c o n v erte a feni lal an i n a e m tir o sin a \u2022 Acú m u lo d o sub strat o (f e n il a lan in a) é d egra d a da p o r u m a v i a se cun d ári a q u e p ro d u z feni lac tat o e feni laceta to , q u e p o d e m s er tó xico s \u2192 d an o s às célul as ner v o sas S i n to mas: \u2022 Co n v u ls õ es, a tras o n o d ese n v o l v i m ent o , alteraç õ es d e co m p o rtam ento e d an o s ne u ro ló g ic o s p er m an entes \u2022 P ele e o s c ab elo s são m ais claros q u e e m p aren t es n ão af et ad o s (d eficiênci a d e tiro sin a , c o m co n sequ ent e r edu ção da fo rm açã o de t ir o sin a) I n í c i o : p rim eiro s m ese s de v id a T r a ta men to : d ieta c o m re s trição de feni lal an in a H I P E R F E N I L A L A N I N E M I A S : Hete r o g e n ei d a d e a l él i ca \u2013 g en e PA H H ip erfenil ala n in em ia não P KU e P KU v ari an te : \u2015 Oco rr em q u an d o a enz i m a P AH m u tant e t em alg u m a ati v id ad e r esidu al \u2015 Var ian te s q u e redu z e m a ativ id ad e d a enz i m a, p o ré m n ã o t o t alm ente (ativ id ad e resid u al d a enz im a) \u2015 M aio r p art e d o s in d ivídu o s c o m h ip erfenil ala n in em ia são hete r o z ig o t o s co m p o st o s \u2015 D iferenç as n o s n í v eis d e r est riçã o d e feni lal an in a n a di et a \u2015 As m u taç õ e s q u e eli m in am o u redu z e m d rasticam ente a ati v id ad e P AH g eral m ente cau sa m P KU clássica, enq u an to a m ai o r ati v id ad e enz im ática r esidu al e stá a sso ciad a a o s f enó tip o s m ais sua v es Hete r o g e n ei d a d e d e l ó cu s : \u2015 M u taç õ es d e g ene s rela cio n ad o s à p ro d u çã o d e te tra - h id ro b i o p te rin a (BH 4 ) , enq u an to a P AH p erm an e ce n o r m al o BH 4 \u2013 c o fat o r par a a e n z i m a P AH o 1 a 3 % H ip erfenil ala n in e m i as o Af eta ou t r a s via s b io q u ími ca s: q u ad r o clín ico m ais a m p l o qu e a fe n il ce to n ú ria \u2015 T r a t a me n t o : BH 4 o ral \u2013 rest au ra a fu n çã o enz im ática \u2015 1 m u taçã o = perd a de v ári a s e n z im as 4 Genética M édi ca \u2013 LM o Enz im as c o m m es m o s co fat o res (t et rah id r o b io p t erin a,BH 4 ) T r i a g em n e o n a t a l : \u2015 A P K U é p ro t ó tip o d e d o e n ças g enética s p ara as q u ais a t ria g e m ne o n atal e m m assa é jus tificad a \u2015 P ara q u e h aja te m p o suf icien te p ara o c o rre r o au m ent o p ó s - n atal n o s n ív el d e P KU n o san g u e, o te st e é r ealiz ad o apó s 2 4 h o ras de v id a \u2015 O san g u e c o le tado d e u m a p icad a n o calcan h ar é te stad o e m u m lab o rat ó rio p ara an áli s e d e feni lal an in a n o san g u e e a m edi d a d a p ro p o rçã o entre f eni lal an in a e t ir o sin a \u2015 Atraso s n o trat am ento alé m d e 4 se m an as ap ó s o n ascim en to t êm d an o s s ev er o s n o p r o g n ó sti co in te lect u al Fe n i l cet o n ú r i a m a ter n a : \u2015 Cri an ças h e te r o z ig o ta s p ara m u taçã o ( co m o p rev ist o p o r pr in cíp io s da h eran ça m end elian a) \u2015 D an o s a o n eur o d ese n v o lvi m ent o d e v id o à to xid ad e d o e xce s so d e fe n il ala n in a n a circu laçã o m at erna \u2015 D ieta r est ri tiv a m at erna d u ran te o p lan eja m ento d a co n c epção D O E N Ç A S L I S O S S Ô M I C A S \u2022 L iso s so m o s \u2192 reciclag em d e m a cro m o lécul as \u2015 Enz im as h id ro lí ticas e p ro te in as tran sport ad o ras \u2015 Envo l v id as n a d egra d açã o d e u m a v ari edad e d e m a cro m o lécul as biol ó g icas \u2015 Qua