integração metabolica

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Princípios de bioquímica de Lehninger chega à 6ª edição com a qualidade e os
diferenciais que o tornaram um clássico na área: o texto claro e objetivo, as
explicações cuidadosas de conceitos complexos e a compreensão dos meios
pelos quais a bioquímica é entendida e aplicada atualmente o mantêm como
a referência ideal na área.
A relevância da bioquímica nos mecanismos moleculares das doenças é
destaque também nesta nova edição, enfocando seu papel fundamental nos
avanços da saúde e do bem-estar humano e incorporando os mais recentes
avanços científicos.
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Obra originalmente publicada por W.H.Freeman and Company, New York, sob o título 
Lehninger principles of biochemistry, 6th edition
ISBN 9781429234146
First published in the United States by W.H.Freeman and Company, New York.
Copyright © 2013, W.H.Freeman and Company.
All rights reserved.
Gerente editorial: Letícia Bispo de Lima
Colaboraram nesta edição:
Editora: Simone de Fraga
Assistente editorial: Mirela Favaretto
Arte sobre capa original: Márcio Monticelli
Preparação de originais: Henrique de Oliveira Guerra
Leitura final: Carine Garcia Prates e Heloísa Stefan
Editoração: Techbooks
Catalogação na publicação: Ana Paula M. Magnus – CRB 10/2052
N425p Nelson, David L. 
 Princípios de bioquímica de Lehninger [recurso eletrônico] 
 / David L. Nelson, Michael M. Cox ; [tradução: Ana Beatriz 
 Gorini da Veiga ... et al.] ; revisão técnica: Carlos Termignoni 
 ... [et al.]. – 6. ed. – Dados eletrônicos. – Porto Alegre : 
 Artmed, 2014.
 Editado também como livro impresso em 2014.
 ISBN 978-85-8271-073-9
 1. Bioquímica. I. Cox, Michael M. II. Título.
CDU 577
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 c Os aminoácidos são utilizados para sintetizar proteínas 
hepáticas e plasmáticas, ou seus esqueletos carbônicos 
são convertidos em glicose e glicogênio pela gliconeogê-
nese; a amônia formada pela desaminação é convertida 
em ureia.
 c O fígado converte os ácidos graxos em triacilgliceróis, 
fosfolipídeos ou colesterol e seus ésteres, que são 
transportados como lipoproteínas plasmáticas para o 
armazenamento no tecido adiposo. Os ácidos graxos 
também podem ser oxidados para gerar ATP ou para 
formar corpos cetônicos, que se difundem para outros 
tecidos.
 c O tecido adiposo branco armazena grandes reservas de 
triacilgliceróis, e os libera no sangue em resposta à adre-
nalina ou ao glucagon. O tecido adiposo marrom é espe-
cializado na termogênese, o resultado da oxidação dos 
ácidos graxos em mitocôndrias desacopladas.
 c O músculo esquelético é especializado na produção e no 
uso do ATP para trabalho mecânico. Durante atividade 
muscular baixa a moderada, a oxidação dos ácidos gra-
xos e da glicose é a primeira fonte de ATP. Durante a 
atividade muscular extenuante, o glicogênio é o com-
bustível básico, produzindo ATP pela fermentação lác-
tica. Durante a recuperação, o lactato é reconvertido 
(pela gliconeogênese) em glicose e glicogênio no fígado 
para ser usado na reposição dos estoques de glicogênio 
muscular. A fosfocreatina é uma fonte imediata de ATP 
durante a contração ativa.
 c O músculo cardíaco obtém praticamente todo o seu ATP 
da fosforilação oxidativa, com os ácidos graxos como o 
principal combustível.
 c Os neurônios do cérebro usam somente glicose e b-
-hidroxibutirato como combustíveis, sendo que o último 
é importante durante o jejum ou a inanição. O cérebro 
utiliza a maior parte do seu ATP para o transporte ativo 
de Na1 e K1 para manter o potencial elétrico através da 
membrana neuronal.
 c O sangue transfere nutrientes, produtos de excreção e 
sinais hormonais entre os tecidos e os órgãos. Isso é rea-
lizado por células (eritrócitos, leucócitos e plaquetas) 
e pelo líquido rico em eletrólitos (plasma) que contém 
muitas proteínas.
23.3 Regulação hormonal do metabolismo 
energético
Os ajustes feitos minuto a minuto que mantêm a concen-
tração de glicose sanguínea em cerca de 4,5 mM envolvem 
as ações combinadas da insulina, do glucagon, da adrena-
lina e do cortisol sobre os processos metabólicos em mui-
tos tecidos corporais, mas especialmente no fígado, no 
músculo e no tecido adiposo. A insulina sinaliza para esses 
tecidos que a glicose sanguínea está mais alta do que o ne-
cessário; como resultado, as células captam o excesso de 
glicose do sangue e o convertem em glicogênio e triacilgli-
ceróis para armazenamento. O glucagon sinaliza que a gli-
cose sanguínea está muito baixa, e os tecidos respondem 
produzindo glicose pela degradação do glicogênio, pela gli-
coneogênese (no fígado) e pela oxidação de gorduras para 
reduzir o uso da glicose. A adrenalina é liberada no sangue 
para preparar os músculos, os pulmões e o coração para 
um grande aumento de atividade. O cortisol é responsá-
vel por mediar a resposta corporal a estressores de longa 
duração. Essas regulações hormonais serão discutidas no 
contexto de três estados metabólicos normais – alimenta-
do, em jejum e em inanição – e serão vistas as consequên-
cias metabólicas do diabetes melito, doença que resulta de 
alterações nas vias de sinalização que controlam o meta-
bolismo da glicose.
