toxicologia-analitica-clinica-e-forense-2

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Unidade 2
Livro Didático Digital
Toxicologia 
Analítica: Clínica 
e Forense
Diretor Executivo 
DAVID LIRA STEPHEN BARROS
Gerente Editorial 
CRISTIANE SILVEIRA CESAR DE OLIVEIRA
Projeto Gráfico 
TIAGO DA ROCHA
Autoria 
FLÁVIA DEFFERT
AUTORIA
Flávia Deffert
Olá! Sou formada em Farmácia pela Universidade Federal do Paraná, 
onde também cursei o Mestrado em Ciências Farmacêuticas. Já dei aulas 
para o Ensino Técnico e Graduação de Elementos de Farmacologia e 
Farmacotécnica. Hoje, curso pós-graduação lato sensu em Gestão por 
Processos e da Qualidade e em Gestão de Serviços de Saúde na FAE 
Business School. Sou apaixonada por aprender e por ensinar. Amo o que 
faço e pretendo fazer a diferença na sua profissão. Por isso, fui convidada 
pela Editora Telesapiens a integrar seu elenco de autores independentes. 
Estou muito feliz em poder ajudar você nesta fase de muito estudo e 
trabalho. Conte comigo!
ICONOGRÁFICOS
Olá. Esses ícones irão aparecer em sua trilha de aprendizagem toda vez 
que:
OBJETIVO:
para o início do 
desenvolvimento de 
uma nova compe-
tência;
DEFINIÇÃO:
houver necessidade 
de se apresentar um 
novo conceito;
NOTA:
quando forem 
necessários obser-
vações ou comple-
mentações para o 
seu conhecimento;
IMPORTANTE:
as observações 
escritas tiveram que 
ser priorizadas para 
você;
EXPLICANDO 
MELHOR: 
algo precisa ser 
melhor explicado ou 
detalhado;
VOCÊ SABIA?
curiosidades e 
indagações lúdicas 
sobre o tema em 
estudo, se forem 
necessárias;
SAIBA MAIS: 
textos, referências 
bibliográficas e links 
para aprofundamen-
to do seu conheci-
mento;
REFLITA:
se houver a neces-
sidade de chamar a 
atenção sobre algo 
a ser refletido ou dis-
cutido sobre;
ACESSE: 
se for preciso aces-
sar um ou mais sites 
para fazer download, 
assistir vídeos, ler 
textos, ouvir podcast;
RESUMINDO:
quando for preciso 
se fazer um resumo 
acumulativo das últi-
mas abordagens;
ATIVIDADES: 
quando alguma 
atividade de au-
toaprendizagem for 
aplicada;
TESTANDO:
quando o desen-
volvimento de uma 
competência for 
concluído e questões 
forem explicadas;
SUMÁRIO
Princípios de Toxicocinética ................................................................... 10
Conceitos .............................................................................................................................................. 10
Toxicocinética ..................................................................................................................................... 13
 Absorção e distribuição ........................................................................... 19
Absorção ................................................................................................................................................ 19
Vias de exposição ou administração de substâncias químicas 21
Biodisponibilidade .......................................................................................................22
Distribuição ..........................................................................................................................................24
Armazenamento de substâncias químicas ...............................................26
Barreiras físicas contra xenobióticos .............................................................27
Biotransformação e excreção ................................................................30
Biotransformação ........................................................................................................................... 30
Hidrólise ..............................................................................................................................32
Redução ..............................................................................................................................34
Oxidação .............................................................................................................................35
Conjugação...................................................................................................................... 38
Excreção ............................................................................................................................................... 40
Excreção renal ............................................................................................................... 40
Excreção fecal ............................................................................................................... 41
Excreção via leite materno ....................................................................................42
Excreção via ar exalado ...........................................................................................43
Toxicodinâmica ............................................................................................44
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UNIDADE
02
Toxicologia Analítica: Clínica e Forense
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INTRODUÇÃO
A Toxicologia é uma ciência milenar que estuda todas as substâncias 
que possam causar algum tipo de efeito no organismo seja em nós, 
humanos, como também, nos animais e nas plantas. Como já diria o pai da 
Medicina, Paracelso: “Dosis sola facit venenum” – “Somente a dose faz o 
veneno. Paracelso, no século XV, já afirmava o que hoje conhecemos como 
“excessos”, “fatores de risco”, “substâncias potencialmente carcinogênicas”, 
causadores de morte por intoxicação. A Toxicologia Analítica é uma 
ferramenta que dá suporte a diversas áreas da Toxicologia, tais como 
a clínica, a ambiental, a forense, a ocupacional e a de alimentos. Nesse 
sentido, Paracelso, também, afirmou: “Todos são interligados. O céu e a 
terra, ar e água. Todos são, uma só coisa; não quatro, e não duas, e não 
três, mas um. Se não estiverem juntos, há apenas uma peça incompleta”. 
Isso nos faz refletir, sobre o equilíbrio causado pela quantidade, pelo que 
é bom e o que é ruim, sofre a falta e excesso na vida de um organismo. 
Doenças, intoxicações, drogas lícitas, drogas de abuso, plantas, gases, 
radiação, suicídio e homicídio são algumas das palavras-chave para o 
nosso trabalho! Chamaram a sua atenção? Pois agora é hora de explorá-
las! Vamos lá?
Toxicologia Analítica: Clínica e Forense
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OBJETIVOS
Olá. Seja muito bem-vindo à Unidade 2. Nosso objetivo é auxiliar 
você no desenvolvimento dos seguintes objetivos de aprendizagem até o 
término desta unidade letiva:
1. Explicar os princípios de Toxicocinética.
2. Compreender a absorção e a distribuição na Toxicocinética.
3. Compreender a biotransformação e excreção na Toxicocinética.
4. Reconhecer a toxicodinâmica.
Então? Preparado para uma viagem sem volta rumo ao 
conhecimento? Ao trabalho! 
