Alteração cromossômica estrutural

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Gustavo Fernandes 
UNINOVE-TURMA XXXI 
Alteração cromossômica estrutural 
Acontecem por erros no processo de meiose ou por alguns 
agentes que causam danos ao material genético, como é o 
caso de radiação. 
Provocam alterações na estrutura dos cromossomos, podendo 
ocasionar a perda de genes, a leitura duplicada ou erros na 
leitura de um ou mais genes. 
 
Deleções e duplicações 
Deleção 
Deleção é uma perda de um segmento cromossômico, 
resultando um desbalanço. Um portador de deleção 
cromossômico ( com um homologo normal e um homologo 
com deleção) é monossômico para a informação genética no 
segmento correspondente do homologo normal. 
As consequências clínicas geralmente refletem 
haploinsuficiência, e quando examinado, sua severidade 
reflete o tamanho do segmento ausente e o numero e a 
função do genes específicos que foram excluídos. 
A exclusão do segmento pode ser no terminal ou no meio 
(intersticial). 
• Síndrome de cri du chat 
Resulta da deleção de parte do cromossomo 5p (braço curto) 
 
• Sindrome Wolf-Hirschhorn 
Resulta na deleção do braço curto do cromossomo 4p. 
 
Prognostico é relativo, 1/3 dos pacientes morrem nos primeiros 
anos, enquanto outras crianças estão vivas com + de 12 anos. 
Apresenta microcefalia, dismorfismo facial, hipertelorismo, 
ptose palpebral, glabela proeminente, nariz longo 
Duplicação 
As duplicações são menos prejudicial do que a deleção, 
entretanto, uma vez que a duplicação ocorre em um gameta 
resulta em um desbalanço cromossômico (trissomia parcial), e 
uma vez que a quebra cromossômica que o gerou pode 
interromper genes. 
Translocação 
Translocação reciproca ocorre a troca de pedaços do mesmo 
tamanho. 
Translocação robertsonianas ocorre perda de um dos pedaços 
do braço curto dos cromossomos, e depois ocorre a união 
(fusão) dos braços longos. Alguns rearranjos são tão estáveis 
que pode passar inalterados pelas divisões celulares, enquanto 
outras são instáveis. 
 
 
Complementos normais e balanceados. 
Desbalanceado, pode ocorrer: 
Incompatíveis com a vida, ou seja, não sobrevivem-Trissomia 
do 14,monossomia do 21, monossomia do 14. 
Apenas o 3 desbalanceado pode gerar vida, mas nascera com 
síndrome de down robertsoniana 
 
Cromossomo em anal 
Quando ambos os braços do cromossomo sofrem deleções 
terminais, ocorre a fusão das extremidades,, tornado inativo, 
ocorrendo assim uma monossomia, exemplo é a síndrome de 
Turner.. 
Se o cromossomo está em anel, ele esta extremamente 
condensado, tornado ele inativado. 
Os rearranjos estrutrais são 
classificados como balanceados, 
se o genoma possui o complemento 
normal de material cromossômico, 
ou desbalanceados, quando 
 existe material adicional ou 
 ausente 
Alterações cromossômicas 
 estruturais 
Gustavo Fernandes 
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Penetrância e expressividade 
Quantificam a modificação da expressão genica em função 
da variação ambiental e genotípica. 
Elas medem respectivamente a porcentagem de casos nos 
quais o genes é expresso e o nível de expressão 
Penetrância 
Porcentagem de indivíduos com um determinado genótipo 
que exibem o fenótipo associado a esse genótipo 
1. Completa :quando o gene produz correspondente sempre 
que tiver presente em condições de se expressar, ou seja, 
100% é expresso. 
2. Incompleto: quando apenas uma parcela dos indivíduos com 
o mesmo genótipo expressa o fenótipo correspondente, ou 
seja, 90% é expresso e 10% não. 
Expressividade 
Modo de expressão do alelo, que poder ser: 
1. Uniforme: ocorre quando um alelo expressa sempre um 
único fenótipo, de fácil reconhecimento 
2. Variável: quando a expressão do alelo resulta no 
aparecimento de vários padrões de fenótipo ou vários 
graus de expressão. 
HERANÇA Monogênica 
É quando nos referimos a um único gene 
Podendo ser autossômica e sexuais 
Fatores que afetam a expressão de genes causadores de 
doenças autossômicas 
Mutação nova 
Penetrância reduzida 
Penetrância dependente da idade 
Expressividade variável 
 
 
Ausência de salto de gerações 
Tanto homens quanto mulheres são afetados. 
Transmissão pai-filho 
Transmissão vertical do fenótipo da doença 
Risco de recorrências de 50%. 
Exemplos clínicos: acondroplasia, neurofibromatose, 
síndrome de Marfan,retinoblastoma,doença de Huntington. 
Síndrome de Marfan 
Desordem do tecido conjuntivo- excessivamente elástico-
caracterizado por membros anormalmente longos. 
Manifestação clinica: esquelética com a deformidade óssea 
na caixa torácica (pectus excavatum), cardiovascular 
(alteração na valva mitral e dilatação da artéria aorta), 
ocular. 
 
