Câncer de Colo do útero

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UC7 SP7									 Evelin Salvi- TXIV 
câncer de colo de útero
Compreender o câncer de colo de útero
Anatomia
O colo é a porção cilíndrica do útero em contato com a vagina. Mede de 2-4 cm de comprimento. O colo uterino projeta-se na vagina criando quatro fundos de sacos: anterior, posterior, lateral direito e esquerdo. Estão presentes linfonodos ilíacos internos, externos, obturadores e comuns, além de uma cadeia posterior para os linfonodos pré-sacrais
histologia
• Canal do colo do útero: endocérvice à epitélio simples cilíndrico mucossecretor;
• Óstio externo da cérvice: ectocérvice à epitélio estratificado pavimentoso não queratinizado.
• Zona de transformação ou junção escamocolunar: sujeita e formação de tumores e é o local da maioria dos carcinomas cervicais.
Histopatologia
O câncer geralmente se origina na zona de transformação (JEC). A lesão pode se apresentar como uma ulceração superficial, um tumor exofítico na exocérvice ou uma lesão infiltrativa na endocérvice 
*conídios são estruturas brancas ao redor do núcleo
· adenocarcinoma é o tipo histológico mais frequente, correspondendo a 2/3 dos casos de neoplasias endometriais. É caracterizado por ser bem diferenciado e responsivo a terapia com progesterona, sendo assim o de melhor prognóstico.
· Carcinoma adenoescamoso: um componente escamoso maligno no adenocarcinoma endometrial, tem mal prognóstico, com 53,1% de sobrevida em cinco anos.
· adenocarcinoma papilar, papilífero ou seroso papilar é um tumor com uma base central contendo arborizações, por isso o aspecto papilar. É de mau prognóstico, pois costuma ser indiferenciado, mais invasivo e não responsivo à terapia progestagênica. 
· Carcinomas cervicais infiltram os tecidos vizinhos invadindo os paramétrios, a vagina, a bexiga, e o reto e podem se disseminar aos linfonodos pélvicos, para-aorticos e órgãos distantes via sangue
· Carcinomas neuroendócrinos e de pequenas células podem se originar na cérvice uterina, mas são raros. O rabdomiossarcoma primário do colo uterino é uma doença rara e se apresenta em mulheres jovens e adolescentes. Linfoma primário do colo uterino e sarcomas são outras possibilidades pouco frequentes.
epidemiologia 
Sua incidência é maior em países menos desenvolvidos, quando comparada aos países mais desenvolvidos. Em geral, ela começa a partir de 30 anos, aumentando seu risco rapidamente até atingir o pico etário entre 50 e 60 anos.
Para o Brasil, estimam-se 16.370 casos novos de câncer de colo do útero para cada ano do biênio 2018-2019, com um risco estimado de 15,43 casos a cada 100 mil mulheres, ocupando a terceira posição, excluindo-se o câncer de pele não melanoma.
3ª neoplasia maligna mais comum em mulheres e 4ª causa de morte por câncer em mulheres
Mais de 70% dos pacientes com tumor invasor de colo de útero apresentam a doença em estágio avançado
Segundo dados do Ministério da Saúde, no Brasil, existem cerca de seis milhões de mulheres, entre 35 a 49 anos, que nunca realizaram o exame citopatológico do colo do útero. Nesta faixa etária, ocorrem mais casos positivos de câncer de colo do útero do que em qualquer outra.
No entanto, entre todos os tipos de câncer, é o que apresenta um dos mais altos potenciais de prevenção e de cura, perto de 100%, quando diagnosticado precocemente. 
Etiologia
- fatores de risco 
O principal fator de risco para o desenvolvimento de lesões intraepiteliais de alto grau (lesões precursoras do câncer de colo do útero) e do câncer de colo do útero é a infecção pelo Papilomavírus Humano (HPV). 
· Início precoce da atividade sexual e múltiplos parceiros (OMS- 3/ano)
· Parceiro com múltiplos parceiros sexuais anteriores.
· Infecção persistente por papilomavírus de alto risco.