Como o estimado cientista Albert Einsten certa vez afirmou “A mente 
que se abre a uma nova ideia jamais voltará ao seu tamanho original”. 
Toxicologia Analítica: Clínica e Forense
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Princípios de Toxicocinética
OBJETIVO:
Ao final deste capítulo, você será capaz de explicar os 
princípios de Toxicocinética. Com isso, teremos a base para 
compreender assuntos mais complexos, que empregam 
vocabulário próprio e conceitos que, para quem não é da 
área, podem ser difíceis. Então, vamos que vamos! 
Conceitos
Vamos revisar rapidamente alguns conceitos antes de continuarmos 
com o nosso próximo assunto, ok?
a. Toxicologia: ciência que estuda os efeitos nocivos decorrentes de 
interações de substâncias químicas em organismos vivos.
b. Efeito nocivo: substância que cause transtornos das capacidades 
funcionais ou da capacidade do organismo para compensar uma 
nova exposição; diminui a capacidade do organismo de manter a 
homeostasia, reversíveis ou irreversíveis; aumenta a suscetibilidade 
aos efeitos indesejáveis de outros fatores ambientais como outros 
agentes químicos, físicos, biológicos ou sociais.
c. Agente tóxico ou toxicante: entidade química capaz de causar 
dano ao sistema biológico, alterando uma função ou levar à morte.
d. Veneno: substância (ou substâncias químicas)que provoca a 
intoxicação ou morte em baixas doses.
e. Droga: toda substância capaz de modificar o sistema ou estado 
fisiológico e patológico com ou sem intenção de benefício ao 
sistema biológico.
f. Fármaco: substância de estrutura química definida que altera 
o sistema fisiológico ou patológico e pode ser utilizada para o 
diagnóstico ou tratamento para o benefício do organismo vivo ao 
qual foi administrado.
Toxicologia Analítica: Clínica e Forense
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g. Antídoto: agente capaz de antagonizar os efeitos tóxicos de 
substâncias.
h. Toxicidade: capacidade dos agentes tóxicos de promoverem 
injúrias às estruturas biológicas, por meio de interações físico-
químicas.
i. Ação tóxica: maneira pela qual um agente tóxico exerce sua 
atividade sobre as estruturas teciduais.
j. Risco: probabilidade estatística de uma substância química 
provocar efeitos nocivos em condições definidas de exposição.
k. Intoxicação: processo patológico causado por substâncias 
químicas endógenas ou exógenas e caracterizadas por alterações 
bioquímicas no organismo.
l. Xenobiótico: substância química estranha ao organismo vivo.
VOCÊ SABIA?
A Toxicologia pode ser dividida de acordo com os campos 
de trabalho. A Toxicologia Analítica trata da detecção do 
agente químico ou de seus metabólitos para prevenir 
ou diagnosticar as intoxicações. No aspecto forense, a 
Toxicologia tem a finalidade de detecção e identificação 
de agentes tóxicos para fins médico-legais em material 
biológico ou outros materiais diversos. 
A Toxicologia Analítica também é o ramo responsável pelo 
monitoramento terapêutico para o acompanhamento de pacientes 
submetidos a tratamentos prolongados a fim de correção de doses, da 
farmacoterapia, ou da avaliação do risco causado por tratamento de 
baixo índice terapêutico. Em tempos de Olimpíadas e Copas do Mundo 
muito se houve falar de doping, a Toxicologia Analítica também realiza 
a identificação e a quantificação dessas drogas para o aumento de 
desempenho em esportes. O controle antidopagem será assunto para 
outro momento. Já a Toxicologia Ambiental trata do controle de agentes 
tóxicos presentes no meio ambiente e que, por muitas vezes, são gerados 
pelos próprios homens - poluentes.
Toxicologia Analítica: Clínica e Forense
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A Toxicologia Biológica ou Ocupacional preocupa-se com a 
exposição ocupacional às substâncias químicas, por meio de análises 
para a detecção pré e pós exposição ao tóxico, além de maneira curativa/
terapêutica. O diagnóstico laboratorial da intoxicação, aguda ou crônica, 
representa uma importante ferramenta aos médicos para a escolha do 
tratamento e do acompanhamento do paciente. Outro campo de atuação 
é no controle da farmacodependência para o controle terapêutico do uso 
de drogas psicoativas, ilícitas ou não, como para a verificação do uso. 
Todas essas aplicações da Toxicologia Analítica têm muita correlação 
com a Toxicologia Clínica ou Médica, desempenhando um papel relevante 
no diagnóstico das intoxicações e identificação de agentes tóxicos.
Assim, o objeto de estudo da Toxicologia é a intoxicação e os agentes 
tóxicos, sua finalidade é o diagnóstico, o tratamento e a prevenção das 
intoxicações. 
Por fim, as fases da intoxicação podem ser didaticamente descritas 
como:
1. Fase de exposição – fase em que alguma das superfícies do 
organismo, seja interna ou externa, entra em contato com o 
toxicante. Na fase de exposição é importante notar qual a área do 
organismo que foi exposta, a qual concentração do agente tóxico, 
por quanto tempo e por quantas vezes. Também, são importantes a 
via de introdução e as propriedades físico-químicas da substância. 
Essas características, veremos nessa unidade, são fatores que 
afetam a disponibilidade do xenobiótico do organismo; 
2. Fase toxicocinética – essa fase inclui todos os processos entre a 
absorção e a excreção do agente tóxico, passando pela distribuição, 
biotransformação e armazenamento, em alguns casos. Na fase 
toxicocinética, poderemos verificar qual a biodisponibilidade 
daquela substância no organismo; 
3. Fase toxicodinâmica – compreende a interação entre as moléculas 
da substância química com sítios de ação/receptores causando 
respostas bioquímicas e, posteriormente, fisiopatológicas; 
Toxicologia Analítica: Clínica e Forense
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4. Fase clínica – há a apresentação de sinais e sintomas, com 
alterações fisiopatológicas detectáveis por meio de análises 
laboratoriais e físicas que caracterizam a interação do agente 
tóxico com o organismo.
