Anemias de doenças crônicas

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Sandy Vanessa Med 08 - UFPE-CAA
Introdução
		Estado anêmico moderado (queda de 5-15 pontos no hematócrito ou 2-5 pontos na hemoglobina) que frequentemente se desenvolve nos pacientes que apresentam condições inflamatórias (como infecções e doenças reumatológicas) ou neoplásicas, sempre quando estas se fazem presentes por um período superior a 20-60 dias.
· Hoje em dia não se utiliza mais o termo anemia de doenças crônicas, sendo substituído por anemia da inflamação, devido a sua patologia.
· Tbm chamada de anemia hipoferrêmica com siderose reticuloendotelial e anemia citocina-mediada
		Nem todas as "doenças crônicas" justificam o desenvolvimento de ADC. Em geral são aquelas doenças que, de alguma forma, aumentam as citocinas pró-inflamatórias. Assim, anemias causadas por insuficiência hepática, insuficiência renal, endocrinopatias, hemólise e sangramento não estão incluídas no conceito de ADC, ainda que tais doenças também sejam "crônicas" e comumente provoquem anemia.
Principais causas:
· Inflamação
· Infecção
· Neoplasia
Fatores de risco
· Obesidade
· DM
· IC mal tratada
· Trauma 
🚨Todos esses fatores e causas convergem para um mesmo processo → a ativação imune crônica
· Sistema imunológico estimulado a se defender de algo → estado da doença não é comum ao organismo
· Doenças crônicas não tratadas pioram MUITO as chances de desenvolvimento
Obs: Perda de ferro pode levar a anemia de doença crônica → sobreposição de doenças.
· Mais presente em indivíduos mais velhos → suspeitar quando começo a suplementar ferro e não há melhora . 
Epidemiologia
· Segunda causa mais comum de anemia no mundo e causa mais comum em pacientes hospitalizados.
· Complexa e multifatorial
Doenças em que a IA é comum:
· Câncer e neoplasias (principalmente hematológicas)
· Infecções
· ITU de repetição, TB, sepse, HIV, endocardite infecciosa
· Doenças imunomediadas
· Doenças inflamatórias
· DRC
· DRC com redução de eritropoietina → hipotireoidismo.
· ICC
· Doença pulmonar crônica
· Obesidade
· Anemia do idoso
· Anemia de doença crítica (curso acelerado)
· DM
· Trauma de reposição
· Colagenoses
· Doenças granulomatosas
· Doença inflamatória intestinal
· Hepatopatia crônica
· Endocrinopatias →Hipotireoidismo → Insuficiência adrenal
Medidores de Severidade: → alterações que interagem com as doenças crônicas e podem levar a outras manifestações
Anemia Crônica por Deficiência de Ferro
Hepcidina (diz se vai expressar ou internalizar o canal na membrana celular) se liga aos canais de ferroportina e o canal é internalizado → não há trânsito de ferro da célula → Isso ocorre na falta de ferro → mecanismo fisiológico
· Ou seja, a hepcidina regula a concentração de ferro pela abertura e fechamento desses canais
🤔E quando ocorre a anemia, qual o mecanismo? → Mecanismos genéticos!
· Hepcidina que não consegue se acoplar ao receptor de ferroportina → estoque baixo de ferro intracelular (E)
· Receptor do canal de ferroportina para hepsidina não funciona (D)
Fisiopatologia
Os estados inflamatórios e neoplásicos promovem liberação de várias citocinas que acabam levando às seguintes consequências:
· Redução da vida média das hemácias para cerca de 80 dias.
· Redução da produção renal de eritropoetina;
· Menor resposta dos precursores eritroides à eritropoetina;
· "Aprisionamento" do ferro em seus locais de depósito (principal).
Ingestão de ferro → absorvido no duodeno → canal de ferroportina transfere o ferro para o plasma → vai para a medula para levar o ferro para fazer hemácias
Canal de ferroportina nos hepatócitos → pega estoque hepático de ferritina, extrai o ferro pelos canais de ferroportina, e manda p/ o plasma
· Tbm tem ferro nos macrófagos esplênicos → funcionam como recicladores durante a hemocaterese → 90 a 95% do ferro que eu preciso vem do reaproveitamento da destruição das hemácias.