· Coinfecção por outros agentes sexualmente transmissíveis
· Estado imune e hormonal
· Tabagismo (a doença está diretamente relacionada à quantidade de cigarros fumados) hipovascularização do colo e o câncer consegue se desenvolver melhor
· Uso prolongado de pílulas anticoncepcionais.
- sinais e sintomas 
O câncer em estágio inicial é frequentemente assintomático. 
Quando se manifesta clinicamente, o faz com sangramento marrom avermelhado vaginal, dispareunia e corrimento, que pode ser aquoso, mucoide ou purulento e fétido. 
Dor pélvica e/ou lombar, com irradiação para a região posterior dos membros são geralmente sintomas de doença avançada. 
Casos mais extremos podem evoluir com sintomas decorrentes de invasão/obstrução das estruturas adjacentes, como hematúria e ureterohidronefrose secundários à invasão do trato geniturinário urêmica e toxêmica ou hematoquezia e suboclusão intestinal pela invasão do reto.
diagnóstico
Em mulheres com uma lesão visível e grosseiramente invasiva, o diagnóstico é estabelecido pela biópsia da mesma. 
Mulheres sem lesões aparentes e com um exame de citologia oncótica anormal devem ser submetidas à colposcopia com biópsia dirigida das lesões suspeitas. Um exame colposcópico adequado deve visualizar toda a JEC e todas as lesões suspeitas devem ser submetidas a exame anatomopatológico. 
A conização torna-se necessária se uma colposcopia adequada não foi possível e para o diagnóstico de doença microinvasiva (estagio IA, sem lesão clinicamente detectável), cuja extensão da invasão pode ser determinada apenas com o exame da lesão por inteiro.
estadiamento (figo)
O estadiamento do câncer de colo uterino, pode ser realizado pela classificação TNM ou pela FIGO, e leva em conta a presença ou não de invasão, a presença de doença macroscópica ou microscópica, profundidade de invasão do estroma, tamanho da lesão, invasão de estruturas adjacentes, comprometimento de linfonodos e presença ou não de metástases 
Para o estadiamento é necessários o exame da biópsia, o exame ginecológico bimanual, tomografia computadorizada de pelve associada ou não a ressonância magnética de pelve, cistoscopia, retosigmoidoscopia e radiografIa de tórax.
*paramétrio: extensão dos ligamentos
Prevenção
As vacinas bivalentes, contra o HPV dos tipos 16 e 18 conferem uma taxa de proteção de quase 100% em cinco anos, e esses dois tipos são responsáveis por quase 75% das infecções pelo HPV. Hoje está disponível a vacina quadrivalente, contra os tipos 6, 11, 16 e 18, que são responsáveis por cerca de 90% das infecções. 
Proteína viral L
Meninas de 9-14 anos e meninos de 11-14 anos, pessoas que convivem com HIV, transplantados entre 9-26 anos
Compreender a carcinogênese do CA de colo de útero
Papiloma vírus humano- hpv
O HPV é chamado de vírus de papiloma, porque alguns tipos de HPV causam verrugas/ papilomas = tumores não cancerosos.
Os vírus do papiloma são atraídos para as células epiteliais escamosas e podem viver somente nestas células do corpo. Estas células, finas e planas, encontram-se na superfície da pele e em superfícies úmidas, tais como a vagina, ânus, colo uterino, vulva, cabeça do pênis, boca, garganta, traqueia, brônquios e pulmões.
Das mais de 100 variedades conhecidas de HPV:
· 60 tipos causam verrugas na pele, como nos braços, tórax, mãos e pés → verrugas comuns.
· 40 tipos são das membranas mucosas do corpo/ camadas úmidas que cobrem os órgãos e as cavidades do corpo que são expostas ao ambiente externo. Os HPV das mucosas não crescem na pele.
A transmissão do HPV se dá por contato direto com a pele ou mucosa infectada. A principal forma é pela via sexual, que inclui contato oral-genital, genital-genital ou mesmo manual-genital. Portanto, o contágio com o HPV pode ocorrer mesmo na ausência de penetração vaginal ou anal. Também pode haver transmissão durante o parto. Como muitas pessoas infectadas pelo HPV não apresentam sinal ou sintoma, elas não sabem que têm o vírus, mas podem transmiti-lo.