Agora que revisamos e aprendemos mais alguns conceitos, vamos 
dar continuidade ao nosso trabalho!
SAIBA MAIS:
Os livros base utilizados para a elaboração desse material 
foram: Fundamentos de Toxicologia de Casarett e Doull, 
dos autores Klaassen e Watkins (2012), e Fundamentos de 
Toxicologia, de Seizi Oga e colaboradores (2014).
Toxicocinética
DEFINIÇÃO:
A Toxicocinética, da mesma forma que a farmacocinética, 
trata das fases de absorção, distribuição, biotransformação 
e excreção do fármaco ou agente tóxico. Essa fase envolve 
reações que tornam as substâncias disponíveis para a ação 
nos receptores. Assim, é fácil supor que as características 
físico-químicas das substâncias e de seus metabólitos 
possam influenciar em cada etapa da toxicocinética. Outros 
fatores que estão relacionados ao organismo daquele que 
foi exposto também pode causar alterações na forma que o 
agente tóxico ou seus metabólitos se deslocam pelo corpo.
IMPORTANTE:
É importante reforçar que a fase de toxicocinética e 
toxicodinâmica são as mesmas da farmacocinética e 
farmacodinâmica. Lembra do que Paracelso falou? A 
diferença é a dose. 
Toxicologia Analítica: Clínica e Forense
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No caso dos fármacos, são substâncias químicas que são ingeridas 
com a intenção de curar ou tratar. Já, em relação aos agentes tóxicos, 
na maior parte das vezes, não são intencionalmente absorvidos pelo 
organismo e causam alterações e disfunções fisiológicas podendo 
acarretar, inclusive, na morte do indivíduo. 
Assim, ao longo dessa unidade se houver alguma ilustração que 
apresente um fármaco qualquer, pode-se considerar, também, como se 
fosse um agente tóxico e vice-versa.
Figura 1 – Representação esquemática da toxicocinética
Fármaco no local da 
administração
1 – Absorção (entrada)
3 – Biotransformação
2 – Distribuição
4 – Excreção (saída)
Fármaco e/ou 
metabólito(s) na urina, bile. Lágrima, 
leite, saliva, suor ou fezes
Fármaco no 
plasma.
Fármaco nos 
tecidos.
Metabólito(s) 
nos tecidos.
Fonte: Adaptado de Whalen, Finkel e Panavelli (2016).
Toxicologia Analítica: Clínica e Forense
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VOCÊ SABIA?
O organismo de um ser vivo, pluricelular tem como unidade 
fundamental a célula, a qual liga-se intimamente a outras 
para a formação dos tecidos e órgãos? Pois é, cada célula 
tem sua maquinaria própria e são nelas que estão presentes 
os receptores celulares. Para que qualquer substância 
alcance a esses receptores, inicialmente, é necessário 
que haja o transporte da substância da parte externa do 
organismo, órgão ou tecido para a parte interna. 
A pele, os pulmões e o sistema digestório são as principais barreiras 
protetoras de organismos vivos, como os mamíferos, de um grande número 
de toxicantes. Alguns outros, como os agentes tóxicos e os corrosivos – 
bases, ácidos e agentes oxidantes – podem atuar diretamente na pele. 
Se pensarmos em medicamentos, essas barreiras são muito 
estudadas para que os fármacos possam transpô-las eficientemente e 
passar à corrente sanguínea. 
Então, usualmente, seja um agente tóxico ou seja um fármaco, há 
necessidade de que haja a transposição dessas barreiras para a entrada 
na corrente sanguínea e, após, dentro do próprio organismo.
Por um tecido, a substância pode ser transportada por entre células, 
como por dentro das células. O transporte por dentro das células é muito 
mais lento que o por entre as células. No caso da pele, ainda podehaver 
o transporte para dentro do organismo por meio dos anexos, ou seja, 
orifícios pilossebáceos e, ainda, glândulas sudoríparas.
As membranas celulares medem aproximadamente 7,5 a 10 
nanômetros de espessura e são elásticas. São compostas por uma dupla 
camada de fosfolipídios, com porções externas hidrofílicas e internas 
hidrofóbicas. Nas membranas, diversas proteínas se espalham, sendo que 
algumas delas atravessam toda a sua espessura, projetando-se para além 
de suas superfícies. 
Toxicologia Analítica: Clínica e Forense
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Os mecanismos de transporte pela membrana celular podem ser:
a. Difusão passiva – a força motora da absorção passiva de uma 
substância e ́ o gradiente de concentração através da membrana 
que separa dois compartimentos corporais. Xenobióticos 
lipofílicos com pesos moleculares superiores a 500 Da, tendem a 
passar com dificuldade pela membrana lipídica. Esse também é o 
caso das substâncias que têm potencial muito alto de estabelecer 
ligações de hidrogênio.
Em geral, a velocidade da passagem dos xenobióticos lipofílicos 
através da membrana é proporcional ao coeficiente de partição octanol/
água ou log P. De fato, substâncias com log P relativamente alto, 
como o pesticida DDT e o contaminante ambiental TCDD (log P de 
aproximadamente 7), são facilmente absorvidas para dentro da membrana 
lipídica. 
b. Difusão facilitada – substâncias podem entrar na célula por meio 
de proteínas transportadoras, transmembrana especializadas 
que facilitam a passagem de moléculas grandes. Essas proteínas 
transportadoras sofrem alterações conformacionais, permitindo a 
passagem de xenobióticos ou moléculas endógenas para o interior 
da célula, movendo-os de áreas de alta concentração para áreas 
de baixa concentração. Esse processo não requer energia, pode 
ser saturado e pode ser inibido por compostos que competem 
pelo transportador. 
c. Transporte ativo – esta forma de entrada também envolve trans-
portadores proteicos específicos que atravessam a membrana. 