🎮 A hepcidina controla os canais de ferroportina! → Controle negativo.
· Resulta na redução do abastecimento de ferro pelas 3 vias principais!! = Absorção, hepatócito e macrófago → em casos patológicos não existe ferro suficiente para abastecer medula
Mais IL-6 (inflamação, principalmente crônica) → mais hepcidina → excesso
· Após o aparecimento de uma doença inflamatória crônica, os macrófagos começam a liberar esta citocina, que estimula o fígado a produzir hepcidina (que se comporta como um reagente de fase aguda).
· Clearance de hepcidina reduzido em doença renal crônica
· Hepcidina “pega os canais” e não deixa que chegue ferro no plasma → fica preso em macrófagos e hepatócitos → medula óssea com pouco ferro
· Ferritina sobe → não consegue liberar ferro do fígado e dos macrófagos
· Fe sérico cai
· Alteração na produção de hemácias (pouco ferro, microcíticas, hipocrômicas) → Vida mais curta → anemia persistente → eritropoiese restrita em ferro → Hipoferremia
· Tbm bloqueia a absorção de ferro dietético no duodeno.
· IL-6 + hepcidina → Inibem a liberação de ferro reciclado dos macrófagos → hipoferremia. 
· Disponibilidade desse metal para os progenitores eritróides é reduzida → imita a biossíntese de heme e hemoglobina (Hb)
		A interleucina (IL-6) e a IL-1β, bem como o lipopolissacarídeo (LPS), são potentes indutores do principal regulador da homeostase do ferro, hepcidina, no fígado, enquanto a expressão da proteína de transporte de ferro transferrina é reduzida.
🚨 Os canais de ferroportina não são 100% fechados, mas o que fica disponível não é suficiente!
💡Em casos graves → talvez só o ferro não resolva, pois são os canais que não funcionam direito. → Ferro plasmático torna-se “inútil”
IL-1β, IL-6, IL-10 e IFN-γ → promovem a absorção de ferro em macrófagos → ↑ o dano mediado por radicais aos eritrócitos e sua ingestão por macrófagos + armazenamento eficiente de ferro estimulando a produção de ferritina e bloqueando a exportação de ferro pela inibição transcricional da expressão de FP1. 
· Resultado → hipoferremia e hiperferritinemia. 
IL-1 e TNF inibem a formação de eritropoetina, que seria responsável por estimular a proliferação e diferenciação de células progenitoras eritróides. Além disso, as citocinas podem danificar diretamente os progenitores eritroides ou inibir a biossíntese do heme por meio da formação de radicais ou indução de processos apoptóticos. 
· A IL-1 estimula a síntese, pelos polimorfonucleares de lactoferrina, uma proteína semelhante à transferrina, que compete pelo ferro. A lactoferrina é mais ávida por ferro do que a transferrina, e não libera o ferro para a medula de forma adequada.
· O interferon gama promove apoptose e faz down-regulation dos receptores de eritropoetina nas células precursoras da medula óssea. Além disso, também parece antagonizar outros fatores pró-hematopoiéticos.
Anemia x eritropoiese
Liberação de citocinas inflamatórias por estímulo inflamatório crônico → alteração da eritropoiese
· INF-γ → aumento da produção de precursores mielóides, desviando a produção para células inflamatórias crônicas → reduz a fabricação de precursores eritróides → o corpo quer vencer essa batalha contra a inflamação
· Tbm ativa macrófagos para eritrofagocitose → encurta a vida útil dos eritrócitos
· Não tem leucocitose pq as células morrem mais cedo, já que estão sendo muito usadas
· TNF-α → diminui ploriferação das células da medula óssea → impede a proliferação dos eritrócitos quando existe destinação para sua produção 
🚨 Não pode simplesmente suprimir TNF-alfa e interferon gama → Suprime sistema imune do indivíduo, que já está suprimido em razão da doença base.