Foram identificadas as pontuações dos tipos geneticamente distintos de HPV. Alguns tipos (1, 2, 4 e 7) causam papilomas escamosos benignos (verrugas) em humanos. As verrugas genitais têm baixo potencial maligno e também estão associadas a HPVs de baixo risco, predominantemente HPV-6 e HPV-11. Em contrapartida, os HPVs de alto risco (tipos 16 e 18) causamvários cânceres, particularmente o carcinoma de células escamosas da cérvice e região anogenital.
Entre os mais de 40 tipos de HPV que infectam a mucosa genital, aproximadamente 15 apresentam potencial oncogênico. Dentre esses com elevado potencial mais oncogênico, os dois mais frequentes são os HPV 16 e 18, encontrados em até 70% dos casos. Mais de 90% dos casos estão relacionados a infecções pelo HPV dos tipos 6, 11, 16 e 18. A infecção pelo HPV é extremamente comum na população. Mais de 50% das mulheres com vida sexual ativa adquirem o vírus em algum momento de suas vidas. 
O espectro de doenças causadas pelos vírus é grande e inclui verrugas genitais, papilomatose laríngea juvenil, câncer da vulva, vagina, ânus e pênis, assim como cânceres da cabeça e pescoço, além do câncer invasivo de colo uterino. 
A maioria das infecções pelo HPV é transitória. A infecção é condição necessária, porém não suficiente para o desenvolvimento da doença. Quando a infecção se torna persistente, o tempo entre a infecção inicial e o desenvolvimento de displasia/câncer invasivo é de aproximadamente 15 anos, embora cursos mais rápidos fossem descritos. 
Da infecção até o desenvolvimento da neoplasia invasiva são descritos quatro estágios: 
1. Infecção do epitélio metaplásico da zona de transformação por cepa oncogênica do vírus; 
2. Persistência da infecção; 
3. Progressão de um clone de células epiteliais infectadas para uma lesão pré-cancerosa (displasia; neoplasia intraepitelial) 
4. Desenvolvimento de carcinoma com invasão da membrana basal do epitélio
PATOGÊNESE 
Em síntese, a infecção por tipos de HPV de alto risco simula a perda dos genes supressores de tumor, ativa as ciclinas, inibe a apoptose e combate a senescência celular.
O potencial oncogênico do HPV pode estar relacionado com os produtos de dois genes virais iniciais, E6 e E7. Juntos, eles interagem com uma variedade de proteínas reguladoras do crescimento codificadas por proto-oncogenes e genes supressores de tumor. 
A proteína E7 liga-se à proteína do retinoblastoma e libera fatores de transcrição E2F que, normalmente, são sequestrados por Rb, promovendo a progressão pelo ciclo celular. Interessante é que a proteína E7 dos tipos de HPV de alto risco tem maior afinidade por Rb do que a E7 dos tipos de HPV de baixo risco. E7 também inativa as CDK1s — CDKN1A/p21 e CDNK1B/p27. A
 proteína E6 tem efeitos complementares, liga-se a p53 e é mediadora da degradação desta. Por analogia com E7, a E6 dos tipos de HPV de alto risco tem maior afinidade por p53 do que a E6 dos tipos de HPV de baixo risco. 
Interessante também é que, nas verrugas benignas, o genoma do HPV é mantido em uma forma epissomal não integrada, enquanto em cânceres o genoma do HPV é aleatoriamente integrado ao genoma do hospedeiro. A integração interrompe o DNA viral, resultando em superexpressão das oncoproteínhas E6 e E7. Além disso, as células nas quais se integrou o genoma viral mostram instabilidade genômica significativamente maior.
. À medida que a carga viral aumenta mais e mais proteínas vão sendo produzidas e acumuladas dentro da CH. Quando o nível intracelular de E1 é alto, replicações aberrantes começam a ocorrer e geram um complexo conjunto de fragmentos do genoma viral que são ativamente modificados, recombinados e degradados pela maquinaria celular do hospedeiro. Acredita-se que esses fragmentos subgenômicos assim gerados podem ameaçar a estabilidade do genoma viral, fazendo-o integrar.