Somente as substâncias que se assemelham às de metabólitos de 
ocorrência natural que se utilizam desses transportadores, são as 
que podem ser transportadas por esses transportadores proteicos 
específicos. O transporte ativo é dependente de energia e, 
também, e ́ saturável. Os sistemas de transporte ativo são seletivos 
e podem ser inibidos competitivamente por outras substâncias 
cotransportadas.
Toxicologia Analítica: Clínica e Forense
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d. Endocitose e exocitose – estes tipos de absorção são usados 
para transportar moléculas excepcionalmente grandes através 
da membrana celular. A endocitose envolve o engolfamento da 
substância para o interior da célula, pela compressão da vesícula 
contendo as substâncias. A exocitose é o inverso da endocitose. 
Muitas células usam a exocitose para secretar substâncias.
Figura 2 – Mecanismos de transporte de substâncias em um organismo vivo
Fonte: Adaptado de Whalen, Finkel e Panavelli (2016).
Toxicologia Analítica: Clínica e Forense
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Outros fatores, os físico-químicos que comentamos anteriormente, 
também influenciam na absorção e no transporte de substâncias. São eles:
a. Grau de ionização da substância – a maioria das substâncias 
necessitam estar na forma não ionizada para que possam ser 
absorvidas. No caso dos fármacos, a maioria é ácido ou base fraca; 
logo, o ácido deve estar protonado e a base, por sua vez, não. 
b. Fluxo de sangue no local de absorção – com exceção das 
radiações ionizantes que não necessitam do sangue para serem 
transportadas para o restante do corpo, as demais substâncias 
necessitam ou apresentam células que são o alvo de sua ação. 
Assim, quanto maior for o fluxo sanguíneo da área, maior será a 
absorção/ transporte da substância. Por isso, por exemplo, um 
dependente de cocaína ou a cheira, ou a aplica na gengiva ou 
mucosa oral. Nesses locais a irrigação sanguínea é maior, por isso, 
a absorção e o efeito são mais rápidos. 
c. Área ou superfície disponível para a absorção – quanto maior a área 
de contato, maior será a absorção. Já chegamos a comentar que a 
área de exposição é um dos fatores para o aumento da toxicidade. 
Lembra? Um exemplo clássico de aumento de área disponível 
para a absorção de substâncias é o intestino que por conta de 
suas microvilosidades aumenta cerca de 1000 vezes a área em 
contato com os nutrientes/substâncias tóxicas/microrganismos/ 
medicamentos presentes no bolo alimentar. 
d. Tempo de contato/exposição – em se tratando de agentes tóxicos, 
quanto maior o tempo de exposição, maior será o efeito tóxico. 
RESUMINDO:
Neste capítulo, vimos os princípios e conceitos ligados 
à Toxicocinética, bem como seus campos de atuação 
– Toxicologia Analítica e Toxicologia Biológica ou 
Ocupacional. Por fim, vimos a representação esquemática 
da toxicocinética e os mecanismos de transporte de 
substâncias em um organismo vivo.
Toxicologia Analítica: Clínica e Forense
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 Absorção e distribuição
OBJETIVO:
Ao final deste capítulo, você terá compreendido a absorção 
e a distribuição na Toxicocinética. Com isso, teremos a 
base para compreender assuntos mais complexos, que 
empregam vocabulário próprio e conceitos que, para quem 
não é da área, podem ser difíceis. Então, vamos que vamos! 
Absorção
A primeira etapa da toxicocinética ou farmacocinética é a absorção. 
A absorção é conceituada como a passagem de uma substância de 
uma face externa para o sangue. As principais vias de administração de 
medicamentos, que, de forma geral, são as empregadas para intoxicações. 
É importante dizer que as mesmas vias que oferecem ação mais eficaz 
para os medicamentos, são aquelas que podem intoxicar com a maior 
facilidade. Na figura a seguir podemos observar listadas algumas vias de 
administração de medicamentos. 
Atenção: para a via parenteral, não há a fase de absorção, pois já é 
aplicado diretamente na corrente sanguínea.
Toxicologia Analítica: Clínica e Forense
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Figura 3 – Vias de administração usualmente empregadas para medicamentos
Fonte: Whalen, Finkel e Panavelli (2016).
Toxicologia Analítica: Clínica e Forense
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Vias de exposição ou administração de substâncias 
químicas
Vamos agora para as vias de exposição?
a. Via entérica: um dos locais mais importantes para a absorção 
de substâncias tóxicas ingeridas junto a alimentação. Klaassen e 
Watkins (2012) explicam:
A absorção de toxicantes pode ocorrer ao longo de todo 
o sistema digestivo (SD), mesmo na boca e no reto. Se um 
toxicante e ́ uma base ou um ácido orgânico, ele tende 
a ser absorvido por difusão simples na parte do SD na 
qual ele está ́ presente na forma mais lipossolúvel (não 
ionizada). A maior parte ingressa no organismo por difusão 
simples. Substâncias lipossolúveis são absorvidas por esse 
processo mais rápida e amplamente do que substâncias 
hidrossolúveis (KLAASSEN; WATKINS, 2012, p. 60).
b. Via pulmonar: toxicantes absorvidos pelos pulmões geralmente 
são gases, vapores de líquidos voláteis ou volatilizáveis e aerossóis. 
O grande protetor contra intoxicações nessa via é o nariz, que 
recoberto por muco que retém partículas sólidas e até mesmo 
aerossóis e gases. Para os gases, o transporte se dá por diferença 
da concentração do gás no sangue e no pulmão, também por 
solubilidade do toxicante. 
Então, o sangue distribui e transfere as moléculas de gás para o 
tecido ate ́ que o equilíbrio seja atingido. Após liberar parte do gás para os 
tecidos, o sangue retorna aos pulmões para receber mais gás. 