	
Quadro Clínico
Inespecíficos, comuns a todas as anemias + sinais e sintomas da doença de base
· Astenia
· Dispneia 
· Tontura 
· Anorexia 
· Cefaléia
· Palidez cutâneo - mucosa 
· Diverso e desafiador
		Um paciente que apresenta perda ponderal significativa, e cujos exames revelam anemia + aumento do VHS, deve ser extensivamente investigado para uma doença sistêmica.
		A anemia de doença crônica em geral se instalaprogressivamente ao longo dos primeiros 1- 2 meses do quadro, estabilizando-se a partir daí. O hematócrito se mantém acima de 25% em 80% dos casos, e o quadro anêmico costuma acompanhar a atividade da doença.
Exames Complementares
Hemograma → anemia normocítica-normocrômica → 10-12g/dL
· Pct compensado da doença crônica
· Se a doença crônica descompensar → necessidade de muito oxigênio → medula vai liberar a hemácia como tiver (mesmo que tenha pouca Hb) → anemia microcítica
· Quando existe microcitose, esta é discreta e quase nunca o VCM fica < 72 fl. Sem dúvida a hipocromia é mais comum e mais acentuada do que a microcitose, diferenciando esta anemia da ferropriva, na qual a microcitose é mais proeminente e se instala antes da hipocromia.
Reticulócitos → baixos ou normal → só não tá elevado
Ferro sérico → baixo (<60 mcg/dl)→ pode estar normal inicialmente
Transferrina → normal ou baixa (<300 mcg/dl)
Saturação da transferrina → baixa (<20%) → tenho pouco ferro na molécula (poucos vagões ocupados)
Ferritina → normal ou elevada (>100 mcg/dl) → não consigo quebrar, pois não tenho como!!!!
TIBC → normal ou baixo (< 300 mg/dl);
· Depende da transferrina sérica!!! → Influenciado pela porcentagem de sítios livres da transferrina;
Protoporfirina livre eritrocitária (FEP) → elevada, mas em menor grau quando comparada à anemia ferropriva. 
TRP (proteína receptora de transferrina) → ao contrário da ferropriva está baixa.
PCR → elevado (>5 mg/dl)
	 🚨 Anemia ferropriva sobreposta à anemia de doença crônica 
· Relacionada à perda sanguínea crônica. 
· Diagnóstico da ferropenia torna-se difícil. 
· Os níveis séricos de ferritina, que normalmente estão < 15 ng/ml na anemia ferropriva isolada, apresentam-se superestimados por efeito da inflamação crônica (lembrar que a ferritina também é uma "proteína de fase aguda"). 
· Em pacientes com ADC ou doença inflamatória/infecciosa/neoplásica, o diagnóstico de anemia ferropriva sobreposta deve ser cogitado quando a ferritina sérica for inferior a 30 ng/ml... 
· Valores entre 30-60 ng/ml (ou 30- 100 ng/ml, para alguns autores) devem indicar um aspirado de medula com pesquisa de ferro, ou então uma prova terapêutica com sulfato ferroso.
Diagnóstico Diferencial
Como diferenciar a anemia ferropriva da anemia de doença crônica?
· Anamnese 
· Ver se tem desnutrição → moradores de rua, indivíduos mais pobres, por ex. 
· Questionar sobre SUA em mulheres 
· Perguntar sobre uso de medicamentos 
· Exame físico
· Analisar os exames laboratoriais 
· Ferritina baixa quando é anemia ferropriva, pois eu consigo usar bem (o problema é que tenho pouco). Já na anemia de doença crônica, não consigo usar → aumento da ferritina!
· PCR aumentado, pois é uma inflamação. Enquanto na anemia ferropriva, não. 
· Reticulócito pode estar baixo ou normal na anemia inflamatória 
· Saturação de transferrina reduz na anemia ferropriva, pois não tenho o que colocar dentro dela (não tenho ferro)
Não é necessário pedir mielograma em anemia de doença crônica → se pedir vai ver pouco ferro na medula (azul)
· Observar que algumas hemácias não há nada azul (ferro) dentro → mesma coisa na anemia ferropriva (está faltando ferro chegando na medula da mesma forma, a diferença são os motivos).