A insulina opõe-se a níveis altos de glicose sanguínea
Agindo por meio de receptores na membrana plasmática 
(ver Figuras 12-15 e 12-16), a insulina estimula a captação 
da glicose pelos músculos e pelo tecido adiposo (Tabela 
23-3), onde a glicose é convertida em glicose-6-fosfato. No 
fígado, a insulina também ativa a glicogênio-sintase e ina-
tiva a glicogênio-fosforilase, de modo que grande parte da 
glicose-6-fosfato é canalizada para formar glicogênio.
A insulina também estimula o armazenamento do exces-
so de combustível no tecido adiposo na forma de gordura 
(Figura 23-25). No fígado, a insulina ativa a oxidação da 
glicose-6-fosfato em piruvato pela glicólise e a oxidação do 
piruvato em acetil-CoA. O excesso de acetil-CoA não ne-
cessária para a produção de energia é utilizado para a sín-
tese de ácidos graxos, exportados do fígado para o tecido 
adiposo como TAG de lipoproteínas plasmáticas (VLDL; 
ver Figura 21-40). A insulina estimula a síntese de TAG nos 
adipócitos, a partir dos ácidos graxos liberados pelos TAG 
da VLDL. Esses ácidos graxos são, em última análise, deri-
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Glicose
sanguínea
(mg/100 mL)
Variação
normal
Sinais neurológicos sutis; fome
Liberação de glucagon, adrenalina, cortisol,
Sudorese, tremor
Letargia
Convulsões, coma
Dano encefálico permanente (se prolongado)
Morte
FIGURA 2324 Efeitos fisiológicos do baixo nível de glicose sanguí-
nea em humanos. Os níveis de glicose sanguínea de 40 mg/100 mL ou 
abaixo constituem hipoglicemia grave.
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TABELA 233 Efeitos da insulinasobre a glicose sanguínea: captação de glicose pelas células e armazenamento 
como triacilgliceróis e glicogênio
Efeito metabólico Enzima-alvo
c Captação de glicose (músculo, tecido adiposo) c Transportador de glicose (GLUT4)
c Captação de glicose (fígado) c Glicocinase (expressão aumentada)
c Síntese de glicogênio (fígado, músculo) c Glicogênio-sintase
T Degradação de glicogênio (fígado, músculo) T Glicogênio-fosforilase
c Glicólise, produção de acetil-CoA (fígado, músculo) c PFK-1 (por c PFK-2)
c Complexo da piruvato-desidrogenase
c Síntese de ácidos graxos (fígado) c Acetil-CoA-carboxilase
c Síntese de triacilglicerol (tecido adiposo) c Lipase lipoproteica
Insulina
Insulina
Pâncreas
Intestino
Glicose
Piruvato
ATP
Acetil-
-CoA
TAG
Aminoácidos
Síntese de
proteínas
Glicogênio
Sistema
linfático
VLDL
TAG
Tecido 
adiposo
Músculo
Ácidos graxos
ATP
CO2
ATP
CO2
CO2
Fígado
Cérebro
para o cérebro, o tecido adiposo e o músculo
NH3
a-Cetoácidos
Urea
Glicose
Vaso
sanguíneo
Amino-
ácidos
Gorduras
Glicose
Glicose
TAG
FIGURA 2325 O estado bem-alimentado: o fígado lipogênico. Ime-
diatamente após uma refeição rica em calorias, a glicose, os ácidos graxos 
e os aminoácidos entram no fígado. A insulina, liberada em resposta à alta 
concentração sanguínea de glicose, estimula a captação do açúcar pelos 
tecidos. Parte da glicose é exportada para o cérebro para suas necessidades 
energéticas e parte para os tecidos adiposo e muscular. No fígado, o excesso 
de glicose é oxidado a acetil-CoA, que é usada na síntese de ácidos graxos 
que são exportados como triacilgliceróis, em VLDL, para os tecidos adiposo 
e muscular. O NADPH necessário para a síntese de lipídeos é obtido pela 
oxidação da glicose na via das pentoses-fosfato. O excesso de aminoácidos é 
convertido em piruvato e acetil-CoA, também usados para a síntese de lipí-
deos. As gorduras da dieta se deslocam na forma de quilomicra, via sistema 
linfático, do intestino para o músculo e o tecido adiposo.
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vados do excesso de glicose captada do sangue pelo fígado. 
Em resumo, o efeito da insulina é favorecer a conversão do 
excesso de glicose sanguínea em duas formas de armazena-
mento: glicogênio (no fígado e no músculo) e triacilgliceróis 
(no tecido adiposo).
Além de agir diretamente no músculo e no fígado, mu-
dando seu metabolismo de carboidratos e gorduras, a insu-
lina pode agir no cérebro, sinalizando indiretamente para 
esses tecidos, conforme descrito mais adiante.