Em relação às partículas e aerossóis, partículas de 2,5 um de 
diâmetro são depositadas, sobretudo, nas regiões traqueobrônquicas, a 
partir das quais são retiradas pelo movimento retrógrado da camada de 
muco das porções ciliadas do sistema respiratório. Já, partículas com até ́ 1 
um de diâmetro ingressam nos sacos alveolares dos pulmões. Podem ser 
absorvidas para o sangue ou eliminadas pela linfa após serem retiradas 
pelosmacrófagos alveolares. Se o material particulado for tóxico, a 
severidade da resposta pode estar relacionada ao tamanho da partícula.
Toxicologia Analítica: Clínica e Forense
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c. Via dérmica: para ser absorvido através da pele, um toxicante deve 
atravessar a epiderme ou as glândulas sudoríparas, as sebáceas e 
os folículos pilosos. Nessa via alguns fatores interferem ativamente 
na absorção de moléculas, como: espessura do extrato córneo, a 
idade do ser, região anatômica, a hidratação do estrato córneo, o 
tipo cutâneo, além das demais que já conversamos.
d. Via parenteral: a via parenteral introduz o fármaco diretamente 
na circulação sistêmica. Ela e ́ usada para fármacos que são 
pouco absorvidos ou instáveis no trato gastrointestinal. Apesar 
de favorecerem a ação rápida dos medicamentos, em caso de 
intoxicações são irreversíveis, podendo levar o indivíduo a morte. 
Fazem parte da via parenteral a via de administração intravenosa, 
intramuscular, subcutânea e intraperitoneal. As vias intramuscular e 
subcutânea são absorvidas em velocidade menor, mas ingressam 
diretamente na circulação; enquanto a intraperitoneal apresenta 
metabolismo pelo fígado antes de ser distribuído pelo organismo.
Biodisponibilidade
Dentro da fase de absorção, o conceito de biodisponibilidade 
é muito importante. Ele diz respeito à quantidade de substância que 
realmente passa na corrente sanguínea, pode ser um fármaco ou 
um medicamento, por exemplo. Vamos imaginar um medicamento 
x. O indivíduo toma 1 comprimido de 100mg desse medicamento e, 
somente, 30mg é absorvido na forma inalterada, isso quer dizer que a 
biodisponibilidade desse medicamento é de 30%. 
A biodisponibilidade é determinada a partir do gráfico gerado por 
meio da concentração plasmática do fármaco em função do tempo, 
pode-se mensurar a área sob a curva (ASC). A ASC reflete a extensão da 
absorção do fármaco. 
Toxicologia Analítica: Clínica e Forense
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Figura 4 – Biodisponibilidade demonstrada em duas vias de administração de 
medicamentos: endovenosa e via oral
Fonte: Whalen, Finkel e Panavelli (2016).
IMPORTANTE:
Destacar que para os medicamentos que têm a função 
curativa, a biodisponibilidade próxima a 100% é desejada 
para que o cálculo e ajuste de doses tenham maior acurácia. 
Para substâncias tóxicas, o contrário é verdadeiro.
Fatores que alteram a biodisponibilidade são: o efeito/metabolismo 
de primeira passagem (substância ingerida tem o ativo transferido para as 
veias porta, são metabolizados pelo organismo e, só então, os metabolitos 
são transferidos para a circulação sistêmica), também influenciam a 
solubilidade, a instabilidade da substância, além do tamanho da partícula, 
do tipo de sal, do polimorfismo cristalino, do revestimento entérico e a 
presença de excipientes. 
Toxicologia Analítica: Clínica e Forense
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Dois outros conceitos são especialmente importantes quando 
tratamos de fármacos ou quando é necessário realizar um comparativo 
entre agentes tóxicos:
 • Bioequivalência: duas formulações são bioequivalentes se elas 
apresentam biodisponibilidades comparáveis e tempos similares 
para alcançar o pico de concentração plasmática (WHALEN; 
FINKEL; PANAVELLI, 2016). 
 • Equivalência terapêutica: duas formulações são terapeuticamente 
equivalentes se elas são equivalentes farmacêuticos, isto e ́, se 
apresentam a mesma dosagem, contém a mesma substância 
ativa e são indicadas pela mesma via de administração, com perfis 
clínicos e de segurança similares (WHALEN; FINKEL; PANAVELLI, 
2016).
Distribuição
Após chegar na circulação sanguínea, o agente tóxico/fármaco é 
distribuído pelo organismo por meio da corrente sanguínea. Distribuição 
é o processo pelo qual uma substância reversivelmente abandona o leito 
vascular e entra no interstício (líquido extracelular) e, então, nas células 
dos tecidos.
EXPLICANDO MELHOR:
Essa passagem depende do débito cardíaco e do fluxo 
sanguíneo regional, da permeabilidade capilar, do volume 
do tecido, do grau de ligação das substâncias às proteínas 
plasmáticas e tissulares e da lipofilicidade relativa à 
molécula.
A maioria desses fatores nós já discutimos no início dessa unidade, o 
que difere é a ligação às proteínas plasmáticas e a lipofilicidade. Quanto à 
ligação às proteínas, as substâncias que se encontram ligadas a proteínas 
plasmáticas reversivelmente têm o seu deslocamento para o tecido 
retardado, visto que, enquanto permanecerem ligadas, as substâncias 
Toxicologia Analítica: Clínica e Forense
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não conseguirão passar para o tecido. Em relação à lipofilicidade, aquelas 
moléculas mais apolares, ou seja, mais lipofílicas, apresentam uma maior 
permeabilidade que as hidrofílicas, considerando a própria natureza da 
membrana celular. 
A distribuição final depende amplamente da afinidade do 
xenobiótico para vários tecidos. Isso quer dizer que cada molécula é 
atraída para determinadas células ou tecidos do organismo. 
Para continuarmos a entender a distribuição, é importante saber 
que os líquidos no organismo são distribuídos em três compartimentos 
ou, também, chamado de águas: 
(1) Água plasmática.
