Aula - Hipoglicemiantes

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30/11/2022
INSULINA 
E 
ANTIDIABÉTICOS ORAIS
Barbara Falquetto
Lab 332 ICB 1
barbaraf@icb.usp.br
OBJETIVOS DA AULA:
1) Fisiologia endócrina
2) Diabetes
3) Insulinoterapia
4) Antidiabéticos
5) Diabetes Gestacional
PÂNCREAS
“Glândula localizada na cavidade 
abdominal, que possui atividade 
exócrina e endócrina. Parte do sistema 
digestório.”
Insulina e glucagon
diretamente no sangue
“Somente 1% do pâncreas 
têm função endócrina. 99% 
apresenta função exócrina”
Suco 
digestivo 
para o 
duodeno
HISTÓRICO
1 a 2 milhões de ilhotas de Langerhans
Organizam-se em torno de pequenos capilares
1869
Células acinares e ilhotas
Hipótese incorreta: linfonodos
Paul Langerhans
(patologista alemão)
Ilhotas de Langerhans
• Células A ou α: glucagon
• Células B ou β: insulina (60% das ilhotas)
• Células D ou δ: somatostatina
• Células PP ou F: peptídeo pancreático
“Células arredondadas circundadas por uma rica rede de 
capilares sanguíneos fenestrados e envolvidas por uma fina 
camada de tecido conjuntivo”
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5 6
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Célula β: Síntese de insulina
Estrutura e Síntese 
Peptídeo inicial: 110 aminoácidos
Insulina: 51 aminoácidos
SP = peptídeo de sinal
PC1= pró-hormônio convertase 1 
PC2= pró-hormônio convertase 2
(RER)
(Complexo de Golgi)
(vesículas)
Síntese Regulação da Secreção
Regulação da secreção:
- Estimulantes da secreção de insulina
– GLICOSE
– Estimulação vagal e agonistas do receptor 2-adrenérgico
– Incretinas (GLP-1 e o GIP)
– Antagonistas 2-adrenérgicos
– Ácidos graxos, corpos cetônicos e aminoácidos 
– Hormônios gastrointestinais → gastrina, secretina, 
colecistocinina, peptídeo gastrintestinal inibidor
- Inibidores da secreção de insulina
– Estimulação de receptores 2-adrenérgicos
– Antagonistas 2-adrenérgicos
– Outros peptídeos (somatostatina, galanina, amilina)
Fisiologia Médica. Boron and Boulpaep. Elsevier
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Secreção de insulina
....
.. ..
..
..
..
GLUT2
Glicose
Glicose
Canal de K(ATP)
despolarização
Canal de Ca2+
Ca2+
Ca2+
..
K+
K+
X
..
glicólise
ATP
hexoquinase
:.:.:
¨.¨. : ¨:
Células 
Regulação da Secreção
• Secreção máxima: 30 a 60 min após a refeição
• Circulação livre
• Meia-vida plasmática: 5 a 8 min
Liberação contínua
Célula β: Síntese de insulina
insulinaCirculação: insulina agirá em receptores para 
insulina localizados em todas as células do 
indivíduo, com principais efeitos sobre o fígado, 
gordura e músculo
Receptor de Insulina
• Pertence à superfamília dos receptores transmembrana
com atividade tirosina quinase intrínseca
• Quantidade variável: 40 eritrócitos a 300.000 nos
adipócitos e hepatócitos
• Presente virtualmente em todas as células
Receptor de
insulina
• Complexo glicoprotéico
heterotetramérico: 2 
subunidades α e 2 subunidades 
β unidos por ponte dissulfídica
• Subunidade α: extracelular e 
possuem um sítio de ligação à 
insulina
• Subunidade β: proteína 
transmembrana com atividade 
tirosina quinase
Fisiologia Médica. Boron and Boulpaep. Elsevier
IRS-1
Receptor de insulina
IRS - substrato de receptor de insulina
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P
P
P
P
IRS-1 IRS-1
Insulina
IRS - substrato de receptor de insulina
P
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P
P
P
IRS-1 IRS-1
Insulina
fosforilação
Atividade 
enzimática
Transcrição
gênica
Translocação 
de proteínas
Crescimento celular
síntese de DNA
IRS - substrato de receptor de insulina
P
P
P
P
P
IRS-1 IRS-1
Insulina
GLUT4
glicose
Transporte de glicose 
P
P
P
P
P
IRS-1 IRS-1
Insulina
GLUT4
Transporte de glicose 
glicose
P
P
P
P
P
P
IRS-1 IRS-1
Insulina
GLUT4
GLUT4
glicose
Transporte de glicose 
P
P
P
P
P
P
P
IRS-1 IRS-1
Insulina
GLUT4
GLUT4
glicose
glicose
Transporte de glicose 
P
P
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Efeitos da Insulina
• Efeito global: conservar os combustíveis energéticos ao facilitar a 
captação e o armazenamento de glicose, aminoácidos e lipídeos 
após uma refeição – hormônio anabólico
• Efeito em longo prazo: Síntese de enzimas, proliferação celular –
desenvolvimento fetal.