n d o seus sub stra to s são a cum u lad o s a to xicid ad e in te rf ere m n a fu n ção n o r m al d as célul as, e v en tual m ente c au san d o a m o rte celul ar \u2015 O ar m az ena m ent o d o su b strato au m enta a m assa do s te cid o s e ó rg ão s afet ad o s \u2022 D o enças lis o ss ô m icas (D L / D L D s) \u2015 D efici ência d e p r o t e ín as li so sso m ais específicas \u2015 Qua n d o o cér ebro é afet ad o o co rr e n euro d egener açã o \u2022 + d e 5 0 d o ença s D L s \u2015 L ip id o ses \u2015 Gli co g en o ses \u2015 M u co p o li ssaca rid o se s \u2022 T r a ta men to : o tran spl an t e d e m edu la ó ss ea e a te rap ia d e r epo siç ão enz im ática t ê m m elh o ras ex p ressi v a m ent e o pro g n ó stico dessas c o n d iç õ e s \u2022 Mu c o p o l i s s a c a r i d o s e s ( M P S s ) : \u2015 D egra d açã o d o s gli c o sa m in o g li can o s ( GA Gs ) o P o li s sacarí d e o s l o n g o s n ã o ra m ifi cad o s, co m p o n en te s fu n d a m ent ais d a m atriz ex trac elu lar , p o ssue m alta cap acid ad e d e ab so rçã o de águ a o Si n ali z ação d e f ato r es d e cre scim ent o , ad esão c elu lar e in t eraç ão co m m atriz ex trac elu lar \u2015 M ais d e 1 1 enz im as env o l v id as c o m a d egra d ação das GAGs \u2015 In cid ência d e 1 : 1 0 0 0 0 a 1 : 2 5 0 0 0 n ascid o s v i v o s \u2015 Si m il ari d ad es f eno típ ica s \u2015 Cara cte rís ticas clín ic as ( m u ltissistê m ica ): b aixa est atur a p ó s - n atal, m acr o cefalia , alt eraç õ es faciai s, h epa to e esplen o m egal ia, alte raç õ es esqu elét ic as, deg eneraçã o n euro ló g ic a 5 Genética Médica \u2013 LM \u2022 Doenças de Ta y-Sachs: Pertence a um grupo heterogêneo de doenças de armazenamento lisossômico gangliosidoses GM 2 \u2192 Gangliosidoses Resultam na incapacidade de degradar um esfingolipíde o \u2192 Espinogolipidoses Lesão bioquímica: deficiência da hexosaminidase A (hex A) \u2192 3 gen es hexosaminidase A + hexosaminidase B + ativador Esses genes codifica m as sub unidades \u03b1 e \u03b2 da enzima (os genes HE XA e HEXB, r espectiva mente) e uma proteína ativadora que deve se associar ao substrato e à enz ima antes que a enzima possa cli var o resíduo t erminal N \u2011 acetil \u2011 \u03b2 \u2011 galactosa mina d o gangliosídeo. Efeito no cérebro \u2013 síti o prevalente de síntese de GM 2 Manifestações clínicas de mutações nos 3 genes são indistinguíveis: o Doenças de Tay-Sachs \u2013 HEXA \u2192 Hexosaminidase A (He xA) o Doença de Sandh off \u2013 HEXB o Deficiência de ativador \u2013 gene da proteína ativadora \uf0f1 Degeneraçã o neuronal progressiva \u2015 3-6 meses: fen ótipo normal \u2015 Morte: 2-4 an os \u2015 Perda de atividade motora, convulsões, perda auditiva e visual e pa ralisia \u2015 Forma adulta : mutações com funçã o residual da enzima Incidência: 1:40000 0 Mutação mais comum: 80% dos casos na p opulação de judeus Ashkenazi \u2013 1 a cada 27 indivíduos porta a mutação M U T A Ç Õ E S E M P R O T E Í N A S R E C E P T O R A S Classe de doenças devido a defeitos em moléculas receptoras Leva a um risco muito aumentado de infarto do miocárdio Caracterizado pelo aumento do co lest erol do plasma transportado pela LDL, a principal proteína de transporte de col esterol no pla sma A deficiência do receptor de LDL é representativa de vários distúrbios agora reconhecidos como resultando de defeitos de re ceptor Hipercolester olemia familiar: Pertence a um grupo de distúrbios m etabólicos chamados de hiperp oproteinemias Altos níveis de lipídeos plasmáticos (coleste rol, triglicerídeos ou ambos) carreados por a po