Tratamento
Tratar doença de base → não objetiva melhorar a hemoglobina e sim reduzir sintomas para melhorar desfecho do paciente
· Atentar para DRC → Hb ideal em 11, por ex (fora do valor de referência). 
Reposição de ferro → apenas se ferro, ferritina e saturação de transferrina baixas 
· Não repor ferro em pacientes sem deficiência 
· Alertar especialmente em infecção ativa → ferro é alimento de bactérias → possível efeito de crescimento para vários patógenos
· A depender do nível de inflamação a ferritina pode não ser um bom parâmetro.
	🚨Como decidir como repor o ferro?
· Reposição venosa → DRC e hemodiálise/ falha na reposição oral (cirurgia bariátrica na maior parte dos casos)
· Hepcidina está muito alta em DRC → ferro oral não é absorvido
Agentes recombinantes estimuladores de eritropoiese → Hemati → alfa eritropoetina humana → não é para usar de maneira rotineira 
· Utilização comum em DRC
· Pode usar junto com ferro se tiver baixo (ferritina <100 e saturação de transferrina < 20)
· Eritropoetina recombinante
Hemotransfusão → quando preciso aumentar a transfusão de oxigênio para os tecidos 
· Anemias graves, sintomáticas e com risco de óbito 
· Não se guiar só por Hb/Ht (isso quer dizer que <7 NÃO é obrigatório transfundir)
O que esperar do futuro?
· Medicamentos bloqueadores da hepcidina. 
Anemia da DRC
		A insuficiência renal crônica acomete cerca de 1% da população, tendo como principais causas a nefropatia diabética, a nefropatia hipertensiva e as glomerulopatias primárias ou secundárias. Muitos dos sinais e sintomas da síndrome urêmica crônica são devidos à anemia.
Fisiopatologia
		A anemia geralmente se instala de forma insidiosa quando a taxa de filtração glomerular cai abaixo de 30-40 ml/min (ou um clearance de creatinina menor que 40 ml/min). → Em um indivíduo de peso médio, isso corresponde a uma creatininemia acima de 2 mg/dl ou 3 mg/dl.
		Embora a anemia da nefropatia crônica seja multifatorial, a deficiência na produção de eritropoetina pelo parênquima renal é um fator MUITO importante! 
· O rim produz eritropoetina e se ele tá sequelado, não tem a produção adequda!!!
Os outros fatores incriminados na anemia são: 
· Toxinas urêmicas (como a poliamina espermina) → funcionam como inibidores da eritropoiese medular; (
· Alterações enzimáticas, eletrolíticas e de membrana nas hemácias – elas se tornam mais facilmente reconhecidas pelos macrófagos esplênicos, tendo a vida média reduzida para algo em torno de 60-70 dias; e 
· Efeito do paratormônio (PTH), que inibe a eritropoiese e promove mielofibrose leve a moderada.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E LABORATORIAIS
Hematócrito entre 15-30%. 
Tipicamente é normocítica-normocrômica → gravidade proporcional ao grau de disfunção renal (exceções: na doença renal policística, a anemia tende a ser MENOS intensa, enquanto na IRC por diabetes e mieloma múltiplo a anemia tende a ser MAIS intensa do que em outras etiologias de IRC). 
Reticulócitos normais
· Quando a ureia se encontra muito elevada (> 500 mg/dl), pode haver aumento dos reticulócitos. 
		O esfregaço de sangue periférico pode revelar múltiplos equinócitos (ou hemácias crenadas) e alguns poucos esquizócitos em capacete (fragmentos de hemácia). 
		Os parâmetros do metabolismo do ferro são muito variáveis, com a ferritina sérica em geral superior a 100 ng/ml. Nos renais crônicos, a cinética do ferro deve ser monitorada periodicamente!!!
TRATAMENTO
Eritropoetina recombinante 
· Via subcutânea ou intravenosa
· 80-120 U/kg 3x/semana, a partir do momento em que os níveis de hemoglobina caírem abaixo de 10 g/dl. 