Relembrando:
• Glicogenólise: degradação de glicogênio
• Glicogênese: síntese de glicogênio
• Gliconeogênese: Síntese de glicose a partir de fontes ≠ de CHO
• Glicólise: utilização da glicose
Tecidos insulino-dependentes
Tecido adiposo
FígadoMúsculo estriado
Entrada de glicose
Lipogênese
Lipólise
Gliconeogênese e glicogenólise
Síntese de glicogênio
Lipogênese
Entrada de glicose
Síntese de glicogênio
Síntese de proteínas
Glucagon: efeitos opostos
Estado alimentado/jejum
Período absortivo/alimentado
• Glicose alta
• Insulina alta
• Síntese de glicogênio 
(glicogênese)
• Síntese de lipídeos 
(lipogênese)
• Síntese de proteínas
Período pós absortivo/jejum
• Glicose baixa
• Glucagon alto
• Degradação do glicogênio 
(glicogenólise)
• Degradação dos lipídeos 
(lipólise)
• Gliconeogênese
As bases Farmacológicas da terapêutica. Goodman e Gilman. Artmed
OBJETIVOS DA AULA:
1) Fisiologia endócrina
2) Diabetes
3) Insulinoterapia
4) Antidiabéticos
5) Diabetes Gestacional
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DiabetesAretaeus, Capadócia (70 dC: poliúria, 
polifagia e polidipsia)
Nome: diabetes = sifão (grego)
1679: diabetes “mellitus”: 
adoçado com mel
“É uma doença metabólica caracterizada pela 
hiperglicemia crônica que resulta de uma 
deficiente ou ausente secreção de insulina pelas 
células beta (pâncreas), resistência periférica à 
insulina, ou ambas”
As bases Farmacológicas da terapêutica. Goodman e Gilman. Artmed
Classificação etiológica: Diabetes
I. Diabetes mellitus tipo 1
– Mediado por processo imune
– Idiopático
II. Diabetes mellitus tipo 2
III. Outros tipos específicos
– Defeitos genéticos na função da célula 
– Defeitos genéticos na ação da insulina
– Doenças do pâncreas exócrino 
– Endocrinopatias
– Induzido por drogas / produtos químicos 
– Infecções 
– Formas incomuns de diabetes auto-imune
– Síndromes genéticas associadas com diabetes
IV. Diabetes mellitus gestacional
Regulação da Secreção
DM-2
DM-1
Liberação de insulina que ocorre a uma carga de glicose 
por via iv em indivíduos normais e pacientes diabéticos
Comparação entre os diabetes tipo 1 e tipo 2:
Adaptado de De Fronzo. Diabetes 1988
Hiperglicemia
RESISTÊNCIA À INSULINA
Captação de 
glicose diminuída
Pâncreas
SECREÇÃO DEFICIENTE
DE INSULINA
Produção hepática
de glicose aumentada
Fígado
Tecido adiposo e muscular
Defeitos metabólicos no DM tipo 2
Fatores 
genéticos e 
ambientais
Alterações pré-receptor:
- Alteração da insulina
- Aumento de hormônios contrarreguladores
Deficiências pós-receptor:
- Cascata de sinalização GLUT4 deficiente
Síntese de 
glicogênio diminuída
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As bases Farmacológicas da terapêutica. Goodman e Gilman. Artmed
Patogênese do Diabetes
DINÂMICA DO TRATAMENTO DO DM
Dieta + Exercícios
+ Monoterapia
+ Insulina
DIAGNÓSTICO DO DM
+ Combinações
INSULINOTERAPIA PLENA
DM-1
DM-2
OBJETIVOS DA AULA:
1) Fisiologia endócrina
2) Diabetes
3) Insulinoterapia
4) Antidiabéticos
5) Diabetes Gestacional
Tratamento com Insulina
• Administração: via parenteral 
(sc, iv ou im), pois é degradada 
no TGI
• Maior parte circula livremente, apenas uma pequena porção se 
associa à β-globulina
• Degradação: fígado, rim e músculo
• Meia vida 10min
• Excreção: 10% pela urina
Tratamento do DM tipo 1 Locais de injeção
Velocidade de absorção
abdômen > braço > coxa > glúteo 
- injeção subcutânea
- Alternar os locais de injeção 
previne lipo-hipertrofia (acúmulo de 
tecido adiposo) ou lipoatrofia (depressão 