As células b pancreáticas secretam insulina em resposta 
a alterações na glicose sanguínea
Quando a glicose entra na corrente sanguínea a partir do 
intestino após uma refeição rica em carboidratos, a quanti-
dade aumentada de glicose no sangue provoca um aumen-
to na secreção de insulina (e uma redução na secreção do 
glucagon) pelo pâncreas. A liberação de insulina é regula-
da basicamente pelo nível de glicose no sangue que irriga 
o pâncreas. Os hormônios peptídicos insulina, glucagon e 
somatostatina são produzidos por agrupamentos de células 
pancreáticas especializadas, as ilhotas de Langerhans (Fi-
gura 23-26). Cada tipo celular das ilhotas produz um único 
hormônio: as células a produzem glucagon; as células b, in-
sulina; as células d, somatostatina.
Conforme mostrado na Figura 23-27, quando a gli-
cose sanguínea aumenta, ➊ os transportadores GLUT2 
carregam a glicose para dentro das células b, onde é ime-
FIGURA 2327 Regulação, pela glicose, da 
secreção de insulina nas células b pancreáti-
cas. Quando o nível sanguíneo de glicose é alto, o 
metabolismo ativo de glicose nas células b aumen-
ta a [ATP] intracelular, fechando os canais de K1 na 
membrana plasmática e, assim, despolarizando-a. 
Em resposta a esta despolarização da membrana 
desencadeada pela alta [ATP], os canais de Ca21 con-
trolados por voltagem se abrem, permitindo o fluxo 
do íon para dentro da célula. (O Ca21 também é li-
berado do retículo endoplasmático, em resposta à 
elevação citosólica inicial da [Ca21].) A concentração 
citosólica do íon é agora suficientemente alta para 
provocar a liberação da insulina por exocitose. Os 
processos numerados são discutidos no texto.
➊
➋
➌
➍
➎
Glicose
Glicose-6-fosfato
Retículo
endoplasmático
Transportador de
glicose GLUT2 Espaço extracelular
Célula b pancreática
Fosforilação
oxidativa
Glicólise
Ciclo do ácido cítrico
[Ca2+]
Ca2+
[ATP]
Canal de K+
controlado
por ATP
+
+
+
+
+
+
–
–
–
–
–
–
despolarização
Canal de Ca2+
controlado por
voltagem
Grânulos de
insulina
Secreção
de insulina
Núcleo
K+
K+
Vm
Glicose
Hexocinase IV
(glicocinase)
Célula b (insulina)
Célula a (glucagon)
Célula d (somatostatina)
Pâncreas
Vasos
sanguíneos
Célula exócrina
Ilhota de
Langerhans
FIGURA 2326 O sistema endócrino do pâncreas. O pâncreas tem 
células exócrinas (ver Figura 18-3b), que secretam enzimas digestivas na 
forma de zimogênios, e grupos de células endócrinas, as ilhotas de Lan-
gerhans. As ilhotas têm células a, b e d (também conhecidas como células 
A, B e D, respectivamente), e cada tipo celular secreta um hormônio pep-
tídico específico.
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diatamente convertida em glicose-6-fosfato pela hexoci-
nase IV (glicocinase) e entra na glicólise. Com a taxa de 
catabolismo da glicose mais alta, ➋ a [ATP] aumenta, cau-
sando o fechamento dos canais de K1 controlados por 
ATP na membrana plasmática. ➌ O efluxo reduzido de K1 
despolariza a membrana. (Lembre, da Seção 12.6, que a 
saída deste íon por um canal de K1 aberto hiperpolariza a 
membrana; por essa razão, o fechamento do canal despo-
lariza a membrana.) A despolarização abre canais de Ca21 
controlados por voltagem, e ➍ o aumento resultante na 
[Ca21] citosólica desencadeia ➎ a liberação da insulina por 
exocitose. O cérebro integra o suprimento e a demanda de 
energia, e os sinais dos sistemas nervosos parassimpático 
e simpático também afetam (estimulam e inibem, respec-
tivamente) a liberação da insulina. Um circuito simples de 
retroalimentação limita a liberação do hormônio: a insulina 
reduz a glicose sanguínea estimulando sua captação pelos 
tecidos; a redução na glicose sanguínea é detectada pelas 
células b pelo fluxo diminuído na reação da hexocinase; 
isto reduz ou interrompe a liberação da insulina. Essa re-
gulação por retroalimentação mantém a concentração da 
glicose sanguínea praticamente constante apesar da gran-
de variação na captação dietética.
A atividade dos canais de K1 controlados por ATP é 
fundamental para a regulação da secreção de insuli-
na pelas células b. Os canais são octâmeros formados por 
quatro subunidades Kir6.2 idênticas e quatro subunida-
des SUR1 idênticas, e são construídos nos mesmos mol-
des dos canais de K1 das bactérias e das outras células 
eucarióticas (ver Figuras 11-47 e 11-48). As quatro subu-
nidades Kir6.2 formam um cone ao redor do canal de K1 e 
funcionam como mecanismo de filtro de seletividade con-
trolado por ATP (Figura 23-28). Quando a [ATP] aumen-
ta (indicando aumento da glicose no sangue), os canais de 
K1 se fecham, despolarizando a membrana plasmática e 
desencadeando a liberação de insulina, como mostrado na 
Figura 23-27.
As sulfonilureias, medicação oral utilizada no trata-
mento do diabetes melito tipo 2, se ligam às subunidades 
SUR1 (receptor de sulfonilureia, de sulfonylurea recep-
tor) dos canais de K1, fechando-os e estimulando a libera-
ção de insulina. A primeira geração desses fármacos (tolbu-
tamida, por exemplo) foi desenvolvida na década de 1950. 