lipoproteína B (ApoB) Anomalias em três outros genes também po dem levar à hipercolesterol emia familiar Mutações no gene receptor de LDL são as causas mais comuns de hipercol esterolemia familiar 6 Genética Médica \u2013 LM A hipercolesterol emia familiar decorrente d e mutações no gene LDLR é herdada como uma característica au tossômica semidominante Ambos os fenótipos, homozigoto e heterozig oto são conhecidos e um claro efeito de d osagem g ênica é evidente A doença se manifesta muito mais cedo e de forma muito mais severa em homozigotos do que em heterozigotos, refletindo a maior reduçã o no número de receptores de LDL e a maior elevação do colesterol LDL no plasma Sinais clínicos: aterosclerose prematura, aumento do risco de ataque card íaco, acidente vascular cerebra l \u2015 Frequência de heter ozigotos = 1:5 00 \u2015 Heterogeneidade d e lócus D E F E I T O S D E T R A N S P O R T E F I B R O S E C Í S T I C A ( M U C O V I S C I D O S E ) Pg 296 \u2022 Incidência estimada de 1:7000 nascidos vivos no Brasil Doenças genética autossômica recessiva fatal m ais comum em criança s de popu lações caucasianas \u2022 CFTR \u2013 proteína transmembrana transportad ora de cloreto ; localizad o na membrana apical das células epiteliais af etadas pela doença Multissistêmica e progressi va A fisiopatologia da FC é decorrente de um transporte anormal de fluid o e eletróli tos através das me mbranas A anormalidade le va à doe nça \u2022 Pulmões: Aumento na viscosidade bloqueia as v ias aéreas propiciando a prolifer ação bacterian a Infecção cr ônica, lesão pulmonar, óbito por disfunçã o respiratória \u2022 Pâncreas: Síndrome de má d igestão, devido à secreção deficien te de enzimas pancreá ticas Pacientes suficientes pancreáticos (função residual) têm m elhores crescimentos e prognóstic os do que a maioria, que é insuf iciente p ancreática Ocorre a obstruçã o dos ductos Enzimas digestivas não chegam no intestino Má absorção de nut rientes Suor salgado \u2013 glându las sudoríparas MUTAÇÕES NO CF TR: A mutação mais comum da FC é uma deleção de um resíduo de fenilalanina na posição 508 na primeira dobra de ligação de ATP, sendo responsáv el por aproximadamente 7 0% de todos os alelos de FC em populações cauca sianas Mutações de todo s os tipos fora m identificadas, mas o maior grupo isolad o é de substituiçõe s missense O restante são mutações pontuais de outros tipos, e menos 1% é de rearranjos genômi cos 7 Genética M édi ca \u2013 LM Seis classes g e rai s d e d is fu n çõ es d a p ro te ín a CFT R fo ra m iden tificad a s at é o m o m ento 1. M u taç õ es de clas se 1 sã o a lelo s nu l o s 2. M u t aç õ es d e classe 2 p rejud ica m o d o b ram ento d a p r o te ín a CFTR, im p edi n d o assim a sua m atur aç ão 3. M u taç õ es d e clas se 3 p er m ite m a d istrib u içã o n o rm al d a p r o t eín a CFTR à sup erfície d a célul a, m as in t erro m p e m a sua fu n ção 4. M u taç õ es d e classe 4 est ão lo c ali z ad o s n o s d o m ín i o s d e m em b ran a e , de ac o rd o c o m est a lo cali z açã o , tê m c o n d u çã o d efe itu o s a d e ío n s clo re to 5. M u taç õ es d e cla sse 5 r ed u z em o n ú m er o d e tran scrit o de CF TR 6. P ro te ín as m u tant es d e classe 6 sã o sin te tiz ad as n o r m alm ente, m as sã o in stá v ei s n a sup erfície celul a r CORRE L AÇ Ã O G ENÓ T I PO - F ENÓ T I P O N A FC: A h et er o g eneid ad e clín ic a n a FC d ev e r esultar d e h et er o g eneid ad e aléli ca, a p artir d o s efe i to s d e o u tr o s lo ci m o d ifi cad o r es, o u de f ato re s não genéti co s O g en ó tip o CFTR e specífi co é u m b o