· O objetivo é manter a hemoglobina em torno de 11 g/dl (entre 10-12 g/dl) → equivalente a hematócrito de 33% (entre 30-36%). 
· A hemoglobina não deve ultrapassar 12 g/dl, pois isso aumenta a ocorrência de complicações cardiovasculares (eventos tromboembólicos)!!! → Se atingir, suspende epor 
· Principal efeito colateral → hipertensão arterial
· Paraefeito grave, mas raro → aplasia eritroide pura por anticorpos antieritropoetina induzidos por algumas formulações de EPO recombinante. 
		A diálise tem pequeno papel no tratamento da anemia, ao depurar toxinas que contribuem para a sua gênese.
Reposição de ferro em renais crônicos: 
· Nos usuários de EPO recombinante, estima-se que o consumo médio de ferro para levar o hematócrito de 24 a 33% seja da ordem de 1.000 mg (praticamente todo o estoque corporal de ferro!). Ainda há perda crônica de sangue na hemodiálise e nas frequentes coletas de sangue. → fundamental a monitorar cinética de ferro, sendo a primeira dosagem imediatamente antes do início da terapia com EPO. 
· A presença de saturação de transferrina ≤ 20% ou ferritina ≤ 100 ng/ml (paciente pré-dialítico ou em diálise peritoneal) ou ≤ 200 ng/ml (paciente em hemodiálise),a qualquer momento durante a terapia com EPO, autoriza o início da reposição de ferro, primeiro em doses de reposição, depois em doses de manutenção. 
· A ferroterapia deve ser interrompida somente se atingida uma saturação de transferrina > 50% ou ferritina > 500 ng/ml, pelo risco de hemocromatose secundária. 
· Alguns nefrologistas recomendam a reposição rotineira de ferro em todos os renais crônicos em hemodiálise, e alguns ainda recomendam a reposição em todos os doentes com resposta insatisfatória à EPO recombinante.
Reposição de ácido fólico 
· 1 mg/dia
Anemia da Hepatopatia Crônica
		Na maioria dos casos o mecanismo é meramente dilucional, como resposta à retenção hidrossalina característica da hipertensão porta. Apenas 40% desses pacientes possui uma redução absoluta da massa de hemácias circulante.
Fisiopatologia
		Embora o principal mecanismo de anemia na hepatopatia crônica seja hemodiluição, vários outros podem levar à redução da massa de hemácias circulantes. 
Dois fatores costumam estar associados:
· Redução da vida média das hemácias para 20-30 dias
· Hiperesplenismo devido à esplenomegalia congestiva
· Alterações no metabolismo eritrocitário, tornando as hemácias instáveis
· Alterações da composição lipídica de suas membranas, com aumento do teor de colesterol e lecitina.
· Redução da resposta medular à eritropoetina.
· Efeito direto do álcool na medula óssea – no caso da hepatopatia alcoólica; 
· Anemia megaloblástica por carência de folato – também típica da hepatopatia alcoólica;
· Anemia ferropriva por sangramento crônico, geralmente proveniente do trato digestivo alto (varizes, doença ulcerosa)
· Queda da produção da eritropoetina hepática. 
		A anemia da hepatopatia crônica frequentemente tem como causa principal um distúrbio associado (etilismo, ferropenia pelo sangramento, megaloblastose pela carência de folato).
Síndrome de Zieve: 
· Episódios autolimitados de anemia hemolítica aguda podem se desenvolver em etilistas crônicos que apresentam hepatopatia leve ou incipiente, geralmente com predomínio de esteatose hepática. 
· Pacientes podem desenvolver esplenomegalia, icterícia e hiperlipidemia. 
· Patogênese desconhecida.
Anemia hemolítica com acantócitos: 
· Cerca de 5% dos pacientes com degeneração hepatocelular avançada desenvolvem uma anemia hemolítica grave, marcada pela presença de múltiplos acantócitos na periferia. 
· Aumento do teor de colesterol na membrana eritrocítica, sem um aumento correspondente da lecitina. 