A segunda geração, incluindo gliburida (Micronase), glipi-
zida (Glucotrol) e glimepirida (Amaryl), é mais potente e 
tem menos efeitos colaterais. (A porção sulfonilureia está 
destacada em vermelho-claro nas estruturasseguintes.) As 
sulfonilureias às vezes são usadas em combinação com in-
jeção de insulina, mas muitas vezes conseguem controlar 
sozinhas o diabetes tipo 2.
Mutações nos canais de K1 controlados por ATP das 
células b felizmente são raras. Mutações em Kir6.2 que 
causam a abertura permanente dos canais (resíduos em 
vermelho na Figura 23-28b) originam diabetes melito neo-
natal, com hiperglicemia grave, que requer insulinoterapia. 
Outras mutações em Kir6.2 ou em SUR1 (resíduos em azul 
FIGURA 2328 Canais de K1 controlados por ATP nas células b. (a) O 
canal, visto no plano da membrana. O canal é formado por quatro subuni-
dades Kir6.2 idênticas, e externamente a elas estão quatro subunidades de 
SUR1 (receptor de sulfonilureia). As subunidades SUR1 têm sítios de ligação 
ao ADP e ao fármaco diazoxida, o que favorece a abertura do canal, e à tolbu-
tamida, fármaco de sulfonilureia que favorece o fechamento do canal. As su-
bunidades Kir6.2 constituem o verdadeiro canal e contêm, no lado citosólico, 
sítios de ligação ao ATP e ao fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2), que favore-
cem, respectivamente, o fechamento e a abertura do canal. (b) Estrutura da 
porção Kir6.2 do canal, vista no plano da membrana. Para tornar mais claro, 
são mostrados somente dois domínios transmembrana e dois citosólicos. 
Três íons K1 (em verde) são mostrados na região do filtro de seletividade. 
Mutações em determinados resíduos de aminoácidos (mostrados em ver-
melho) causam diabetes neonatal; mutações em outros (mostrados em azul) 
causam o hiperinsulinismo infantil. Esta estrutura (as coordenadas foram cor-
tesia de Frances Ashford e colaboradores da Universidade de Oxford) não foi 
obtida por cristalografia, mas pelo mapeamento da sequência conhecida de 
Kir6.2 sobre a estrutura cristalina de um canal de Kir bacteriano (KirBac1.1; 
PDB ID 1P7B) e os domínios carboxil e amino de outra proteína Kir, Kir3.1 
(PDB ID 1U4E). Compare esta estrutura com a do canal de K1 na Figura 11-48.
ATP ATP
SUR1
Kir6.2 Kir6.2
SUR1 SUR1
SUR1
SUR1 SUR1
SUR1
K+
Fora
Dentro
Diazoxida
ADP
Tolbutamida
K+
Fora
Dentro
K+
K+
(a)
(b)
ATP
PIP
2
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na Figura 23-28b) resultam em canais de K1 permanente-
mente fechados e liberação contínua de insulina. Pessoas 
com essas mutações, se não forem tratadas, desenvolvem 
hiperinsulinemia congênita (hiperinsulinismo da infância); 
excesso de insulina causa hipoglicemia grave (baixa glicose 
sanguínea), levando a danos cerebrais irreversíveis. Um tra-
tamento eficaz é a remoção cirúrgica de parte do pâncreas 
para reduzir a produção do hormônio. ■
O glucagon opõe-se a níveis baixos de glicose sanguínea
Várias horas após a ingestão de carboidratos, os níveis de 
glicose sanguínea diminuem levemente devido à oxidação 
da glicose pelo cérebro e por outros tecidos. A diminuição 
da glicose sanguínea desencadeia a secreção do glucagon e 
reduz a liberação da insulina (Figura 23-29).
O glucagon causa um aumento na concentração san-
guínea da glicose de várias maneiras (Tabela 23-4). Como 
a adrenalina, ele estimula a degradação do glicogênio he-
pático por ativar a glicogênio-fosforilase e inativar a glico-
gênio-sintase; ambos os efeitos são o resultado da fosfo-
rilação de enzimas reguladas, desencadeada pelo cAMP. 
O glucagon inibe, no fígado, a degradação da glicose pela 
glicólise, e estimula sua síntese pela gliconeogênese. Am-
bos os efeitos resultam da redução da concentração da 
frutose-2,6-bifosfato, inibidor alostérico da enzima glico-
neogênica frutose-1,6-bifosfatase (FBPase-1) e ativador 
da enzima glicolítica fosfofrutocinase-1. Lembre que a 
[frutose-2,6-bifosfato] é controlada em última análise por 
uma reação de fosforilação dependente de cAMP (ver Fi-
gura 15-19). O glucagon também inibe a enzima glicolítica 
piruvato-cinase (promovendo sua fosforilação dependen-
te de cAMP), bloqueando a conversão do fosfoenolpiru-
vato em piruvato, e impedindo a oxidação do piruvato no 
ciclo do ácido cítrico. O consequente acúmulo de fosfo-
enolpiruvato favorece a gliconeogênese. Esse efeito é 
aumentado pela estimulação pelo glucagon da síntese da 
enzima gliconeogênica PEP-carboxicinase. Pela estimula-
ção da degradação do glicogênio, prevenção da glicólise e 
promoção da gliconeogênese nos hepatócitos, o glucagon 
permite que o fígado exporte glicose, restaurando seu ní-
vel sanguíneo normal.