m p r edi to r d a fu n ção pan creá tica ex ó crin a o P acient es h o m o z ig o t o s p a ra m u taçã o c o m u m \u0394 F50 8 o u p ara al elo s n u l o s p rev ist o s g eralm ente t ê m insu fici ê n cia pa n cr e á ti ca o Os alel o s q u e p er m it em a s í n te se d e u m a p r o te í n a CFTR p arcia l m ent e fu n cio n al, tal c o m o a Ar g 1 1 7 H is , te n d e m a es tar asso ciad o s à suf ici ê n cia p an cre á tica. O g enó tip o CFTR espe cífi c o é u m m au in d icad o r d a g ravida d e d a d o ença pu l m o n ar Entre p acient es h o m o z ig ó ti co s p ara a m u ta ção \u0394 F 5 0 8 , a gr av id ad e d a do en ç a pu lm o n ar é v ari á v el As ev id ências in d ica m q u e o s alel o s TGFB 1 q u e au m enta m a e xpressã o d e TGF - \u03b2 1 l ev am à d o ença p u lm o n ar m ais g rav e d a FC, talv ez p ela m o d u laçã o d a rem o d elaçã o d o t ecid o e d as resp o stas inf lama tó ria s Al g u n s g enes m o d ifi cad o r es tê m sid o id entifi cad o s p ara o u tr o s f enó tip o s rel acio n ad o s à FC, in clu in d o d iab et es, d o ença hepá tica e íl e o m ec o n ial T RA T AMEN T O D A FC: O tra ta m ent o d e FC te m si d o d iri g id o p ara o co n tr o le d a in fecç ã o pu lm o n ar e a m elh o ria da nu triçã o O m aio r c o n h eci m en to s o b re a p at o g ênes e m o lecul ar to rn o u p o ssív el p r o je tar in te rv ençõ es far m ac o ló g icas , in clu in d o o fár m ac o i v acaft o r, qu e m o d u la a fun ção da CFTR e m alg u n s paci entes Te rap ia d e tran sfer ência g êni ca p o d e ser p o ssív el n a FC, m as e xis te m m u itas dif icu ld ad es D I S T Ú R B I O S D E PR O T E Í N A S E S T R U T U R A I S D I S T R O F I A M U S C U L A R D E D U C H E N N E ( D M D ) E B E C K E R ( D M B ) \u2756 O iso la m ent o d o g ene a fet ad o n esse d istúr b i o li g ad o ao X e a cara cte ri z ação d e sua p ro t eín a d eram in f o rm a çõ es s o b re to d o s o s a spect o s d a d o ença FEN Ó T I P O CL Í N I C O D A DM D: A au s ê n cia d e d istr o fin a n a D M D d ese s tabi li z a a m e m b ran a d a m i o fib ra, au m entan d o a sua frag il id ad e e p erm i tin d o o au m ent o d a entrad a d e Ca ++ n a c é lu la , 8 Genética Médica \u2013 LM com a subsequente ativa çã o de vias inflama tórias e degenerativa Meninos a fetados são normais no primeir o ou n os d ois primeiros anos de vida, mas desenvolve uma fraqueza muscular no perí odo de 3 a 5 anos de idade, quando eles começam a t er dificuld ade para subir escada s e se levantar na posição sentada O uso de cadeiras de rodas é nec essária Pulmões e cora ção também sã o afetados No cérebr o oc orre u ma di minuição moderada do QI de cerca de 20 p ontos Incidência: 1:30000 nativos do sexo masculino, com uma taxa de mutação calcu lada em 10 -4 , u ma ord em de grandeza m aior d o que a taxa obs ervada e m gene s envolvidos na mai oria das outras doença s genéticas Em casos raros, mulheres com DMD foram descrita s, sendo que algumas possuem translocações entre o cromossomo X e au tossomos, enquanto outr as têm apenas um cr omossomo X com uma mutação DMD nesse cromossom o FENÓTIPO CLÍN ICO DA DMB: Também é decorrente de mutações no gene da distrofina, mas os alelos DMB produzem um fenótip o muito mais brando Os pacientes co m DMB consegu em andar ainda a os 16 anos Os pacientes DMB portam alelos mutantes que mantêm a matriz de leitura da proteína, e assim, expressam algu mas distr ofina, emb ora muitas veze s um produto alterad o em níveis r eduzidos A distrofina é geralmente demonstrável n o músculo dos pacientes com a DMB, diferente da