da pele devido atrofia do tecido adiposo)
- Alternar na mesma área - mais
indicado
- Fluxo sanguíneo aumentado: aumenta a 
velocidade de absorção
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Insulinoterapia
• Insulina administrada X secretada
– Ausência da fase de elevação rápida e o declínio em 
resposta à ingestão de nutrientes (cinética de absorção é 
diferente)
– Infusão direta na circulação periférica sem passar pela 
circulaçãoporta, altera a sua influência sobre os processos 
metabólicos hepáticos
• Espécie de origem: 
• - Bovina
• - Suína
• - Humana
• - Análogos da insulina humana (modificação da sequência de 
aminoácidos) 
Tratamento com insulina
Tipo Início Pico Duração Duração Antes da 
Insulina (h) (h) Efetiva (h) Máxima (h) refeição (min)
Regular 0.5-1 2-4 3-6 6-10 30-45
Lis-Pro 0.25-0.5 1.5-2 3-4 4-6 ≤ 15
NPH 1-2 4-8 10-16 14-18 ao deitar
Ultralenta 2-4 não previsível 18-20 20-24 ao deitar
Detemir 1-3 --- 20-24 ao deitar
curta
(prolongada)
(ultra-rápida)
(rápida)
(protamina neutra de Hagedorn )
(prolongada)
- Difere da insulina humana em 
apenas 2 posições
- dissocia-se instantaneamente em 
monômeros após sua injeção 
(absorção rápida e duração de ação 
curta)
- Moléculas associadas na forma 
de hexâmero (retarda a absorção 
após administração sc)
- Deve ser administrada de 30-45 min 
antes da refeição
- Suspensão de insulina 
complexada com zinco e 
protamina (solução turva)
-dissolve-se de modo mais 
gradual
- duração de ação mais 
prolongada
- administração: 1 ou 2x/dia 
associada a Insulina de curta
- Ocorre agregação 
após adm
-Absorção prolongada
- Não pode misturas a 
preparações de curta
-Menor risco de 
hipoglicemia
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Início e duração da insulina humana e 
dos seus análogos 
NPH = insulina protamina neutra de Hagedorn
Regimes de administração
• Ultra - curta e curta
– mimetizar secreção de insulina induzida
– regularizar a glicemia pós-prandial
• Intermediária e prolongada
– manter a concentração basal de insulina
– prevenir hiperglicemia matinal
As bases Farmacológicas da terapêutica. Goodman e Gilman. Artmed
Reações Adversas
1. Hipoglicemia
• Superdosagem
• Aumento do consumo de glicose (exercício)
• Desajuste entre pico de ação da insulina e refeição
2. Alergias (raras)
Reações Adversas
3. Resistência à insulina
• Ac contra insulina
• Ac contra receptor de insulina
• Obesidade
4. Lipodistrofia (atrofia e/ou hipertrofia do tecido gorduroso no 
local da aplicação)
5. Interação com fármacos:
• Hipoglicemia: etanol (reduz a gliconeogênese hepática), 
antagonistas β-adrenérgicos, salicilatos
• Hiperglicemia: adrenalina, fenitoína (anti-epiléptico), 
clonidina, diuréticos
OBJETIVOS DA AULA:
1) Fisiologia endócrina
2) Diabetes
3) Insulinoterapia
4) Antidiabéticos
5) Diabetes Gestacional
DINÂMICA DO TRATAMENTO DO DM
Dieta + Exercícios
+ Monoterapia
+ Insulina
DIAGNÓSTICO DO DM
+ Combinações
INSULINOTERAPIA PLENA
DM-1
DM-2
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Objetivos do tratamento
• Eliminar sinais e sintomas da doença
• Evitar complicações agudas
• Melhorar a qualidade de vida
• Prevenir ou retardar complicações micro-vasculares e 
neuropáticas
– Melhora do controle glicêmico e PA
• Reduzir eventos cardiovasculares
– Melhora do controle glicêmico, PA e perfil lipídico
• Tratar síndrome metabólica
• Reduzir mortalidade
DIABETES MELLITUS TIPO 2
Os objetivos da prevenção e do tratamento do DM2 se 
baseiam na correção de ambos os defeitos.