Cl
NHCH2CH2 S N
H
N
H
O
O
O
OCH3
O
Gliburida
H3C
NHCH2CH2 S N
H
N
H
O
O
O O
Glipizida
N
N
FIGURA 2329 O estado de jejum: o fígado glicogêni-
co. Após algumas horas sem alimento, o fígado torna-se 
a principal fonte de glicose para o cérebro. O glicogênio 
hepático é degradado, e a glicose-1-fosfato produzida é 
convertida em glicose-6-fosfato e, a seguir, em glicose livre, 
que é liberada para a corrente sanguínea. Os aminoácidos 
procedentes da degradação das proteínas no fígado e no 
músculo e o glicerol oriundo da degradação dos TAGs no 
tecido adiposo são utilizados para a gliconeogênese. O fí-
gado usa os ácidos graxos como seu combustível principal, 
e o excesso de acetil-CoA é convertido em corpos cetôni-
cos exportados para outros tecidos; o cérebro é particular-
mente dependente deste combustível quando há deficiên-
cia de fornecimento de glicose (ver Figura 23-21). (As setas 
azuis mostram a trajetória da glicose; as setas alaranjadas, a 
dos lipídeos; e as setas roxas, a dos aminoácidos.)
Pâncreas
Amino-
ácidos
TAG Tecido
adiposo
Músculo
Fígado
Cérebro
Glucagon
ATP
Corpos
cetônicos
CO2
CO2
Ácidos
graxos
Ácidos
graxos
ATP
Proteína
Corpos
cetônicos
ATP
Proteínas
CO2
CO2
Corpos
cetônicos
Glicogênio
Piruvato
gliconeogênese
Glicose Glicose
Glicerol
Glicose-6-fosfato
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9 5 6 DAV I D L . N E L S O N & M I C H A E L M . COX
Embora seu alvo principal seja o fígado, o glucagon 
(como a adrenalina) também afeta o tecido adiposo, ativan-
do a degradação de TAG por causar fosforilação, dependen-
te de cAMP, da perilipina e da lipase sensível a hormônio. 
As lipases ativadas liberam ácidos graxos livres, que são ex-
portados como combustível para o fígado e outros tecidos, 
poupando glicose para o cérebro. O efeito final do glucagon 
é, portanto, estimular a síntese e a liberação da glicose pelo 
fígado e mobilizar os ácidos graxos do tecido adiposo para 
serem usados no lugar da glicose por outros tecidos que não 
o cérebro. Todos esses efeitos do glucagon são mediados 
por fosforilação proteica dependente de cAMP.
O metabolismo é alterado durante o jejum e a inanição 
para prover combustível para o cérebro
As reservas de combustível de um adulto humano saudá-
vel são de três tipos: glicogênio armazenado no fígado e, 
em menor quantidade, no músculo; grandes quantidades de 
triacilgliceróis no tecido adiposo; e proteínas teciduais que 
podem ser degradadas, quando necessário, para fornecer 
combustível (Tabela 23-5).
Duas horas após uma refeição, o nível de glicose san-
guínea está levemente diminuído, e os tecidos recebem gli-
cose liberada a partir do glicogênio hepático. Há pequena 
ou nenhuma síntese de triacilgliceróis. Quatro horas após 
a refeição, a glicose sanguínea está mais reduzida, a se-
creção de insulina diminuiu e a secreção de glucagon está 
aumentada. Esses sinais hormonais mobilizam os triacilgli-
ceróis do tecido adiposo, que agora se tornam o principal 
combustível para o músculo e o fígado. A Figura 23-30 
mostra as respostas ao jejum prolongado. ➊ Para fornecer 
glicose para o cérebro, o fígado degrada determinadas pro-
teínas – aquelas mais dispensáveis em um organismo que 
não está se alimentando. Seus aminoácidos não essenciais 
são transaminados ou desaminados (Capítulo 18), e ➋ os 
TABELA 234 Efeitos do glucagon sobre a glicose sanguínea: produção e liberação deglicose pelo fígado
Efeito metabólico Efeito sobre o metabolismo da glicose Enzima-alvo
c Degradação de glicogênio (fígado) Glicogênio ¡ glicose c Glicogênio-fosforilase
T Síntese de glicogênio (fígado) Menos glicose armazenada como glicogênio T Glicogênio-sintase
T Glicólise (fígado) Menos glicose usada como combustível no fígado T PFK-1
c Gliconeogênese (fígado) Aminoácidos 
Glicerol ¡ glicose
Oxaloacetato 
c FBPase-2
T Piruvato-cinase
c PEP-carboxicinase
c Mobilização de ácidos graxos (tecido adiposo) Menos glicose usada como combustível pelo fígado e 
pelo músculo
c Lipase sensível a hormônio
c PKA (perilipina- )
c Cetogênese Fornece alternativa à glicose como fonte de energia 
para o cérebro
T Acetil-CoA-carboxilase
TABELA 235 Combustível metabólico disponível em um homem com peso normal de 70 kg e em um homem obeso com 140 kg no início do jejum 
Tipo de combustível Peso (kg)
Equivalente calórico 
(milhares de kcal [kJ])
Sobrevivência estimada 
(meses)*
Homem com peso normal, 70 kg
Triacilgliceróis (tecido adiposo) 15 140 (590)
Proteínas (principalmente músculo) 6 24 (100)
Glicogênio (músculo, fígado) 0,23 0,90 (3,8)
Combustíveis circulantes (glicose, ácidos graxos, triacilgliceróis, etc.) 0,023 0,10 (0,42)
Total 165 (690) 3
Homem obeso, 140 kg
Triacilgliceróis (tecido adiposo) 80 750 (3.100)
Proteínas (principalmente músculo) 8 32 (130)
Glicogênio (músculo, fígado) 0,23 0,92 (3,8)
Combustíveis circulantes 0,025 0,11 (0,46)
Total 783 (3.200) 14
*O tempo de sobrevivência é calculado assumindo um gasto de energia basal de 1.800 kcal/dia.