(2) Água intersticial.
(3) Água intracelular. A água extracelular e ́ formada por água 
plasmática mais água intersticial.
 • Água ou compartimento plasmático: se uma substância tem massa 
molecular muito alta, ou liga-se extensamente às proteínas, passa 
a ser muito grande para atravessar as fendas dos capilares. Desse 
modo, e ́ efetivamente aprisionado dentro do compartimento 
plasmático (vascular). 
 • Líquido extracelular/ água intersticial: se uma substância apresenta 
baixa massa molecular e é hidrofílica, pode atravessar as fendas 
endoteliais dos capilares para o líquido intersticial. Contudo, as 
moléculas hidrofílicas não conseguem atravessar as membranas 
celulares, para a fase interna: líquido intracelular. Por isso, esses 
fármacos se distribuem em um volume que e ́ a soma do volume 
de plasma com a água intersticial, os quais, juntos, constituem o 
líquido extracelular.
O volume de distribuição aparente e ́ o volume de líquido necessário 
para conter todo o agente tóxico ou o fármaco do organismo na mesma 
concentração presente no plasma. Ele e ́ calculado dividindo-se a dose 
que alcança a circulação sistêmica pela concentração no plasma no 
tempo zero.
Toxicologia Analítica: Clínica e Forense
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Sobre esse assunto Klaassen e Watkins (2012) complementam:
A distribuição de toxicantes e ́, em geral, complexa, 
e a ligação ou dissolução em diversos locais de 
armazenamento do organismo, como tecido adiposo, 
fígado e ossos, e ́ um fator crítico para a distribuição dos 
agentes químicos (KLAASSEN; WATKINS, 2012, p. 64).
Armazenamento de substâncias químicas
O armazenamento pode se dar tanto em órgãos alvo quanto 
em outros tecidos e pode alterar, significativamente, a concentração 
da substância livre no organismo. Então, se o agente tóxico acaba se 
acumulando em um local em que não é seu sítio de ação, pode-se encarar 
como um sistema de proteção do organismo, pois esse está “dificultando” 
o acesso daquela substância a seu sítio ativo. No entanto, a medida em 
que há a metabolização e excreção da substância e seus metabólitos, a 
substância vai sendo liberada de seu local de armazenamento. 
Os principais sítios de armazenamento são:
a. Proteínas plasmáticas: albumina, transferrina, globulinas e 
lipoproteínas. A ligação entre as substâncias e as proteínas são 
realizadas por forças hidrofóbicas, pontes de hidrogênio e forças 
de van der Waals. Como já discutimos e pelos tipos de interações 
química entre as proteínas e os agentes, essa ligação é reversível. 
Pelas características dessas ligações químicas, também pode-
se compreender que pode haver disputa de xenobióticos e 
metabolitos endógenos pela ligação em uma mesma proteína.
b. Fígados e rins: esses órgãos se ligam muito facilmente a 
substâncias químicas por meio de proteínascomo a ligandina e 
a metalotioneína que tem alta afinidade, respectivamente, por 
compostos orgânicos e metais.
c. Tecido adiposo: substâncias lipofílicas, sejam agentes tóxicos 
como fármacos, podem se acumular na gordura corporal. Apesar 
de parecer uma solução para evitar a toxicidade, em situações 
da utilização da gordura como fonte energética pelo corpo, pode 
Toxicologia Analítica: Clínica e Forense
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haver a liberação repentina da toxina ou fármaco, gerando uma 
intoxicação aguda.
d. Ossos: Os ossos se tornam depósitos de xenobióticos quando 
essas substâncias são capazes de realizar trocas com os cristais 
de hidroxiapatita presentes na superfície óssea. Essa troca 
ocorre de forma muito dinâmica e pode ser ou não prejudicial ao 
organismo. Por exemplo: a deposição de chumbo não é prejudicial 
aos ossos, mas as de fluoreto e de estrôncio radioativo podem 
causar fluorose esquelética e osteossarcoma, respectivamente.
Barreiras físicas contra xenobióticos
Além de o organismo se proteger armazenando os fármacos ou 
tóxicos em diversos tecidos para a liberação lenta, duas outras barreiras 
são de fundamental importância para a manutenção da vida. A barreira 
hematoencefálica e a placenta.
SAIBA MAIS:
A barreira hematoencefálica protege o sistema nervoso 
central com quatro razões definidas: células endoteliais 
dos capilares da região são extremamente unidas deixando 
pouco ou nenhum poro para a passagem de moléculas e 
contém proteínas mdr ATP-dependentes que expulsam 
algumas substâncias químicas de volta para a corrente 
sanguínea. Além disso, os capilares estão envoltos por 
muitas células da glia que são células especializadas 
na “defesa” neuronal. Por fim, a concentração de células 
no líquido intersticial do sistema nervoso central é muito 
inferior que no restante do corpo o que reduz (e muito) a 
chance de transporte de moléculas. 
Toxicologia Analítica: Clínica e Forense
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Figura 5 – Estrutura de capilares no fígado e em um capilar cerebral
Fonte: Adaptado de Whalen, Finkel e Panavelli (2016).
Para atravessar a essa barreira a molécula deve ser muito apolar, 
lembre-se que os neurônios possuem uma grande quantidade de gordura 
na bainha de mielina. Daqueles que conseguem atravessar, grande 
parte retorna a corrente sanguínea por meio de transportadores ativos 
e facilitados. É importante dizer que os recém-nascidos não possuem a 
barreira hematoencefálica completamente desenvolvida, razão pela qual 
são mais suscetíveis a agentes tóxicos e infecções que adultos.
A outra barreira é a placenta. A placenta contém sistemas de 
transporte ativo e enzimas de biotransformação. Esses sistemas ajudam 
a proteger o feto de alguns xenobióticos enquanto regulam o movimento 
de nutrientes essenciais. No entanto, substâncias mais lipofílicas têm 
entrada por difusão passiva e facilmente atingem equilíbrio. 