RESISTÊNCIA 
INSULÍNICA
DEFICIÊNCIA 
INSULÍNICA
DIABETES
CLASSES ANTIHIPERGLICEMIANTES
Secretagogos de insulina
Incretinas
Sulfonilureias
Glinidas
Análagos da GLP-1
Inibidores da DPP-4
Sensibilizadores à insulina Biguanidas
Tiazolidinedionas/Glitazonas
Inibidores de absorção de 
carboidratos
Inibidores da alfa-glicosidase
Insulinoterápicos Injetáveis
Insulina em geral
Agentes Antihiperglicemiantes no 
Tratamento do Diabetes Tipo 2 Absorção, metabolismo e excreção
• Efetiva absorção no TGI (alimento e hiperglicemia reduz absorção)
• Administração por via oral
• Ligação à albumina plasmática
• Metabolizados no fígado em compostos ativos ou inativos
• Excreção pela urina
• Meia vida: 3-5h; Efeitos: 12-24 horas; 1x dia
• Atravessam a barreira placentária (glibenclamida é a que menos
atravessa)
Sulfoniluréias
....
..
....
.. ..
GLUT2
Glicose
Glicose
glicólise
ATP
Canal de K+
despolarização
Canal de Ca2+
Ca2+
Ca2+
..
:.:.:
K+
K+
X
..
SULFONILURÉIAS
SUR
AS GERAÇÕES DE SULFONILURÉIAS
*Goldberg et al. (Diabetes Care 19:849-56,1996)
GERAÇÃO PRINCÍPIO ATIVO
NOME 
COMERCIAL
PRIMEIRA 
GERAÇÃO
Tolbutamida (1) Rastinon ®
Tolazanida (3) Tolinase ®
Clorpropamida (6) Diabinese®
SEGUNDA 
GERAÇÃO
Glipizida (75-150)
Minidiab ®, 
Glucotrol ®
Glibenclamida
(150-250) 
(Gliburida)
Daonil ®
ÚLTIMA 
GERAÇÃO*
Glimepirida (350) Amaryl ®
P
O
T
Ê
N
C
I
A
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Efeitos indesejáveis
1. Hipoglicemia (pode ser grave e prolongada)
2. Estimulam o apetite
3. Desconforto gastro-intestinal
4. Bloqueio de receptores no coração e tecido vascular
5. Internalização do receptor ou pela progressão da 
perda das células  (falha secundária)- perda do efeito 
quando utilizado cronicamente
Sulfoniluréias
Interações farmacológicas:
Sulfoniluréias
- aumenta a biotransformação da Digoxina, 
- beta-bloqueadores diminuem a liberação de 
insulina, 
- aumento da ação hipoglicemiante (AINES, 
álcool, antibióticos, I. MAO, cimetidina)
Indicações
1. DM2 que possuem massa de células β funcionantes
2. Indivíduos não-obesos que não obtiveram controle adequado com
dietas e exercícios
Sulfoniluréias
Contra-indicações
1. DM1
2. Gravidez e lactação
3. insuficiência hepática e renal
CLASSES ANTIHIPERGLICEMIANTES
Secretagogos de insulina Sulfonilureias
Glinidas
Sensibilizadores à insulina Biguanidas
Tiazolidinedionas/Glitazonas
Incretinas Análagos da GLP-1
Inibidores da DPP-4
Inibidores de absorção de 
carboidratos
Inibidores da alfa-glicosidase
Insulinoterápicos Injetáveis
Insulina em geral
Agentes Antihiperglicemiantes no 
Tratamento do Diabetes Tipo 2 
Glinidas
Repaglinida:
• Derivada do ác carbamilmetil benzóico
• Aumenta a secreção de insulina pelas células β pancreáticas
• Ação glicose-dependente
• Rapidamente absorvida no TGI, administrada VO
• Meia vida: 1h; múltiplas doses: pré-prandial
• Metabolização hepática, excreção via biliar
Repaglinida (Prandim, Novonorm); 
Nateglinida (Starlix)
• Diferenças em relação as Sulfoniluréias:
1. Atuação em receptores ≠ (mas tb atua, fechando canais para K+
sensíveis ao ATP)
2. Início de ação mais rápido (controle mais efetivo da hiperglicemia 
pós-prandial)
3. Tempo de ação curto (previne hipoglicemia no intervalo entre 
refeições)
4. fecha os canais para K por menos tempo
Efeitos adversos muito parecidos: hipoglicemia
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63 64
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CLASSES ANTIHIPERGLICEMIANTES
Secretagogos de insulina
Incretinas
Sulfonilureias
Glinidas
Análagos da GLP-1
Inibidores da DPP-4
Sensibilizadores à insulina Biguanidas
Tiazolidinedionas/Glitazonas
Inibidores de absorção de 
carboidratos
Inibidores da alfa-glicosidase
Insulinoterápicos Injetáveis
Insulina em geral
Agentes Antihiperglicemiantes no 
Tratamento do Diabetes Tipo 2 
Agentes baseados no GLP-1
• GLP-1 é normalmente produzido pelas células
neuroendócrinas L da mucosa intestinal
• Sua secreção é estimulada por nutrientes (pós prandial)
• Estimula a secreção de insulina e inibe a de glucagon
• São ações glicose-dependentes e só ocorrem na
hiperglicemia
• Efeito incretina: glicose V.O. estimula 60% mais a secreção
de insulina do que por via E.V.
