Síndrome de Klinefelter - Relatório

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UNIVERSIDADE FEDERAL DE CAMPINA GRANDE 
CENTRO DE FORMAÇÃO DE PROFESSORES 
UNIDADE ACADÊMICA DE CIÊNCIAS DA VIDA 
CURSO DE MEDICINA 
 
Disciplina: Alterações Genéticas e Distúrbios do Ciclo Celular 
Aluna: Yahanna da Costa Anacleto Estrela 
 
TRABALHO AVALIATIVO: RELATO DE CASO 02 – B 
 
1. Fisiopatologia da doença: como a alteração genética leva ao fenótipo observado. 
A Síndrome de Klinefelter ocorre quando um indivíduo do sexo masculino (XY) 
possui pelo menos um cromossomo X extra adicionado em um cariótipo (46, XY). A 
forma que está presente em 80-90% dos casos diagnosticados é o cariótipo (47, XXY) 
podendo ser encontrado com menor incidência casos de cariótipo (48, XXYY); (48, 
XXXY) e (49, XXXXY) e casos de mosaicismo. A síndrome é originada por falhas 
ocorridas na disjunção do cromossomo sexual na anáfase durante a meiose I, meiose II 
ou mitose, levando a existência de cromossomos X extras. 
Quando o cromossomo X adicional é materno, a maior probabilidade é que a não 
disjunção tenha ocorrido na primeira ou segunda divisão meiótica, enquanto que quando 
o cromossomo extra é paterno, só pode ter ocorrido na primeira divisão – 
aproximadamente 50% dos casos, o cromossomo extra é de origem paterna. Os casos de 
mosaicismo apresentados são principalmente (46, XY; 47, XXY), representando cerca de 
10-20% dos casos de SK diagnosticados, e são resultantes da não disjunção em uma 
divisão mitótica precoce do zigoto ou perda de um dos cromossomos X de concepção 
devido ao atraso de anáfase. 
Estudos relatam que em pacientes com SK ocorre a inativação do cromossomo 
sexual X, assim como em mulheres, e que apresentam corpúsculo de Barr, sendo um 
indicativo de que as células somáticas do indivíduo sofrem inativação de forma adequada 
no X extra, assim como nas células femininas, mostrando que qualquer aumento na 
dosagem gênica nessas células afetaria apenas os genes que não sofreram a inativação. 
A inativação do cromossomo X ocorre para o balanceamento, uma vez que 
homens (sem a alteração) possuem apenas um cromossomo X e mulheres possuem dois, 
assim sendo necessário que ocorra a compensação de dose, onde quase todos os genes de 
um cromossomo X são inativados em um processo chamado Lyonização. 
É estimado que cerca de 15% dos genes ligados ao X escapem da inativação, e 
que outros genes possuam um padrão de inativação específico do seu tipo de célula, esses 
genes contribuem para o fenótipo apresentado por portadores da Síndrome de Klinefelter 
devido a apresentação de dupla dosagem gênica. 
Assim, os indivíduos com SK apresentam uma superdosagem dos genes que 
escapam da inativação. Tendo em vista que o cromossomo X contém 1805 genes dos 
quais 10% são expressos nos testículos, o excesso desses produtos gênicos pode 
comprometer a função testicular ou o próprio processo meiótico e, portanto, 
desempenham um papel na etiologia da infertilidade nos indivíduos Klinefelter. 
Além disso, à medida que se tem cromossomos X adicionais há um 
comprometimento maior no quadro clínico, especialmente no que se refere às funções 
cognitivas. Isto pode ser explicado devido à grande concentração de genes no 
cromossomo X relacionados com a estrutura e função cerebral. 
Um dos genes que está associado ao fenótipo da síndrome é o gene homeobox de 
baixa estatura, SHOX (short stature homeobox) localizado na região pseudoautossômica 
dos cromossomos sexuais, ou seja, está presente no cromossomo Y também, sendo 
responsável pela alta estatura dos portadores por escapar da inativação do cromossomo X 
supranumerário. 
Outro gene envolvido é o gene AR (androgen receptor), que está localizado no 
cromossomo X em Xq12.3, onde sua mutação causa a síndrome da insensibilidade a 
andrógenos (AIS) que é a causa mais frequente de transtornos do desenvolvimento sexual, 
podendo ter como fenótipo uma genitália feminina ou graus suaves de sub virilização. 
Em homens com cariótipo (47, XXY) a AIS ocorre quando um X não mutante é inativado 
ou um alelo mutante é expresso. A função principal do receptor de andrógeno é atuar 
como fator de transcrição regulando a expressão gênica para o desenvolvimento sexual 
masculino e mantendo a função de órgão sexual acessório. 
O hipotálamo produz o hormônio liberadores de gonadotrofinas (GnRH), que irá 