 
Essa capacidade de atingir órgãos diferentes é denominado 
pleiotropia ( quando um gene influencia a expressão de 
duas ou + características) 
 
Todos os indivíduos que tem Marfan apresenta 
pleiotropia, uma vez que o defeito está na fibrilina 
Genética da síndrome 
Gene: FBN1 
Localização no cromossomo 15 braço longo 
Proteína do tecido conjuntivo fibrilina-1: importante 
componente na formação das fibras elásticas. 
Sua produção anormal resulta em fibras elásticas 
anormais produzindo as alterações que caracterizam a 
síndrome. 
Essa anormalidade acomete uma lesão aórtica principal 
manifestação cardíaca. 
Padrão de herança 
Possui penetrância completa com expressividade variável 
Critérios clínicos 
Requisitos principais: nos casos esporádicos, caos 
familiares. 
Sequenciamento genético do gene FBN1. 
Cabe ao geneticista clínico a investigação da família para 
aconselhamento genético dos afetados. 
Não existe cura, apenas medidas paliativas. 
Polidactilia (dedos extra), seis ou mais dedos nas mãos e/ 
ou nos pés. 
Doença de Huntington 
Doença neurológica degenerativa de causa genérica 
Caracterizado por alterações psiquiátricos, cognitivas e 
motoras progressivas. 
Herança autossômica dominante 
 
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Causa a degeneração dos núcleos lenticulares, responsável 
entre outras funções pelo controle do movimento. 
Manifestações clínicas 
Coréia (movimentos involuntários, rápidos, irregulares e 
sem finalidade, associados a diminuição da forças 
musculares). 
Ocorrem especialmente nas extremidades e na face. 
Decadência mental progressiva. 
Perda da visão periférica 
Perda da visão periférica 
Em alguns casos ocorre perda 
de 25% do peso total do 
cérebro. 
Em alguns casos ocorre a perda de 25% do peso cerebral 
Os sintomas aparecem dos 30 aos 50 anos, de modo que a 
penetrância relacionada com a idade. 
Desenvolve lentamente, provocando uma degeneração 
progressiva do cérebro. 
Fase final leva à morte- após diagnostico inicial leva cerca de 
10 a 15 anos. 
Marcador genético 
Gene HTT ou HD 
Localização: cromossomo 4-braço curto 
Proteína: Huntingtina 
Penetrância completa ( 100%), relacionada com a idade. 
Expressividade variável. 
HINTINGTINA 
Proteína presente em vários tecidos do corpo, 
principalmente no cérebro. 
É normal apresentar 10 a 26 repetições de códons, mas 
apartir de 36 cópias é considerado afetados. 
Quanto maior nmero de repetições, inicio mais precoce do 
distúrbio 
Cérebro: quase exclusiva do citoplasma neuronal 
Possíveis funções na célula: Migração vesicular e de 
exocitose de substancias neurotransmissores e enzima), 
mecanismo anti-apoptóticos. 
A hungtingtina é quem faz o mecanismo da liberação do 
GABA (principal neurotransmissor inibidor do SNC). 
A diminuição de GABA, ocasiona mais atividade excitatória 
no córtex motor e assim coréia e contração musculares. 
Diagnóstico 
Clínico: observação dos sintomas 
Laboratorial: exames de líquor (dosagem do GABA bastante 
reduzido), sangue, urina e RX normal. 
Teste genético: mutação no gene HTT- histórico familiar 
Exame de neuroimagem: serve para visualizar os estágios. 
Na doença avançada pode-se encontrar atrofia cortical mais 
difusa. 
Prognóstico 
Vária muito, mas geralmenteé de cerca de 10-20 anos 
após o aparecimento do primeiro sintoma. 
A morte não é pela doença, mas sim, como consequência 
de problemas, como: respiratórios, cardíacos, suicídio e 
lesões de queda frequente e por má nutrição. 
Tratamento 
Se restringe a amenizar os sintomas motores, e 
eventualmente os psiquiátricos, com fármacos e outros 
eventuais tratamento para melhorar o quadro especifico. 
DRPAD-Doença renal policística 
Doença renal policística 
Conceitos 
Diferente doenças renais císticas 
Autossômica dominantes 
Possui maior incidências do que 
algumas doenças mais conhecidas 
como Down, Hemofilia. 
Penetrância 100%. 
Monogênica x Poligênica 
1. Monogênica: variante(s) patogênica(s) em um gene é 
suficiente para levar a doença como a fibrose cística e anemia 
falciforme 
2. Poligênica: é necessária variantes potencialmente 
patogênicas em mais de um gene para levar á doença 
Hipertensão arterial sistêmica Diabetes mellitus tipo 2 
Geneticamente heterogênea 
Dois genes podem levar a mesma doença de forma 
independente, com um fenótipo mais grave ou não. PKD1: 
16q13.3 
PKD2:4q21 
 