DMD O S T E O G Ê N E S E I M P E R F E I T A ( O I ) Pg 305 Herança autossômi ca dominan tes Grupo de doenças (OI -I à -IV) com má formaçã o esquelética e fragilidade óssea e fraturas frequentes dos ossos, mesm o com traumas pequen os Incidência: 1:100 00 nascidos vivos 95% dos indivídu os afetado s têm mutações heterozigotas em u m dos genes, COL1A1 e COL 1A2, que codifica m as cadeias de colágeno tipo I, a prin cipal proteína no oss o 2000 variantes gen éticas já identificadas Notável grau de variaçã o clínica te m sido reconhecido, desde a letalidade no período perinatal a té apenas um leve aumento da frequ ência de fratura Para os genes de colágeno tipo -I, as mutações enquadram-se em duas classes gerais, aquelas que reduzem a quan tidade de p ró-colágeno tipo I e aq uelas que alteram a estru tura das moléculas montadas HETEROGENEIDADE CLÍNICA: \u2015 Letalidade n o período p erinatal a um au mento na frequência de fratura 9 Genética Médica \u2013 LM \u2015 Heterogeneidade d e lócus + alélica \u2015 Fenótipo influenciad o pelo tipo de cadeias d e pró-colágeno afetadas \u2015 Tipo e local da varian te genética n o lócus Variantes resultam na diminuição do produto gênico levam a fenótip os mais bran dos que mutaç ões qu e acarretam mudanças estruturais na proteína D I S T Ú R B I O S N E U R O D E G E N E R A T I V O S Pg. 310 \u2022 Doença de Alzh eimer \u2022 Distúrbios do DNA mitocon drial \u2022 Doenças decorrentes de expansão de sequ ência repetitivas instáv eis G E N E S M I T O C O N D R I A I S Pg . 315 O pequeno cromossomo de DNAmt circular está localizado dentro das mitocôndrias e contém apenas 37 genes A maioria das células têm pelo menos 1000 moléculas de DN Amt, distribuídas entre c entenas de mitocôndrias individuais, com várias cópias do DNAmt por mitocôndria Além de codificar dois tipos de RNA ribossomais e 22 RNAs de transferência (RNAt), o DNA codif ica 13 proteínas qu e são sub unidades da fosforilação oxidativa Genes ligad os a o metabolismo o xidativo e geraçã o d e ATP (energia) Genes para 13 ptns do complexo de fosforilação oxidativa. Outras 75 ptn são produzidas por genes nucleares Mutações no DNAmt podem ser herdadas por via materna ou adqu iridas como mutaç ões somáticas Mutações nesses genes afetam, principalmente , tecidos/órgãos com alta demanda energética (cérebro e músculos) As doenças que resultam de mutações no DNAmt apresentam padr ões distintos de herança, devido a três características dos cromossom os mitocondria is: \u2015 Segregação replica tiva \u2015 Homoplasmia e het eroplasmia \u2015 Herança materna \u25aa Homoplasmia: situação em que uma células contém uma p opulação pu ra de DNA mt normal ou de DNAmt mutant e \u25aa Heteroplasmia: descreve a presença de uma mistura de moléculas de DNAmt nor mal e mutante dentro de uma célula Gravidade dos sintomas é bastante variável devido a heteroplasmia O fenótipo associado a uma m utação de DNAmt dependerá da prop orção relativa de DNAmt mutante e normal nas células d e um deter minado tecido A herança materna do DNAmt reflete o fato de que as mitocôndrias do esperma são geralmente eliminadas no embrião, de modo que o DNAmt é quase inteiramente herd ado da mãe MUTAÇÕES NO DN A mt : O genoma do DNAmt sofre m utaç ões a uma taxa de cerca de 10 vezes maior do qu e o DNA nuclear A gama de doenças clínicas resultantes de mutaçõ es do DNAmt é diversa, embora a doença neur omuscula r predomine Mais de 100 rearranjos e aproximadament e 100 mutações pontuais diferen tes relacionadas a doenças foram identificad os no DN Amt Três tipos princ ipais de mutaç ões no DNAmt: 1. Rearranjos