Durante o processo de integração do genoma viral ao genoma do hospedeiro, os genes E2 ou E1 são quebrados, perdendo assim sua funcionalidade → perde-se também o controle na expressão dos genes oncogênicos E6 e E7 e a estabilidade da forma episomal. Existem evidências de que o processo de integração é gradativo, havendo coexistência entre as formas epissomais e integradas (forma mista). O genoma do HPV integrado permanece ativo e disponível à replicação e transcrição, sendo controlado pelas proteínas E1 e E2 produzidas pela forma epissomal.
O aumento do número de cópias do HPV integrado promove um aumento da quantidade das proteínas E6 e E7 disponíveis, promovendo instabilidade genômica. A atuação das proteínas oncogênicas, conjuntamente com as várias integrações virais, favorecem o processo de carcinogênese. Com a integração total das formas epissomais, a replicação viral fica limitada à multiplicação celular, estabelecendo um ciclo produtivo incompleto (ciclo abortivo), em que partículas virais não chegam a ser formadas.
· Forma persistente integrada Infectam e se replicam na camada basal do epitélio 
À medida que a célula progride sua diferenciação rumo ao ápice do tecido, novos vírus são produzidos. São liberados apenas quando os queratinócitos já estão terminalmente diferenciados
A forma persistente integrada pode se apresentar de 2 maneiras:
· Baixo grau: há formação de novas partículas virais junto da indução a replicação celular (as proteínas E6 e E7 estão expressas). Este processo pode levar a danos no DNA, porém é mais efetivo
· Alto grau: há formação de novas partículas virais, mas sem replicação celular (as proteínas E6 e E7 são inibidas). Forma de “proteção” para o material genético viral
· Forma latente da infecção Em algumas células, o genoma circular se integra ao cromossomo do hospedeiro, inativando os genes E1 ou E2, assim a replicação viral é impedida.
 A expressão de outros genes sem relação com a produção viral estimula a multiplicação das células e a possível progressão para neoplasia. Codificam proteínas que promovem a multiplicação celular por se ligarem às proteínas supressoras de divisão celular
· A proteína E6 liga-se a p53, ativa a telomerase e suprime a apoptose
· Já a proteína E7 se liga e inativa a proteína RB
· A proteína E5 também atua estabiliza o receptor do fator de crescimento epidérmico para tornar as células mais sensíveis aos sinais de multiplicação
A remoção desses controles não somente aumenta a progressão do ciclo celular, mas também atrapalha a capacidade das células de reparar o dano ao DNA
Essas proteínas cooperam na imortalização de queratinócitos humanos in vitro e são os únicos genes do HPV expressos constitutivamente nas linhagens celulares derivadas de carcinoma cervical e nos tumores. 
Adicionalmente foram descritas as interações de E6 com outras proteínas celulares, tais como ERC55, paxilina, hDlg, E6-AP, E6-BP, E6TP1, telomerase, Bak, CBP e p300, que estão envolvidas na transdução de sinal, apoptose e regulação da transcrição. 
A proteína E7 foi também descrita por interagir com outras proteínas celulares que regulama proliferação como p107, p130, HDAC (histona deacetilase),AP1, ciclinas, CDK (quinases dependentes de ciclina) e inibidores de CDK.
Neoplasia intraepitelial cervical (NIC)
A carcinogênese relacionada com o HPV começa com a alteração pré-cancerosa epitelial = NIC, que geralmente precede o desenvolvimento de um câncer por anos/décadas. 
A NIC normalmente começa com displasia de baixo grau (NIC I) e progride para displasia moderada (NIC II) e, então, displasia grave (NIC III) ao longo do tempo; entretanto, exceções foram relatadas, e alguns pacientes já têm NIC III quando a condição é diagnosticada pela primeira vez. 
De modo geral, quanto maior o grau de NIC, maior a probabilidade de progressão; é importante destacar, no entanto, que em muitos casos até mesmo lesões de alto grau não evoluem para o câncer, e podem até regredir. 
Como as decisões sobre o manejo do paciente são de dois níveis (observação x tratamento cirúrgico), esse sistema de classificação foi simplificado para dois níveis, com NIC I renomeado para lesão intraepitelial escamosa de baixo grau (LIEBG) e NIC II e NIC III combinados em uma categoria denominada lesão intraepitelial escamosa de alto grau (LIEAG). 