Ocorre durante a meiose, nos ovários. 
Os cistos provem principalmente do túbulo coletor (pode 
atrapalhar a passagem da urina), mas podem surgir de 
qualquer parte do néfron, o que tem dentro dos cistos é o 
plasma e as vezes apresenta sangue. 
Para que tenha o fenótipo cístico necessita ter mutação 
somática no alelo que estava normal 
Para ter a doença tem que ter 1º mutação germinativa e 
depois somática no mesmo gene (PKD1 principalmente ou 
PKD2). 
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Mutações ocorrem principalmente durante intensa divisão 
celular (período embrionário). 
Genes PKD1 e PKD2 regulam o influxo (entrada) de cálcio 
nas células. Com a mutação de um destes, ocorre a 
diminuição de cálcio. 
A proteína policistina 1 quando não é traduzida de forma 
correta, irá influenciar de forma direta na ação da proteína 
policistina 2 que na realidade é um canal de influxo de Ca++ 
nas células tubulares renais. A policistina 1 funciona como 
um sensor intracelular. 
A redução no aporte de Ca++ garante o controle adequado 
das vias de proliferação celular, pois desregula as vias de 
controle proliferativo e assim afeta a dinâmica celular. 
Critérios ultrassonográficos para o diagnostico de DRPAD 
Em pacientes sob risco sem genótipo familiar conhecido. 
 
Com histórico familiar indeterminada ou ausente 
 
 
 
 
Encontramos as seguintes características: 
Como a doença é recessiva, então, nem todas as gerações 
possuem afetados. 
Homens e mulheres afetados 
Os afetados são provenientes de pais normais. 
Ocorrência de casamento consanguíneo. 
Não há padrão preferencial de transferência entre os sexos. 
O cruzamento típico é de heterozigotos consanguíneos com 
a chance de 25% de nascer uma criança afetada. 
Exemplos de doença autossômicas: erro inatos do 
metabolismo. 
 
 
 
Ocasiona um bloqueio de uma determinada rota 
metabólica, por conta de um defeito enzimático. 
A consequência deste bloqueio é o acúmulo do 
substrato, a deficiência do produto da reação, o 
desvio do substrato para uma rota alternativa. 
Fenilcetonúria 
Locus do gene da fenilcetonúria: cromossomo 12 
(12q22q). 
Dois genes mutantes diferentes foram encontrados 
Fenilcetonúria (PKU) 
É decorrente de um defeito na enzima fenilalanina 
hidroxilase (PAH), sintetizada pelo fígado, que converte o 
aminoácido fenilalanina (PHE) em tirosina, este último 
imprescindível para a produção de neurotransmissores. Sem 
a PHA, o PHE não convertido em tirosina fica acumulado no 
sangue e torna-se ácido pirúvico, que é tóxico para o nosso 
organismo. 
 
Sintomas clínicos 
Surgem dos 3 aos 6 meses de idade. Incluem: 
Irritabilidade , dificuldades de aprendizagem, défice de 
atenção, distúrbios comportamentais, hiperatividade, 
cheiro característico de mofo na urina, microcefalia, 
retardo de desenvolvimento e crescimento, crises 
Herança autossômica recessiva 
 