• Todas essas informações motivaram a criação de 
uma nova alternativa para o tratamento do DM
• Problema: o GLP-1 endógeno tem vida média 
muito curta (<3 min.), pois é degradado pela DPP-IV
• Estratégias:
▫ Análogos do GLP-1 resistentes à DPP-IV
▫ Inibidores do DPP-IV
Agentes baseados no GLP-1
Ação das incretinas nos tecidos alvos Exenatida
Resistente à ação da DPP-IV de mamíferos (meia vida de 3,5 horas) 
Tem ações glico-regulatórias semelhantesao GLP-1: 
• Retardo do esvaziamento gástrico -Indução de saciedade alimentar 
• Restaura a primeira fase de secreção de insulina 
• Diminui HbA1C em torno de 1% 
• Diminui glicemia de jejum 
• Diminui excursões glicêmicas pós prandiais 
• promove perda de peso 
• Estimula proliferação e melhora ação de células beta pancreáticas 
• Não usar: 
▫ Após refeições 
▫ Pacientes com função renal comprometida (TFG < 30) 
injetável
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Liraglutida
• Molécula do GLP-1 modificada (levando a uma 
meia vida mais longa) 
• 1x
• Diminui HbA1C em 0,9-1,1% 
• Perda de peso e diminuição da PA semelhante 
à da Exenatida
injetável
Considerações práticas para o uso de 
incretinomiméticos
• Não substituem a insulina, portanto deve-se 
diminuir a dose desta gradualmente
• Náuseas tendem a diminuir em intensidade e 
frequência
• Pode alterar absorção de outras medicações, 
portanto é conveniente tomar medicações orais 
uma hora antes da injeção
CLASSES ANTIHIPERGLICEMIANTES
Secretagogos de insulina Sulfonilureias
Glinidas
Sensibilizadores à insulina Biguanidas
Tiazolidinedionas/Glitazonas
Incretinas Análagos da GLP-1
Inibidores da DPP-4
Inibidores de absorção de 
carboidratos
Inibidores da alfa-
glicosidase
Insulinoterápicos Injetáveis
Insulina em geral
Agentes Antihiperglicemiantes no 
Tratamento do Diabetes Tipo 2 
Inibidores da DDP-4
Gliptinas
• Não há perda ou ganho de peso
• VO, absorvido pelo intestino, 1x
• Metabolizado no fígado
• Efeitos adversos GI
As bases Farmacológicas da terapêutica. Goodman e Gilman. Artmed
CLASSES ANTIHIPERGLICEMIANTES
Secretagogos de insulina
Incretinas
Sulfonilureias
Glinidas
Análagos da GLP-1
Inibidores da DPP-4
Sensibilizadores à insulina Biguanidas
Tiazolidinedionas/Glitazonas
Inibidores de absorção de 
carboidratos
Inibidores da alfa-glicosidase
Insulinoterápicos Injetáveis
Insulina em geral
Agentes Antihiperglicemiantes no 
Tratamento do Diabetes Tipo 2 
Biguanidas
• Ex: Metiformina (medicamento de primeira
• escolha para tratamento de DM-2)
• Diminui a absorção intestinal da glicose
• Aumenta o n° e afinidade dos receptores de insulina e
aumenta a atividade tirosina quinase do receptor (aumento
da ação da insulina no metabolismo dos carboidratos e
lipídios) reduz a resistência à insulina
• Diminui a gliconeogênese hepática (diminui a síntese de 
glicose)
• Aumenta a utilização da glicose pelo metabolismo 
anaeróbico
73 74
75 76
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Biguanidas