estimular a hipófise a produzir o hormônio luteinizante (LH) e o hormônio folículo 
estimulante (FSH), estas gonadotrofinas irão atuar sobre os testículos. O LH estimula as 
células intersticiais de Leydig, situada nos interstícios entre os túbulos seminíferos, a 
produzir a testosterona, que é o hormônio responsável pelo aparecimento dos caracteres 
sexuais secundários do homem. A testosterona é responsável pela maturação dos 
espermatozoides nos tubos seminíferos. Quando a testosterona atinge concentrações 
elevadas no sangue, acontece o mecanismo de retroação negativa (feedback) que irá 
reduzir ou inibir a liberação de GnRH. O FSH induz as células de Sertoli, que fazem parte 
de um conjunto de células dentro dos túbulos seminíferos, a maturação das células 
germinativas, fornecendo nutrientes para os espermatozoides em desenvolvimento, 
fazendo com que os espermatócitos primários se dividam e originam os espermatócitos 
secundários. O FSH também estimula a liberação de inibina que têm efeito de feedback 
negativo sobre as glândulas produtoras de FSH e GnRH. A inibina é ainda responsável 
pelo controle na produção de testosterona. 
A função do eixo hipotalâmico-hipofisário-testicular é preservada durante a 
infância, com um declínio progressivo do compartimento do túbulo seminífero a partir da 
puberdade. O compartimento das células de Leydig mostrou uma disfunção leve 
compensada por um aumento do LH durante a puberdade tardia e início da idade adulta. 
O hipoandrogenismo ocorre em uma proporção crescente com a idade dos homens, 
finalizando no adulto com extensa fibrose e hialinização dos túbulos seminíferos, 
ausência de espermatogônias, predomínio de células de Sertoli imaturas e hiperplasia das 
células de Leydig e do interstício. O mecanismo exato que determina a deficiência 
androgênica não é ainda totalmente conhecido, sendo variável o grau de disfunção das 
células de Leydig. Embora a função testicular possa estar diminuída já na idade fetal, com 
baixos níveis de testosterona no cordão umbilical de recém-nascidos com SK do que fetos 
normais, a função pituitária-gonodal pós-natal em pacientes com SK é notavelmente 
normal até a puberdade. Entretanto, a presença da espermatogênese pode ser considera 
como uma transição na degeneração progressiva nos túbulos seminíferos que ocorre após 
a puberdade. 
A degeneração das células germinativas começa na vida fetal, progride durante a 
infância e apresenta uma aceleração durante a puberdade. Esses processos levam à 
extensa hialinização e fibrose dos túbulos seminíferos com hiperplasia do intertício no 
paciente adulto. Em geral, os indivíduos com cariótipo 47,XXY (clássico) sem evidência 
de mosaicismo são considerados estéreis. No entanto, podem existir focos isolados de 
espermatogênese e há casos raros em que podem ser identificados espermatozoides no 
ejaculado de adultos com SK. 
Falando sobre a metilação do DNA, é um mecanismo epigenético que consiste na 
adição de um elemento do grupo metil (elemento químico) em uma região do DNA. É 
um processo comum na fase embrionária e ao longo do desenvolvimento, sua principal 
consequência é o silenciamento de determinada região do DNA, impedindo a síntese de 
proteínas que caracterizaria sua ativação, alterando a expressão da herança genética. 
Alterações na metilação do DNA em todo o genoma podem ter contribuição para o 
fenótipo clínico de SK, afetando a estrutura da cromatina e a expressão gênica, podendo 
ser responsáveis pelas características fenotípicas e doenças. 
Estudo realizado por metilação de DNA e sequenciamento de RNA chegou a 
descoberta de 23 genes deRNA não-codificantes autossômicos e 7 genes ncRNA 
cromossômicos X expressos diferentemente entre pacientes com a Síndrome de 
Klinefelter e de indivíduos do sexo masculino normais, esses genes ncRNA podem estar 
envolvidos na inativação do X, bem como no neurodesenvolvimento e cognição. 
Por outro lado, os indivíduos mosaicos para Klinefelter são difíceis de serem 
avaliados, pois os efeitos do mosaicismo no desenvolvimento variam em função do 
momento em que ocorreu a não disjunção, das proporções de células afetadas e dos 
tecidos afetados. Um problema frequente é que as proporções das linhagens celulares 
normais e anormais observadas no tecido que está sendo analisado podem não refletir as 
proporções presentes em outros tecidos, tais como da linhagem germinativa. 
 