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grupos amino extras são convertidos em ureia, que é ex-
portada pela corrente sanguínea para os rins e excretada 
na urina.
Também no fígado, e de certa forma nos rins, os esque-
letos de carbono dos aminoácidos glicogênicos são conver-
tidos em piruvato ou intermediários do ciclo do ácido cítri-
co. ➌ Esses intermediários (assim como o glicerol dos TAG 
do tecido adiposo) fornecem os materiais de partida para a 
gliconeogênese no fígado, ➍ gerando glicose para exportar 
para o cérebro. ➎ Os ácidos graxos liberados do tecido adi-
poso são oxidados a acetil-CoA no fígado, mas, como o oxa-
loacetato é depletado pelo uso de intermediários do ciclo do 
ácido cítrico na gliconeogênese, ➏ a entrada da acetil-CoA 
no ciclo é inibida e a mesma se acumula. ➐ Isso favorece a 
formação de acetoacetil-CoA e corpos cetônicos. Após al-
guns dias de jejum, aumentam os níveis de corpos cetônicos 
no sangue (Figura 23-31), à medida que são exportados 
do fígado para o coração, o músculo esquelético e o cére-
bro, que utilizam esses combustíveis em vez da glicose (Fi-
gura 23-30, ➑).
➊
➐
➌
➏
➋ ➍ ➑
➒
➎
Acetil-CoA
Pi
Oxaloacetato
Amino-
ácidos
NH3
Glicose-6-fosfato
Fosfoenol-
-piruvato
Citrato
Acetoacetil-CoA
Corpos cetônicosGlicoseUreia
Ácidos graxos
A degradação
proteica gera
aminoácidos
glicogênicos.
A glicose
é exportada
para o cérebro
através da cor-
rente sanguínea.
O excesso
de corpos
cetônicos
acaba
na urina.
Os ácidos graxos
(importados do tecido
adiposo) são oxidados
como combustível,
produzindo acetil-CoA.
Os corpos cetônicos
são exportados através
da corrente sanguínea
para o cérebro, que os
usa como combustível.
A ureia é
transportada
para o rim e
excretada
na urina.
O intermediário
do ciclo do ácido
cítrico (oxaloacetato)
é desviado para
a gliconeogênese.
O acúmulo de acetil-CoA favorece
a síntese de corpos cetônicos.
A falta de oxaloacetato
impede a entrada da
acetil-CoA no ciclo do ácido
cítrico; acetil-CoA se acumula.
FIGURA 2330 Metabolismo energético no fígado durante jejum pro-
longado ou no diabetes melito não controlado. As etapas numeradas 
estão descritas no texto. Após a depleção dos estoques de carboidratos (gli-
cogênio), a gliconeogênese no fígado torna-se a principal fonte de glico-
se para o cérebro (setas verdes). A NH3 da desaminação dos aminoácidos é 
convertida em ureia e excretada (setas verdes). Os aminoácidos glicogênicos 
provenientes da degradação das proteínas (setas roxas) fornecem substratos 
para a gliconeogênese, e a glicose é exportada para o cérebro. Os ácidos 
graxos são importados do tecido adiposo para o fígado e são oxidados a 
acetil-CoA (setas cor de laranja), o material de partida para a formação dos 
corpos cetônicos no fígado exportados para o cérebro para servirem como 
a fonte principal de energia (setas vermelhas). Quando a concentração dos 
corpos cetônicos no sangue excede a capacidade do rim de reabsorver as 
cetonas, estes compostos começam a aparecer na urina.
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9 5 8 DAV I D L . N E L S O N & M I C H A E L M . COX
A acetil-CoA é crítica na regulação do destino do piru-
vato; ela inibe alostericamente a piruvato-desidrogenase e 
estimula a piruvato-carboxilase. Dessa forma, a acetil-CoA 
previne sua própria produção a partir do piruvato, enquan-
to estimula a conversão do piruvato em oxaloacetato, a pri-
meira etapa da gliconeogênese.
Os triacilgliceróis armazenados no tecido adiposo de 
um adulto com peso normal podem fornecer combustível 
suficiente para manter uma taxa metabólica basal por cer-
ca de três meses; um adulto muito obeso tem combustível 
armazenado suficiente para suportar um jejum de mais de 
um ano (Tabela 23-5). Quando acabam as reservas de gor-
dura, começa a degradação de proteínas essenciais; isso 
leva à perda da função cardíaca e hepática, e, na inanição 
prolongada, à morte. A gordura armazenada fornece ener-
gia suficiente (calorias) durante o jejum ou em uma dieta 
rígida, mas as vitaminas e os minerais devem ser forneci-
dos, sendo necessários aminoácidos glicogênicos na dieta 
em quantidade suficiente para substituir aqueles utilizados 
na gliconeogênese. As formulações em uma dieta de ema-
grecimento geralmente são enriquecidas com vitaminas, 
minerais e aminoácidos ou proteínas.