• Menor risco de hipoglicemia, por não promover 
hiperinsulinemia (não é um secretagogo)
• Administração por via oral e absorção principalmente 
pelo intestino delgado, excreção inalterada pela urina
• Não se liga a proteínas plasmáticas
• t ½ vida: 2 horas
Biguanidas
Inibição da gliconeogênese hepático
Redução do débito hepático de glicose
OUTRAS AÇÕES:
- retarda a absorção intestinal de açúcar
- melhora a captação e uso periférico de açúcar
- Aumenta a atividade da proteinocinase dependente de AMP 
(AMPK): estimula a oxidação dos ácidos graxos, captação de 
glicose e o metabolismo não oxidativo
Ações da Metformina
OCT
Fígado
Redução da 
lipogênese
Oxidação 
dos ácidos 
graxos
Captação 
de 
glicose
Redução da 
gliconeogênese
glicogênese
Redução da 
produção de 
glicose hepática
glicólise
Aumento da 
sensibilidade à 
insulina
Redução da 
resistência à 
insulina
AMPK
Músculo, tecido adiposo e Fígado
Biguanidas
• Efeitos indesejáveis:
1. Distúrbios gastro-intestinais (absorção de glicose e sais biliares 
pelo trato GI)
2. Interferência na absorção de vit B12
3. Aumento da glicólise anaeróbica em células periféricas 
produção de lactato e piruvato acidose lática
• Indicações: DM 2 que não respondem ao tratamento apenas com
dietas: não aumentam o apetite e não promovem aumento de
peso
• Ao contrário das sulfoniluréias, as biguanidas não induzem o
ganho de peso
Biguanidas
• Contra-indicações:
1. Insuficiência renal (são excretadas exclusivamente pelos rins)
2. Doença hepática
3. Doença hipóxica pulmonar crônica (produzem acidose metabólica)
79 80
81 82
83 84
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CLASSES ANTIHIPERGLICEMIANTES
Secretagogos de insulina
Incretinas
Sulfonilureias
Glinidas
Análagos da GLP-1
Inibidores da DPP-4
Sensibilizadores à insulina Biguanidas
Tiazolidinedionas/Glitazonas
Inibidores de absorção de 
carboidratos
Inibidores da alfa-glicosidase
Insulinoterápicos Injetáveis
Insulina em geral
Agentes Antihiperglicemiantes no 
Tratamento do Diabetes Tipo 2 
Agonista do receptor nuclear  ativado por proliferação 
peroxissomal (PPAR )
“perixisome proliferator – activated receptor - ”
- PPAR  - ativação de genes responsivos a insulina
Mecanismo de ação 
Tiazolidinedionas/Glitazonas
Tiazolidinadionas ou glitazonas
 Rosiglitazona e Pioglitazona
 Agonistas seletivos para receptores PPAR – receptor nuclear
expresso principalmente no tecido adiposo. Receptores
associados a:
- Produção de adipócitos - diferenciação
- Redução dos ácidos graxos livres
- METABOLISMO DA GLICOSE (maior sensibilidade à insulina no
tecido adiposo, fígado e músculo esquelético)
- aumenta transportadores de glicose no músculo e tecido
adiposo
Quando ativados regulam a expressão de genes que afetam o 
metabolismo de carboidratos e lipídeos, aumentam a 
expressão dos transportadores de glicose no músculo e no 
tecido adiposo e diminuem a produção de glicose pelo fígado.