· A esplenectomia pode corrigir apenas parcialmente esta anemia.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E LABORATORIAIS
Sinais e sintomas da hepatopatia crônica se anemia leve a moderada. 
Anemia normocítica ou macrocítica, com índice de produção reticulocitária elevado, em torno de 8,5% (variação entre 2,5-24%). A macrocitose ocorre em 30-50% dos casos, geralmente não excedendo o limite de 110 fl. 
Esfregaço do sangue periférico:
· Macrócitos finos – hemácias com diâmetro aumentado, porém volume corpuscular normal – 60% dos casos
· Hemácias em alvo – idênticas àquelas encontradas nas hemoglobinopatias e na esplenectomia – o mecanismo é o aumento da superfície da hemácia, em razão do acúmulo de lipídios na membrana, em relação ao volume corpuscular
· Acantócitos – 5% dos pacientes. 
		Pancitopenia ou bicitopenia (leve a moderada) pode ocorrer, em virtude do hiperesplenismo frequentemente coexistente.
Anemia das Endocrinopatias
HIPOTIREOIDISMO
· Ocorrência variável → 20-60% dos casos. 
· A anemia é leve, o hematócrito quase sempre superior a 30%. Valores inferiores indicam outras causas de anemia, em especial a ferropriva (ex.: hipermenorreia associada).
· A tireoidite de Hashimoto pode estar associada à anemia perniciosa → doenças autoimunes. → achados clássicos da anemia megaloblástica por carência de B12. 
· Normocítica-normocrômica ou discretamente macrocítica. 
· A macrocitose também pode ocorrer sem anemia, como uma resposta fisiológica à redução do consumo de O2 pelos tecidos → estado hipometabólico!!! 
· A menor necessidade de O2 leva à queda dos níveis de eritropoetina.
· O efeito direto da queda do T3, reduzindo a eritropoiese medular, também pode contribuir. A reposição hormonal melhora a anemia vagarosamente, sem haver um pico reticulocitário.
HIPERTIREOIDISMO
· Cerca de 10-25% dos pacientes com hipertireoidismo apresenta anemia discreta e de mecanismo desconhecido. 
· Um componente de hemodiluição parece contribuir.
· Normocítica-normocrômica ou microcítica. → Microcitose não responde à reposição de ferro. 
· Com o tratamento da doença, a anemia é corrigida.
OUTRAS ENDOCRINOPATIAS
· Uma anemia leve pode aparecer no hipoadrenalismo (ex.: doença de Addison), hipogonadismo masculino, hipopituitarismo e hiperparatireoidismo. → Forma normocítica-normocrômica que reverte após a correção hormonal.
· No caso do hipogonadismo masculino, a falta de androgênio reduz a produção renal de eritropoetina, trazendo o hematócrito para os níveis normais do sexo feminino.
Anemia por Ocupação Medular
		As neoplasias malignas (hematológicas ou não hematológicas) podem infiltrar a medula óssea, principalmente quando em seu estágio mais avançado de disseminação. As células neoplásicas estimulam a liberação de substâncias fibrosantes pelos megacariócitos medulares, levando à mielofibrose progressiva.
		Nos estágios mais avançados, o aspirado de medula pode ser "seco" e a biópsia demonstrar apenas extenso grau de fibrose.
		 Existe uma neoplasia hematológica, classificada no grupo das síndromes mieloproliferativas, denominada metaplasia mieloide agnogênica ou mielofibrose idiopática, cujo quadro é caracterizado por intensa mielofibrose desde o início da doença
		O quadro clínico da anemia por ocupação medular é marcado pelos sinais e sintomas da doença neoplásica metastática, da neoplasia hematológica ou da infecção disseminada. É comum a pancitopenia. A anemia (normocítica, ou, menos frequentemente, macrocítica) é o achado mais precoce (e mais comum) na mielofibrose secundária. O achado característico no sangue periférico é a leucoeritroblastose, definida pela presença de eritroblastos e granulócitos jovens (mielócitos, metamielócitos e bastões) em grande quantidade, na vigência de anemia e leucopenia. Também podem estar presentes hemácias em lágrima (dacriócitos).