Os autores Klaassen e Watkins (2012), resumem a distribuição de 
agentes tóxicos (serve também para os medicamentos) como:
Os fatores mais determinantes que afetam a distribuição 
de xenobióticos são o fluxo sanguíneo nos órgãos e sua 
afinidade por um xenobiótico. A fase inicial de distribuição 
e ́ determinada fundamentalmente pelo fluxo sanguíneo 
para diversas partes do organismo. Entretanto, agentes 
químicos podem ter alta afinidade por um local de 
ligação ou por um constituinte celular e, com o tempo, 
serem redistribuídos para esses locais de alta afinidade 
(KLAASSEN; WATKINS, 2012, p. 65).
Toxicologia Analítica: Clínica e Forense
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RESUMINDO:
Neste capítulo, vimos como se dá a absorção e a 
distribuição de fármacos na Toxicocinética, bem como as 
vias de administração empregadas. Também vimos como 
se dá a administração, a exposição e o armazenamento de 
substâncias químicas. Por fim, entendemos o conceito de 
biodisponibilidade e como esta funciona.
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Biotransformação e excreção
OBJETIVO:
Ao final deste capítulo, você terá compreendido a 
biotransformação e excreção na Toxicocinética. Com 
isso, teremos a base para compreender assuntos mais 
complexos, que empregam vocabulário próprio e conceitos 
que, para quem não é da área, podem ser difíceis. Então, 
vamos que vamos! 
Biotransformação
DEFINIÇÃO:
Biotransformação é a a metabolização de substâncias 
endógenas e exógenas para substâncias mais 
hidrossolúveis, visando à excreção pela urina e fezes. As 
modificações ocorridas podem ativar substâncias, como 
alguns fármacos, outros são neutralizados e, ainda, outros 
mais, depois de metabolizados apresentam uma maior 
toxicidade. Os fármacos lipossolúveis são primeiramente 
biotransformados no fígado em substâncias mais polares 
(hidrofílicas), usando dois grupos gerais de reações, 
denominados Fase I e Fase II.
Figura 6 – Representação gráfica das reações de biotransformação de fase I e II
Fármaco 
(lipofílico) Fase I
Após a Fase I, o fármaco pode ser 
ativado, permanecer inalterado ou, 
com mais frequência, inativado.
Oxidação, 
redução e/ou 
hidrólise (polar)
Fase II
Produto de 
conjugação 
(hidrossolúvel)
O fármaco conjugado 
geralmente é inativo.
Alguns fármacos entram 
diretamente na Fase II de 
biotransformação.
Fonte: Adaptado de Whalen, Finkel e Panavelli (2016).
Toxicologia Analítica: Clínica e Forense
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As reações de Fase I convertem fármacos lipofílicos em moléculas 
mais polares, introduzindo ou desmascarando um grupo funcional polar, 
como –OH ou –NH2. Esse processo é realizado por enzimas que possuem 
alta especificidade de substrato, as quais, em sua maioria, são expressadas 
constitutivamente. Considerando que o DNA de cada indivíduo possui 
características únicas que trazem fenótipos como a cor dos olhos, do 
cabelo ou da pele, não é difícil de supor que cada enzima dessas pode 
apresentar algumas diferenças entre os indivíduos. Isso é o que faz com 
que determinadas pessoas metabolizem algumas substâncias muito mais 
rápido que outras. Quem nunca viu em alguma série ou filme em que o 
paciente acordou durante uma cirurgia?
SAIBA MAIS:
As enzimas catalisadoras das reações de biotransformação 
estão expressas em maior quantidade, para os 
vertebrados, no fígado. As reações catalisadas por enzimas 
biotransformadoras de xenobióticos são atualmente 
divididas em quatro classes: 
(1) Hidrólise.
(2) Redução.
(3) Oxidação.
(4) Conjugação (Fase II).
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Quadro 1 – Reações de biotransformação, suas enzimas e localização celular
Fonte: Klaassen e Watkins (2012).
Hidrólise
As enzimas mais comumente encontradas são as carboxilesterases, 
as colinesterases e as paraoxonases.
Toxicologia Analítica: Clínica e Forense
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As carboxilesterases são glicoproteínas presentes no soro e na 
maioria dos tecidos que hidrolisam numerosos compostos lipídicos 
endógenos. Também, produz a partir de pró-fármacos ésteres ou amidas, 
metabólitos farmacologicamente ativos. Em contra ponto, também são 
capazes de converter xenobióticos em metabólitos tóxicos e tumorais.
Já, as colinesterases têm grande importância na toxicidade dos 
inseticidas organofosforados, os quais inibem a acetilcolinesterase, assim, 
impedindo o término da formação do neurotransmissor acetilcolina. 
Nesse caso, os fatores que diminuem a atividade das esterases podem 
potencializar o efeito de organofosforados, enquanto o efeito contrário 
é protetor. Importante destacar que essa esterase além de produzir a 
acetilcolina, também é a responsável por degradá-la.
Exemplo: 
Um exemplo disso é o gás sarin, arma química produzida durante 
o regime nazista na Alemanha. Esse gás é um organofosforado altamente 
potente que causa o acúmulo da acetilcolina nos receptores motores 
e neuronais, estimulando-os continuamente, o que causa defasagem 
de outros neurotransmissores como, também, de ATP. Isso pode levar 
o indivíduo à morte em poucos segundos. O antídoto para esse gás é 
a atropina junto a pralidoxima, desdeque empregadas logo após a 
exposição. A atropina é um antagonista muscarínico que apresenta 
maior especificidade com os receptores que o gás sarin, impedindo sua 
ação nas terminações nervosas. Por sua vez, a pralidoxima é capaz de 
“remover” o gás sarin do sítio esterásico da acetilcolinesterase. Ou seja, 
passa a preservar a enzima e protege os receptores.