A adrenalina sinaliza atividade iminente
Quando um animal é confrontado com uma situação estres-
sante que requer atividade aumentada – lutar ou fugir, em 
casos extremos – os sinais neuronais originários do cére-
bro provocam a liberação da adrenalina e da noradrena-
lina da medula suprarrenal. Ambos os hormônios dilatam 
as vias aéreas para facilitar a captação de O2, aumentam a 
frequência e a força dos batimentos cardíacos, e elevam a 
pressão arterial, favorecendo o fluxo de O2 e de combus-
tíveis para os tecidos (Tabela 23-6). Essa é a resposta de 
“lutar ou fugir”.
A adrenalina age principalmente nos tecidos muscular, 
adiposo e hepático. Ela ativa a glicogênio-fosforilase e ina-
tiva a glicogênio-sintase pela fosforilação, dependente de 
cAMP, dessas enzimas, estimulando a conversão do glico-
gênio hepático em glicose sanguínea, o combustível para 
o trabalho muscular anaeróbio. A adrenalina também pro-
move a degradação anaeróbia do glicogênio muscular pela 
fermentação em ácido láctico, estimulando a formação gli-
colítica de ATP. A estimulação da glicólise é acompanhada 
pela elevação da concentração de frutose-2,6-bifosfato, um 
ativador alostérico potente da fosfofrutocinase-1, enzima-
-chave da glicólise. A adrenalina também estimula a mobi-
lização da gordura no tecido adiposo, ativando (por fosfori-
lação dependente de cAMP) a lipase sensível a hormônio e 
removendo a perilipina que recobre a superfície das gotícu-
las de gordura (ver Figura 17-3). Finalmente, a adrenalina 
estimula a secreção de glucagon e inibe a secreção de insu-
lina, reforçando seu efeito de mobilização de combustíveis 
e inibição de seu armazenamento.
O cortisol sinaliza estresse, incluindo baixa 
glicose sanguínea
Uma grande variedade de agentes estressores (ansiedade, 
medo, dor, hemorragia, infecção, glicose sanguínea baixa, 
jejum) estimula a liberação do hormônio corticosteroide 
cortisol do córtexsuprarrenal. O cortisol age no músculo, 
no fígado e no tecido adiposo para suprir o organismo com 
combustível para resistir à situação estressante. O cortisol 
é um hormônio de ação relativamente lenta, que altera o 
metabolismo pela mudança nos tipos e nas quantidades de 
determinadas enzimas sintetizadas em suas células-alvo, 
em vez da regulação da atividade de moléculas enzimáticas 
já existentes.
No tecido adiposo, o cortisol provoca um aumento na 
liberação dos ácidos graxos a partir dos triacilgliceróis 
armazenados. Os ácidos graxos exportados servem como 
combustível para outros tecidos, e o glicerol é usado na 
gliconeogênese no fígado. O cortisol estimula a degrada-
ção das proteínas musculares não essenciais e a expor-
tação dos aminoácidos para o fígado, onde servem como 
precursores para a gliconeogênese. No fígado, o cortisol 
promove a gliconeogênese por estimular a síntese da en-
zima-chave PEP-carboxicinase; o glucagon tem o mesmo 
efeito, enquanto a insulina tem o efeito oposto. A glico-
se assim produzida é armazenada no fígado como glico-
gênio ou exportada imediatamente para os tecidos que 
precisam dela para combustível. O efeito líquido dessas 
alterações metabólicas é a restauração dos níveis normais 
de glicose sanguínea e o aumento dos estoques de gli-
cogênio, pronto para dar suporte à resposta de luta ou 
fuga comumente associada ao estresse. Os efeitos do cor-
tisol, portanto, contrabalançam os da insulina. Durante 
b-hidroxibutirato
Glicose
Ácidos graxos livres
Acetoacetato
Acetona
0
7
6
5
4
3
2
1
0
C
on
ce
nt
ra
çã
o 
p
la
sm
át
ic
a 
(m
M
)
10 20
Dias de jejum
30 40
FIGURA 2331 Concentração plasmática de ácidos graxos, glicose e 
corpos cetônicos durante seis semanas de jejum. Apesar dos meca-
nismos hormonais para a manutenção do nível de glicose no sangue, ela 
começa a diminuir depois de dois dias de jejum (em azul). O nível de corpos 
cetônicos, quase indetectáveis antes do jejum, aumenta drasticamente após 
2 a 4 dias de jejum (em vermelho). Estas cetonas hidrossolúveis, acetoacetato 
e b-hidroxibutirato, suplementam a glicose como fonte de energia para o 
cérebro durante o jejum prolongado. A acetona, o corpo cetônico minoritá-
rio, não é metabolizado e é eliminado com a respiração. Um aumento muito 
menor de ácidos graxos também ocorre no sangue (em cor de laranja), mas 
esse aumento não contribui para o metabolismo energético no cérebro por-
que os ácidos graxos não atravessam a barreira hematoencefálica.