2. Epidemiologia: incidência da doença no Brasil e no mundo, quando existirem dados 
disponíveis. 
A síndrome de Klinefelter (SK) é a anomalia de cromossomos sexuais mais 
comum em homens, com uma prevalência estimada de um em cada 600 homens nascidos 
vivos, sendo uma das causas mais frequentes de infertilidade masculina. 
Apesar de descrita pela primeira vez há 70 anos, a SK continua sendo uma doença 
pouco diagnosticada, pois os pacientes procuram pouco os médicos, e os médicos nem 
sempre estão atentos ao diagnóstico. Por isso, apenas cerca de 25% de todos os pacientes 
adultos com SK são diagnosticados; a maioria durante a investigação de infertilidade e/ou 
hipogonadismo; e menos de 10% de todos os casos com SK são diagnosticados antes da 
puberdade. 
 
3. Patologias relacionadas à doença: outras doenças que são comumente associadas a 
causa genética principal da doença. 
Pacientes com Síndrome de Klinefelter apresentam maior incidência de tolerância 
alterada à glicose e diabetes mellitus, patologias tireoidianas, doença pulmonar obstrutiva 
crônica (DPOC), lúpus eritematoso sistêmico, tremor essencial, osteoporose (em 25%), 
veias varicosas, tromboembolismo, doença cerebrovascular, doença valvular aórtica, 
ruptura de aneurisma e taurodontismo. Este último, presente em 40% dos pacientes, é um 
distúrbio pulpar que predispõe à queda precoce de dentes. Além disso, existe maior risco 
para diversas neoplasias, como tumores testiculares, neoplasias de células germinativas 
(mediastino e cérebro), carcinoma broncogênico, leucemia linfocítica aguda e, sobretudo, 
câncer de mama. 
 
4. Sinais e sintomas. 
Os achados clínicos principais, presentes em quase todos os indivíduos com SK, 
são os testículos pequenos (devido a inativação do gene AR que possui grande 
importância fisiológica nos testículos), ginecomastia (hipertrofia das mamas), atraso 
puberal, micropênis, poucos pelos faciais, quadris largos, azoospermia (ausência de 
espermatozoides no sêmen, principal causa da infertilidade masculina), estatura alta 
(devido ao gene SHOX escapar da inativação do cromossomo X), proporção incomum do 
corpo (pernas longas, tronco curto), sinais de deficiência de andrógenos e baixa 
testosterona sérica juntamente com gonadotrofinas elevadas. 
Crianças com a Síndrome de Klinefelter podem apresentar baixo tônus muscular 
(hipotonia), diminuição da densidade óssea e problemas de coordenação que podem 
atrasar o desenvolvimento de habilidades motoras, como sentar, ficar em pé e andar. 
 
 
 
5. Tratamento da patologia. 
A SK é um distúrbio que envolve múltiplos órgãos e afeta muito além de 
insuficiência testicular. Os pacientes com essa síndrome precisam de um 
acompanhamento médico regular, com atenção especial para as comorbidades que dentre 
elas podem ter um fator de risco que leva ao aumento da mortalidade. 
Não existe uma cura para a síndrome, porém existem tratamentos e condutas que 
estão sendo utilizados com grande sucesso, o que gera impacto positivo na qualidade de 
vida dos homens com SK. A terapia de reposição de testosterona é um tratamento bastante 
utilizado e quanto mais cedo começar, melhores os resultados alcançados. Também é 
indicado aconselhamento sobre fertilidade, acompanhamento fonoaudiológico e a 
realização de testes neuropsicológicos para tratar déficits cognitivos. Pode ser realizada 
cirurgia para correção de ginecomastia. 
A TRT pode aliviar muitas das características associadas com a SK, levando à 
melhora do humor, diminuição da fadiga, aumento da libido, melhora da concentração, 
da força muscular e da densidade óssea. Além disso, previne e alivia as comorbidades 
associadas com a deficiência androgênica. 
Porém, a TRT não melhora a fertilidade dos homens com SK. Ao considerar se 
deve ou não utilizar essa terapia, é importante observar os níveis séricos de testosterona 
e os níveis do LH em combinação, pois, na presença de altas concentrações de LH, até 
homens com níveis normais de testosterona podem ser beneficiados com a TRT. 
É importante frisar que a TRT não deve ser considerada como a solução para a 
maioria das queixas dos pacientes com SK, sendo necessários mais estudos para dar 
aconselhamento adequado sobre esse tipo de tratamento hormonal. 
 
 
REFERÊNCIAS 
BEARELLY, Priyanka. OATES, Robert. Recent advances in managing and 
understanding Klinefelter syndrome. F1000 Research, 2019. 
 
BONOMI, M. et al. Klinefelter syndrome (KS): genetics, clinical phenotype and 
hypogonadism. J Endocrinol Invest (2017) 40:123–134 DOI 10.1007/s40618-016-0541-
6 
CURADO, Roberta et al. Síndrome de Klinefelter, uma condição subdiagnosticada: 
revisão de literatura. Revista Referências em Saúde da Faculdade Estácio de Sá de 
Goiás, 2020. 
BEARELLY, Priyanka. OATES, Robert. Recent advances in managing and 
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MCINNES, Roderick R.; WILLARD, Huntington F.; NUSSBAUM, Robert. Thompson 
& Thompson genética médica. Elsevier Brasil, 2016. 
"Síndrome de Klinefelter: o transtorno que afeta os genitais e a fertilidade dos 
homens". BBC News Brasil. www.bbc.com, https://www.bbc.com/portuguese/geral-
46366012. Acessado 14 de maio de 2022.