M
E
C
A
Ç
Ã
O
Tiazolidinedionas
FARMACOCINÉTICA:
• Ação nuclear: efeito hipoglicemiante é observado após 12 semanas de 
tratamento 
• Administração por via oral e absorção rápida 1x dia
• Ligação à proteína plasmática
• Metabolização hepática
• Pioglitazona: eliminação fecal e renal
• Rosiglitazona: eliminação renal
Tiazolidinedionas
EFEITOS ADVERSOS:
• HEPATOTOXICIDADE: comum (troglitazona) e mais raros 
(pioglitazona e rosiglitazona)
• Ganho de peso: aumentam a gordura subcutânea ou causam 
retenção de líquidos
• Diarréias, náuseas, anemia, cefaléia, edema
• Risco de insuficiência cardíaca (rosiglitazona: efeito de retenção de 
líquidos) 
• CONTRA INDICAÇÃO: gravidas, lactantes e crianças
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87 88
89 90
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CLASSES ANTIHIPERGLICEMIANTES
Secretagogos de insulina
Incretinas
Sulfonilureias
Glinidas
Análagos da GLP-1
Inibidores da DPP-4
Sensibilizadores à insulina Biguanidas
Tiazolidinedionas/Glitazonas
Inibidores de absorção de 
carboidratos
Inibidores da alfa-glicosidase
Insulinoterápicos Injetáveis
Insulina em geral
Agentes Antihiperglicemiantes no 
Tratamento do Diabetes Tipo 2 
Inibidores da α-glicosidase
• Ex: Acarbose, Miglitol
• Inibidores competitivos da α-glicosidase intestinal, localizada nos
enterócitos do ID (responsável pela digestão de CHO complexos)
• Resultado: diminuição da absorção de CHO na metade proximal do
intestino delgado, retardando a absorção intestinal de glicose e reduzindo a
elevação da glicemia pós-prandial
• Indicações: DM-2 recém-diagnosticada ou em associação com outros
HGO; opção terapêutica segura para os idosos (sem interações
medicamentosas com outros fármacos)
Inibidores da α-glicosidase
• Sofre absorção mínima (acarbose), administrado VO
• Eliminação inalterada pelos rins
• Não têm efeitos sistêmicos
• Efeitos adversos: flatulências, diarréia, distensão abdominal
(metabolismo dos carboidratos no intestino grosso ao invés do 
intestino delgado)
R
E
S
U
M
O
REGULAÇÃO FARMACOLÓGICA DA HOMEOSTASIA DA GLICOSE:
INIBIDORES DA 
ALFA-GLICOSIDASE
SULFONILURÉIAS
GLINIDAS
BIGUANIDASTIAZOLIDINEDIONAS/ 
GLITAZONAS
INCRETINAS
INIBIDORES DE DPP4
INSULINAS
R
E
S
U
M
O
E
F
E
I
T
O
S
A
D
V
E
R
S
O
S
ABORDAGEM FARMACOLÓGICA 
COMBINADA PARA DM-2
DM-2
Educação em diabetes
Terapia nutricional clínica
Atividade física
metformina
Metformina + segundo agente
Metformina
+
2 agentes orais
Metformina
+
insulina
avaliação
reavaliação
reavaliação
Tratamento das comorbidades:
- dislipidemia
- hipertensão
- obesidade
- doença CV
Rastreamento das 
complicações:
- exame de retina
- microalbuminúria- exame para neuropatia
- avaliação vascular
reavaliação
91 92
93 94
95 96
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TRATAMENTO DO DM2 EM 
FUNÇÃO DA EVOLUÇÃO
• Iniciar com medidas que diminuam a resistência insulínica: dieta,
exercícios, metformina (Biguanida), glitazonas (Tiazolidinedionas):
sensibilizadores de insulina.
• À medida que aumenta a deficiência de insulina: secretagogos de
insulina (sulfoniluréias, meglitinidas).
• Associar insulina se as metas do controle glicêmico não forem atingidas.
• Caso persista mau controle metabólico: insulinoterapia intensiva.
RESISTÊNCIA INSULÍNICA DEFICIÊNCIA DE INSULINA
Fases intermediárias
Repaglinida
Nateglinida
Sulfoniluréias
Estimulam a secreção
alterada de insulina
Reduz
Hiperglicemia
Metformina
LOCAIS DE AÇÃO DOS FÁRMACOS ORAIS
Retardam a absorção de 
carboidratos
Incretinas
Miglitol
Reduzem a resistência 
periférica à insulina
Glitazonas
Glitazonas
Reduzem a produção
excessiva de glicose no 
fígado
Metformina
DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:283-303
Nenhum dos agentes disponíveis atualmente resolve os 3 problemas fisiopatológicos do DM2
Acarbose
Inibidor da DPP-4
CLASSES DE AGENTES FARMACOLÓGICOS NO TRATAMENTO 
DO DM2
DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999;131:281-303. Krenz et al. Drug Safety. 1994;11:223-241. Bloomgarden. Clinical Therapeutics. 1998;20:216-231. Spiegelman. 
Diabetes. 1998;47:507-514. Saltiel et al. Diabetes. 1998;445:1661-1669. American Diabetes Association. Consensus Statement on Pharmacological Treatment. 
Diabetes Care. 1995;18:1510-1518. Luna B, Feinglos MN.Am Fam Physician 2001;63:1747-56.