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períodos prolongados de estresse, a liberação constante 
de cortisol perde seu valor adaptativo positivo e começa a 
causar danos ao músculo e ao osso, prejudicando as fun-
ções endócrina e imune.
O diabetes melito resulta de defeitos na produção ou na 
ação da insulina
O diabetes melito é uma doença relativamente co-
mum: quase 6% da população dos Estados Unidos 
mostram algum grau de anormalidade no metabolismo da 
glicose, o que é indicativo de diabetes ou de tendência a 
essa condição. Existem duas classes clínicas principais da 
doença: diabetes tipo 1, às vezes denominado diabetes 
melito insulina-dependente (DMID), e diabetes tipo 2, ou 
diabetes melito não insulina-dependente (DMNID), tam-
bém chamado de diabetes resistente à insulina.
O diabetes tipo 1 começa cedo na vida, e os sintomas 
rapidamente se tornam graves. Essa doença responde à 
injeção de insulina, porque o defeito metabólico se origi-
na da destruição autoimune das células b pancreáticas e 
de uma consequente incapacidade de produzir insulina 
em quantidade suficiente. O diabetes tipo 1 requer in-
sulinoterapia e controle cuidadoso, por toda a vida, do 
equilíbrio entre a ingestão dietética e a dose de insulina. 
Os sintomas característicos do diabetes tipo 1 (e tipo 2) 
são sede excessiva e micção frequente (poliúria), levan-
do à ingestão de grandes volumes de água (polidipsia) 
(“diabetes melito” significa “excreção excessiva de urina 
doce”). Esses sintomas são devidos à excreção de grande 
quantidade de glicose na urina, condição conhecida como 
glicosúria.
O diabetes tipo 2 se desenvolve lentamente (em geral 
em pessoas mais velhas e obesas) e os sintomas são mais 
brandos e, com frequência, não reconhecidos no início. 
Este é, na verdade, um grupo de doenças nas quais a ati-
vidade reguladora da insulina está perturbada: a insulina é 
produzida, mas alguns aspectos do sistema de resposta ao 
hormônio estão defeituosos. As pessoas com essa enfermi-
dade são resistentes à insulina. A conexão entre o diabetes 
tipo 2 e a obesidade (discutida adiante) é uma área de pes-
quisa ativa e excitante.
As pessoas com um ou outro tipo de diabetes não con-
seguem captar de maneira eficiente a glicose do sangue; 
lembre que a insulina provoca o deslocamento dos transpor-
tadores de glicose GLUT4 para a membrana plasmática no 
músculo e no tecido adiposo (ver Figura 12-16). Sem glicose 
disponível, os ácidos graxos tornam-se o combustível princi-
pal, o que leva a outra alteração metabólica característica no 
diabetes: a oxidação excessiva, mas incompleta, dos ácidos 
graxos no fígado. A acetil-CoA produzida pela b-oxidação 
não pode ser oxidada completamente pelo ciclo do ácido 
cítrico, porque a alta relação [NADH]/[NAD1] produzida 
pela b-oxidação inibe o ciclo (lembre que três etapas do ci-
clo convertem NAD1 em NADH). O acúmulo de acetil-CoA 
leva à superprodução dos corpos cetônicos, acetoacetato e 
b-hidroxibutirato, que não podem ser usados pelos tecidos 
extra-hepáticos na velocidade com que são produzidos no fí-
gado. Além do b-hidroxibutirato e do acetoacetato, o sangue 
das pessoas diabéticas também contém acetona, que resulta 
da descarboxilação espontânea do acetoacetato:
H3C C
O
CH2 COO2 1 H2O H3C C
O
CH3 1HCO3
2
Acetoacetato Acetona
A acetona é volátil e é exalada, de modo que, no diabe-
tes não controlado, o hálito tem odor característico, às ve-
zes confundido com etanol. Uma pessoa diabética que apre-
senta confusão mental devido à alta glicose sanguínea é às 
vezes diagnosticada incorretamente como intoxicada, erro 
que pode ser fatal. A superprodução de corpos cetônicos, 
chamada de cetose, resulta em uma concentração muito 
aumentada desses compostos no sangue (cetonemia) e na 
urina (cetonúria).
Os corpos cetônicos são ácidos carboxílicos que se io-
nizam, liberando prótons. No diabetes não controlado, esta 
produção de ácido pode superar a capacidade do sistema 
tampão bicarbonato do sangue e produzir uma redução no 
pH sanguíneo, chamada de acidose, ou, em combinação com 
a cetose, cetoacidose, combinação potencialmente letal.
TABELA 236 Efeitos fisiológicos e metabólicos da adrenalina: preparação para ação
Efeitos imediatos Efeito total
Fisiológicos
c Frequência cardíaca
c Pressão sanguínea
c Dilatação das vias aéreas
Aumento da liberação de O2 para os tecidos (músculo)
Metabólicos
c Degradação de glicogênio (fígado, músculo)
T Síntese de glicogênio (fígado, músculo)
c Gliconeogênese (fígado)
Aumento da produção de glicose para combustível
c Glicólise (músculo) Aumento da produção de ATP no músculo
c Mobilização de ácidos graxos (tecido adiposo) Aumento da disponibilidade de ácidos graxos como combustível
c Secreção de glucagon
T Secreção de insulina
Reforço dos efeitos metabólicos da adrenalina
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esta Unidade de Aprendizagem. Na Biblioteca Virtual 
da Instituição, você encontra a obra na íntegra.