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convulsivas e principalmente acentuada deficiência 
intelectual. 
Diagnostico 
Costuma ser feito ainda na maternidade, por meio do 
teste do pezinho. 
Tratamento 
Dietético: retrição severa de fenilalanina (phe), exercícios 
físicos 
Gene 
12q22-24.1 
Fibrose cística (FC) 
Doença crônica herdada que afeta os pulmões e o sistema 
digestivo. 
É uma causa genética mais comum de broquiectasia 
(dilatação crônica dos brônquios com catarro 
mucopurulento). 
A FC é causada por mutações determinantes de perda 
funcional no regulador transmembrana da FC(CFTR), que é 
um canal de cloreto responsável pela manutenção de 
hidratação das secreções orgânicas exócrinas. 
Como resultado dessa perda funcional, as secreções 
tornam-se espessas e há perda excessiva de sal pelo suor. 
E como os cílios das vias aéreas precisam ser hidratados 
pelas secreções respiratórias para atuar de forma certa, de 
modo que faz com que o muco suba pelas vias aéreas e 
eliminando as secreções. Corroborando pela formação de 
nicho de infecções, ocasionando uma obstrução crônica 
(bronquiectasia)---INSUFICIENCIA RESPIRATÓRIA. 
A mutação mais comum é uma mudança de quadro, que 
resulta na deleção de um AA fenilalanina na proteína CFTR. 
A proteína mutante, que fica retida no reticulo 
endoplasmático, é degradada. Além disso, não há nenhum 
canal de cloreto funcional na superfície celular. 
Gene 
Gene CFTR 
Localização do cromossomo: 7q31.2 (braço longo do 
cromossomo 7) 
 
 
 
A perda da função de CFTR, significa que o cloreto no ducto da 
glândula sudorípara não pode ser reabsorvido, levando a 
redução no gradiente eletroquímico que normalmente guia a 
entrada de sódio através da membrana apical. Esse defeito 
ocasiona as concentrações de cloreto e sódio aumentadas no 
suor, 
 
Nos pulmões 
 
Tratamento 
Apesar dos avanços no conhecimento da doença, ainda não 
existe tratamento especifico para FC. Devido ao seu caráter 
multissistêmico e crônico, o tratamento deve ser realizado em 
centros de referencia, com equipe multidisciplinar e crônica. 
 
HEMOGLOBINOPATIAS 
Doença hereditária monogênica mais comum no Brasil. 
Padrão de herança recessiva: tem diferença entre o 
indivíduo homozigoto e heterozigoto. 
 
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Anemia falciforme 
• Causa 
Mutação pontual no gene beta da globina, localizado no 
braço curto do cromossomo 11 (11p15.4), em que há a 
substituição de um códon GAG para GTG, resultando na 
troca do ácido glutâmico para valina na posição número 
seis do gene ( 6 trinca de códon), de modo a diminuir a 
solubilidade da hemoglobina desoxigenada e faz com que 
ela forme uma estrutura gelatinosa de polímeros fibrosos 
rígidos que distorcem a célula, levando à falcização do 
eritrócitos. 
 
Essa substituição ira gerar uma Hb anormal HBS, ao invés da 
hemoglobina normal (HBA). 
• Principais características fenotípicas 
Idade de inicio é a infância 
Anemia 
Infarto: os eritrócitos 
falcemicos ocultam capilares 
de modo que ocasiona o 
infarto. O aspecto endurecido desses eritrócitos na 
circulação dificulta a passagem de sangue pelos vasos de 
pequeno calibre, consequentemente a oxigenação dos 
tecidos. 
Talassemia 
• Principais características fenotípicas 
Idade de inicio: infância 
Anemia microcítica hipocromica 
Hepatoesplenomegali 
• Talassemia-alfa 
Ocorre deficiência de globina alfa 
Gene: Globina alfa 16p13.3 
 
Formas de talassemia alfa 
1. Deleção 4 genes alfas: formação de Y4: HB Barts- 
forma maior- hidroplisia fetal 
2. Deleção de 3 genes : tretamero B4—doença da Hb H- 
precipitam na hemácia- destruição e anemia 
hemolítica 
3. Deleção de 2 genes alfa: anemia leve (traço 
talassêmico) 
4. Deleção de 1 gene alfa: portador silencioso 
Sintomas 
Essas doenças provocam um defeitona síntese de Hb que 
provoca uma destruição prematura das hemácias e que acaba 
resultando em anemia hicrônica microcítica. 
As principais alterações clinicas são: 
Cansaço e fraqueza 
Palidez e icterícia 
Atraso no crescimento e alterações ósseas 
Abdômen desenvolvido 
Aumento do baço 
• Talassemia-beta 
Deficiência de globina beta, sua síntese é reduzida 
Ocorre um aumento compensatório da produção da cadeia 
alfa, que leva a precipitação e a hemólise. 
Gene: globina beta (11p15.4) 
OBS: em contraste com a alfa-talassemia e a beta-talassemia 
são normalmente resultado da substituição de m único par de 
bases e não de deleções. 
 
Gravidade da doença: talassemia B « talassemia B 
intermediaária « talassemia B maior 
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