Glitazonas: rosiglitazona, 
pioglitazona 
Classe
Biguanidas:
metformina
Inibidor da alfa-
glicosidase:
acarbose, miglitol
Insulina
Secretagogos da insulina: 
sulfoniluréias (gliburida, gliclazida, 
glimepirida); repaglinida, 
nateglinida; Incretinas e inibidores
da DPP4 
Liga-se ao PPAR-gama no músculo, tecido adiposo e 
fígado para diminuir a resistência insulínica
Estimula as células-beta do pâncreas a 
aumentar a produção de insulina
Atua no fígado, diminuindo a produção 
hepática de glicose
Inibe as enzimas intestinais que digerem os
carboidratos, retardando sua absorção
Atua sobre os tecidos insulino-sensíveis, 
aumentando a captação da glicose
Ação
“Ambos, pacientes e médicos, necessitamos 
reconhecer que o tratamento do diabetes tipo 2 é 
como uma longa viagem. Uma viagem que 
geralmente começa com modificações no estilo de 
vida e termina no tratamento com insulina, seja 
isolada ou em combinação com fármacos orais”
Charles M. Clark, Jr., MD.
“TRATAMENTO POR OBJETIVOS: 
FÁRMACOS ORAIS NO DM2”
Diabetes Care, 1999
OBJETIVOS DA AULA:
1) Fisiologia endócrina
2) Diabetes
3) Insulinoterapia
4) Antidiabéticos
5) Diabetes Gestacional
Alterações metabólicas normais na gestação
• Hipoglicemia de jejum
• Catabolismo exagerado dos lipídeos com formação de corpos 
cetônicos
• Progressiva resistência a insulina e hiperinsulinemismo a partir 
do 2° trimestre causada pelos hormônios placentários 
contrainsulínicos:
Lactogênio placentário humano (hPL)
Hormônio do crescimento placentário humano (hPGH)
– transferir glicose para o feto (80% do gasto energético 
do feto é pelo metabolismo da glicose)
Diabetes Melilitus Gestacional (DMG)
97 98
99 100
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Obstetrícia Fundamental. Montenegro e Rezende Filho. 2014
DMG não é pela resistência a insulina e sim pelo mau 
funcionamento das células b pancreáticas que secretam insulina 
insuficiente para vencer a resistência fisiológica
Diabetes Melilitus Gestacional (DMG)
O diabetes gestacional é uma condição caracterizada por hiperglicemia 
que é reconhecida pela primeira vez durante a gravidez. A condição 
ocorre em aproximadamente 16% de todas as gestações.
Diabetes Melilitus Gestacional (DMG)
Gestantes que apresentam a medida da HbA1c no primeiro trimestre que 
atinja o critério para DM fora da gestação (≥6,5%) deverão também ser 
categorizadas como tendo DM diagnosticado na gestação
Diretriz 2022. Sociedade Brasileira de Diabetes.
E-BOOK_GUIA_DA_GESTANTE_COM_DMG. Sociedade Brasileira de Diabetes. 2019 Diretriz 2022. Sociedade Brasileira de Diabetes.
E-BOOK_GUIA_DA_GESTANTE_COM_DMG. Sociedade Brasileira de Diabetes. 2019 E-BOOK_GUIA_DA_GESTANTE_COM_DMG. Sociedade Brasileira de Diabetes. 2019
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E-BOOK_GUIA_DA_GESTANTE_COM_DMG. Sociedade Brasileira de Diabetes. 2019 E-BOOK_GUIA_DA_GESTANTE_COM_DMG. Sociedade Brasileira de Diabetes. 2019
E-BOOK_GUIA_DA_GESTANTE_COM_DMG. Sociedade Brasileira de Diabetes. 2019
Diretriz 2022. Sociedade Brasileira de Diabetes. Diretriz 2022. Sociedade Brasileira de Diabetes.
Apenas 10-20% necessitam de agentes hipoglicemiantes 
ou de insulina para controlar a glicemia.
Diretriz 2022. Sociedade Brasileira de Diabetes.
Tratamento farmacológico
Diretriz 2022. Sociedade Brasileira de Diabetes.
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Insulinoterapia
E-BOOK_GUIA_DA_GESTANTE_COM_DMG. Sociedade Brasileira de Diabetes. 2019 Diretriz 2022. Sociedade Brasileira de Diabetes.
E-BOOK_GUIA_DA_GESTANTE_COM_DMG. Sociedade Brasileira de Diabetes. 2019
Referências Bibliográficas
• Godman and Gilman
• Rang e Dale
• Rezende. Obstetrícia Fundamental
• Sociedade Brasileira de Diabetes
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