Lesões pré-cancerosas do colo do útero estão associadas a anormalidades em preparações citológicas (exame de Papanicolau) que podem ser detectadas muito antes que qualquer anormalidade seja visível na inspeção macroscópica. 
Conhecer cânceres associadosa HPV
Orofaringe
35% dos casos de câncer de orofaringe são associados ao HPV
É o 13º tipo mais comum de câncer para mulheres e o 5º mais comum para homens
É 2x mais comum em homens do que mulheres
A idade média de uma pessoa diagnosticada com câncer de orofaringe é de 62 anos, mas pode ocorrer em pessoas mais jovens
Apresenta sintomas como: Lesões na cavidade oral que não cicatrizam por mais de 15 dias, que podem ter sangramentos ou estar crescendo, Manchas/placas vermelhas ou esbranquiçadas, Nódulos no pescoço, Rouquidão persistente, Dificuldade de mastigar engolir, falar e movimentar a língua, Sensação de algo está preso na garganta, odinofagia, disfagia, disfonia
INCIDÊNCIA DIFERENCIADA: existem três perfis bem distintos de pacientes com cânceres de orofaringe: tabagistas e etilistas (o perfil clássico), tabagistas e HPV positivos e não tabagistas e HPV positivos. A sobrevida é pior no primeiro grupo, é média no grupo do meio e melhor no último. Os casos de câncer de orofaringe associados ao HPV são mais observados à medida que os originados pelo tabagismo diminuem. 
Anal
85% dos casos de câncer de ânus são associados ao HPV
Número de mortes: 603, sendo 210 homens e 393 mulheres (2018 - Atlas de Mortalidade por Câncer)
O câncer anal ocorre no canal e nas bordas externas do ânus. Os tumores malignos surgem em tipos diferentes de tecidos, sendo o carcinoma epidermoide responsável por 85% dos casos. O câncer anal é raro e representa de 1 a 2% de todos os tumores colorretais.
Sinais e sintomas: Alterações de hábitos intestinais e presença de sangue nas fezes são razões para consultar o médico. O sintoma mais comum é o sangramento anal vivo durante a evacuação, associado à dor na região do ânus. Outros sinais de alerta são coceira, ardor, secreções incomuns, feridas na região anal e incontinência fecal (impossibilidade para controlar a saída das fezes).
Câncer de Pênis
É um tumor raro, representa 2% dos cânceres que atingem os homens
Apresenta maior incidência a partir dos 50 anos
Apresenta sintomas como: Ferida ou ulcera persistente, Tumoração na glande, repúcio ou corpo do pênis, Secreção branca (esmegma), Presença de ínguas
Conhecer o calendário anual de cores
Alerta a população da importância da prevenção e do diagnóstico precoce 
Disseminação de informação o mês todo da campanha 
Ponto negativo: múltiplas causas para um só mês podem confundir a população e desestimular a vontade das pessoas conhecerem as campanhas 
o	Por isso é importante que seja só uma cor para cada mês
É importante para as ONGs serem ouvidas e mostrarem seu trabalho 
Necessário: comunicação clara, eficiente e direta para ficarem atentos aos sintomas 
As instituições que criam as campanhas são sempre atualizadas e tem capacidade técnica para informar sobre os assuntos
Atenção da mídia e impulso da causa
referências
HOFF, P. et al. Tratado de Oncologia. São Paulo: Editora Atheneu, 2013.
KUMAR, V. Robbins e Cotran Patologia -
Bases Patológicas das Doenças, 9ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2014.
SIMOES, L. et al. Vírus HPV e o desenvolvimento de câncer de colo de útero – uma revisão bibliográfica. Rev. Uningá. v. 54, n. 1, 2019.
BRASIL. Ministério da Saúde. Instituto
Nacional de Câncer (INCA). Câncer do colo do útero – versão para profissionais de saúde. Disponível em: <https://www.inca.gov.br/tiposde-cancer/cancer-do-colo-doutero/profissional-de-saude>. Acesso em: 23 ago. 2021.