Endocrinologia Clínica (Lúcio Vilar) - 6 Edição_Parte88

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Outras mutações
Mutações no gene OTX2 estão relacionadas com deficiências hipofisárias variáveis, neuro-hipófise ectópica e anormalidades
oculares. Em pacientes com mutações no gene SOX2, são observados hipogonadismo central, hipoplasia da adeno-hipófise,
anoftalmia/microftalmia bilateral, alteração de corpo caloso, déficit de aprendizado, atresia de esôfago e/ou perda auditiva
neurossensorial.4,9,10 Mutações no SOX3 resultam em hipoplasia da hipófise anterior, graus variados de hipopituitarismo,
hipoplasia infundibular e/ou neuro-hipófise ectópica, bem como deficiência cognitiva.4,9,10 Em indivíduos com mutações no
GLI2, além das anormalidades craniofaciais, tem sido também observado comprometimento na função hipofisária.4,10
Além disso, mutações ou deleções genéticas heterozigotas no eixo GH-IGF-1 – por exemplo, nos genes do GH, do receptor
do GHRH, do STAT5b, do IGF-1, do receptor do IGF-1 e na subunidade acidolábil – também têm sido observadas em crianças
com deficiência de crescimento e baixa estatura.9,13,27 Em estudos atuais, foi demonstrado que mutações de genes que codificam
reguladores da proliferação e divisão celular (p. ex., o gene da pericentrina) também resultariam em graves distúrbios de
crescimento.27
A rara deficiência isolada de TSH (incidência estimada de 1:65.000) pode se originar de defeitos nos genes que controlam a
via da biossíntese do TSH, tais como mutações no gene do receptor do hormônio liberador de TSH (TRHR), da subunidade beta
do TSH (TSHβ) ou do recentemente descrito gene X-Ligado do membro 1 da superfamília da imunoglobulina (IGSF1).28
A síndrome de DAVID (deficient anterior pituitary with variable immune deficiency), caracterizada por hipopituitarismo e
graus variados imunodeficiência, é causada por mutações no gene NFKB2.29
Doenças congênitas
Síndrome de Laurence-Moon-Biedl
Esse distúrbio autossômico recessivo caracteriza-se por hipogonadismo hipogonadotrófico, retardo mental, obesidade, retinite
pigmentosa, hexadactilia, braquidactilia ou sindactilia. No caso dessa doença, aos 30 anos de idade, a maioria dos pacientes está
cega. Embora a deficiência de GnRH seja a causa preponderante do hipogonadismo, cerca de 25% dos indivíduos do sexo
masculino com a síndrome podem ter insuficiência testicular primária.1,4
Síndrome de Prader-Willi
A síndrome de Prader-Willi (SPW) é um distúrbio genético caracterizado por retardo mental discreto, baixa estatura,
hipotonia muscular, hiperfagia intensa e obesidade. Essa condição tem sido atribuída a translocação ou deleção do cromossomo
15. Acredita-se que tal alteração genética leve à disfunção de vários centros hipotalâmicos, sendo comuns a deficiência de GH
(DGH) e o hipogonadismo (presente em dois terços dos casos em uma série com 19 pacientes). Nos indivíduos hipogonádicos,
o criptorquidismo bilateral e a ausência das pregas escrotais são acompanhados por secreção atenuada do GnRH. Os níveis de
LH e FSH, às vezes, podem ser restaurados por meio do tratamento crônico com GnRH. Também têm sido relatados problemas
na síntese de ocitocina e vasopressina.1,4,30 Além disso, os níveis de ghrelina estão elevados, o que pode contribuir para a
obesidade e DGH na SPW.30
Síndrome de Kallmann
A síndrome de Kallmann (SKM) é o tipo mais comum de hipogonadismo hipogonadotrófico (HH), com incidência estimada
de 1:10.000 homens e 1:50.000 mulheres. Consiste na associação de HH e alterações do olfato (anosmia ou hiposmia). Tal
associação é resultado da migração inadequada dos neurônios produtores de GnRH e olfatórios, determinando agenesia ou
hipoplasia dos bulbos e tratos olfatórios.1,31
Além disso, a SKM é geneticamente heterogênea. Assim, seu modo de herança pode ser ligado ao cromossomo X (tipo mais
comum), autossômico dominante ou como um traço autossômico recessivo. Já foram identificadas em pacientes com SK
mutações em cinco genes: KAL1, FGFR1, FGF8, PROKR2 e PROK2. No entanto, essas mutações respondem por apenas 30%
de todos os casos de SKM. Mutações no FGFR1, que codifica o receptor do fator de crescimento 1 dos fibroblastos (FGF),
respondem pela forma autossômica dominante da doença. Estima-se que mutações do gene FGF1R ou KAL2 sejam
responsáveis por cerca de 10% dos casos de SKM. É provável que mutações nos genes PROKR2 e PROK2 sejam responsáveis
por casos de SKM com modos de transmissão recessiva monogênica e digênica ou oligogênica. Por fim, mutações ou deleções
no KAL1, codificador da anosmina-1, causam a SKM ligada ao X e são encontradas em 14% dos casos familiares e 11% dos
casos esporádicos de SKM. A anosmina-1 tem forte ligação com a migração dos neurônios olfatórios e produtores de GnRH até
o hipotálamo. A anosmina também é expressa no desenvolvimento das células de Purkinje, localizadas no cerebelo, meso e
metanéfrons, núcleo oculomotor e mesênquima facial. Isso explica a associação da SKM ligada ao X com sincinesia, agenesia
renal, anormalidades visuais e defeitos faciais de linha média.31–33
Pacientes com síndrome de Kallmann são expostos a esteroides sexuais baixos ou ausentes desde o nascimento. Por
consequência, as mulheres são altas e apresentam-se com amenorreia primária e ausência do desenvolvimento sexual
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