que ge ram deleções ou dup licações da molécula de DNA mt 10 Genética M édi ca \u2013 LM 2. M u taç õ es p o n tuai s e m g enes d e RN A m t o u RN Ar q u e p rejud icam a sín te se p ro te ica m it o c o n d ria l 3. M u taç õ es m iss ense em reg iõ es c o d ifi can t es d e g enes q u e alt era m a a tiv id a d e d e u m a p ro te ín a d a fo sf o ril açã o o xid atia M it o cô n d ria te m r epl icaçã o in d epend ent e d o n ú cle o celul ar; d u ran te as d ivis õ e s celul ares, a s c ó p ias d e D N A m it o c o n d ria l são d istrib u íd as aleat o ria m ente entre as célul as filh as \u2013 se g r e g a ç ã o r epl i ca t i va T EC I D O S AFE T AD O S E FEN Ó T I P O S CL Í N I COS: \u2015 SN C \u2015 Card íaco \u2015 Renal \u2015 Óptico \u2015 Au d ição \u2015 Gastro in t est in al \u2015 SN P \u2015 End ó crin o s e dia b e te s FEN Ó T I P O S DA S D O ENÇ AS M I T O C O N D R I A I S: M u itas d as p r o te ín as q u e atuam n a m it o c ô n d ria são sin te tiz ad o s no nú cl eo Fo sf o r i l a çã o o xi d a ti v a \u2192 as m u ta çõ es m it o c o n d ria is g eralm en te afe tam aq u el e s te cid o s q u e d ep end em d a fo sf o ril açã o o xid ati v a in ta cta p ara sa tisfaz er as alta s d em an d as de e n ergi a m et a b ó li ca A d im in u ição d a p r o d u ção d e AT P car acte riz a m u i ta s d o enças d o D N A m t e é p ro v áv el q u e es te ja m sub jacente s à d isfu n çã o c e lu lar e à m o rt e celul ar q u e o c o rre m e m d o enç as do D N Amt O siste m a n eur o m u scul ar é o m ais fr equ ente m en t e afetado p o r m u taç õ e s n o D N Am t, as c o n sequ ên cia s p o d em in clu ir encefal o p atia, m io p ati a, a tax ia, d egen eraçã o d a r et in a e p e rd a d e fu n ção d o s m ú scul o s o cul ares e x te rn o s O esp ect r o d a d o ença m i t o c o n d ria l é a m p lo e p o d e in clu ir d isfu n ção h epática , in suf iciên cia d a m edu la ó ssea , d efici ência d as c élu las d as il h o ta s p an creá ticas e d iab et es, sur d ez, e o u tr o di stú rb io s I N T E R A Ç Õ E S E N T R E O S G E N O M A S M I T O C O N D R I A L E N U C L E A R : Tanto o g en o m a m it o c o n d ria l q u an t o o n u cl ea r co n trib u e m c o m p o li p ept í d eo s p ara a fo sfo ril a çã o o xid ati v a O D N Amt d ep end e d e m u itas p r o te í n as c o d ifi cad a s p elo g eno m a n u clear p ar a sua r epl ica çã o e p ara a m an u te n çã o d e sua int egri d ad e Deleç õ es a u t o ss o mi c a me n te tr a n smi ti d a s d o DN Am t : m u ta çõ es e m p el o m en o s d o is g enes t ê m sid o asso ciad as c o m ess e f en ó tip o ; a p ro te í n a c o d ifi cad a p o r u m d ess es g ene s ( Tw in kle) p are ce s er u m a h elic as e o u p rimas e d e D N A ; o p r o d u to d o s egu n d o g ene é u m a D N A p o li m eras e \u03b3 e spe c í fica d a m it o c ô n d ria , cuj a p erda d e fu n çã o est á a sso ciad a à s s í n d ro m es d e d ele çã o m ú ltip la d o m in an t e e r ece ssiv a Sí n d r o me d e d e p l e çã o d o DN A mt: r esultad o d e m u ta çõ es e m q u alq u er u m d o s seis g en es n u clear es q u e lev a a u m a r edu çã o d o n ú m er o d e c ó p ias d o D N Amt (t an t o p o r m it o c ô n d ria q u an to p o r c é lu la) e m v á rios te cid o s ; á rios d o s g enes afetad o s c o d ifi ca m p ro te í n as n ece ss á ria s p a ra m an t er o s g ru p o s d e n u cleo t í d e o s o u p ara m et ab o li z ar ad equ ad a m ent e o s n u cleo t í d e o s na m i to c ô n d ri a

7 - erros inatos do metabolismo_230909_222110

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