Por fim, as paraoxonases ou lactonases são enzimas ca ́lcio-
dependentes e catalisam a hidrólise de uma ampla gama de compostos 
orgânicos.
O uso das enzimas hidrolíticas pode ser para além da 
biotransformação de xenobióticos, podem ser para a transformação de 
pró-fármacos em fármacos, por exemplo. 
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Redução
Klaassen e Watkins (2012) explicam:
Certos metais e xenobióticos contendo grupamentos 
aldeído, cetona, dissulfeto, sulfóxido, quinona, N-o ́xido, 
alqueno, azo ou nitro são frequentemente reduzidos in 
vivo. A reação pode acontecer enzimaticamente ou não 
enzimaticamente por meio da interação com agentes 
redutores (KLAASSEN; WATKINS, 2012, p. 74).
As moléculas empregadas para a redução das demais são as 
formas reduzidas de glutationa, FAD, FMN e NADP. Atenção! Algumas 
enzimas que participam da redução de substâncias também são capazes 
de realizar a oxidação, são elas: álcool desidrogenase (ADH), aldeído 
oxidase e as do citocromo P450.
 • Azo e nitro redução: realizada pelos microrganismos da flora 
intestinal e citocromo P450 e NADP-quinona oxidorredutase. 
Necessita de NADPH e são inibidas por oxigênio.
 • Redução de carbonila: reduz aldeídos para álcoois primários e 
cetonas para álcoois secundários - aldo-ceto redutases (AKRs) e 
desidrogenases/redutases de cadeia curta (SDRs). Necessitam de 
NADPH. 
 • Redução de dissulfetos: reduz dissulfeto para glutationa por um 
processo de três etapas.
 • Redução de sulfóxidos e N-óxidos: enzimas tioredoxinas.
 • Redução de quinona: quinonas para hidroquinonas. NADPH-
quinona oxidorredutase-1 (DT-diaforase) e NADPH-quinona 
oxidorredutase-2. Atenção! “As propriedades da hidroquinona 
determinam quando, durante o metabolismo de xenobio ́ticos 
contendo quinina, a enzima atua como um antioxidante protetor 
ou um ativador pro ́-oxidante, levando a formação de espécies 
reativas de oxigênio e radicais livres semiquinona reativos” 
(Klaassen e Watkins, 2012).
Toxicologia Analítica: Clínica e Forense
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 • Desalogenação: desalogenação significa a retirada de elementos 
pertencentes a classe dos halogênios das moléculas de 
xenobióticos – flúor, cloro, bromo e iodo. Existem três mecanismos 
para a retirada desses átomos das moléculas: 1. Retirada do 
halogênio por um hidrogênio – desalogenação redutiva; 2. 
Retirada de um halogênio e um hidrogênio por um oxigênio 
– desalogenação oxidativa; 3. Retirada de halogênios de dois 
átomos de carbono adjacentes para a formação de ligação dupla 
entre carbonos – desalogenação dupla.
Oxidação
As principais enzimas que realizam a oxidação das moléculas 
orgânicas são:
 • Álcool desidrogenase: enzima citosólica presente em diversos 
tecidos. Existem cinco classes dessa enzima, sendo que a 
isoenzima de classe I responsável pela oxidação de etanol e 
outros álcoois alifáticos pequenos e as demais realizam reações 
químicas com moléculas gradativamente maiores. Essa enzima é 
a responsável pela primeira fase da biotransformação das bebidas 
alcoólicas, que transforma a molécula de etanol em acetaldeído.
 • Aldeído desidrogenase: existem 19 variáveis da enzima aldeído 
desidrogenase, sendo que dessas a ALDH2 está presente nas 
mitocôndrias e é responsável pela segunda fase da reação para a 
eliminação do etanol. As enzimas aldeído desidrogenase oxidam 
aldeídos em ácidos carboxílicos empregando NAD+ como cofator.
IMPORTANTE:
Outras enzimas são dihidrodiol desidrogenase, 
molibdênio hidrolase, xantina oxidorredutase, aldeído 
oxidase e monoaminoxidase. As monoaminoxidases são 
responsáveis pela desaminação oxidativa de aminas 
primárias, secundárias e terciárias, incluindo a serotonina e 
outros xenobióticos.
Toxicologia Analítica: Clínica e Forense
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Outras importantes reações de oxidação são as cooxidações 
dependentes de peroxidase, para essa reação há a redução do peróxido 
de hidrogênio e hidroperóxidos lipídico à oxidação de outros substratos. 
Uma peroxidase importante é a prostaglandina sintase que possui duas 
formas: ciclooxigenase-1 (COX-1) e ciclooxigenase-2 (COX-2) que são 
responsáveis pela síntese de substâncias pró-inflamatórias e regulação 
da angiogênese, são conhecidas pela transformação de xenobióticos em 
metabólitos ativos e tóxicos, potencialmente tumorigênicos.
 • Sistema de enzimas do citocromo P450:
O citocromo P450 é uma superfamília de proteínas que está 
localizada nos microssomos, ou seja, no retículo endoplasmático das 
células. Por serem muitas enzimas diferentes, a nomenclatura se dá pela 
sigla CYP acompanhada por número – letra -número, sendo classificadas 
em subfamílias de acordo com a sua composição de aminoácidos.
Figura 7 – Porcentagem da presença das isoformas para a transformação de fármacos
Fonte: Adaptado de Whalen, Finkel e Panavelli (2016)
Toxicologia Analítica: Clínica e Forense
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RESUMINDO:
Esse sistema de enzimas está presente na maioria dos 
seres vivos, no caso das humanas, as mais estudadas 
são aquelas enzimas presentes nos hepatócitos. Elas são 
responsáveis pela biotransformação de xenobióticos e 
substâncias exógenas para transformá-los em substâncias 
mais hidrofílicas e, por consequência, polares a fim de 
serem mais facilmente eliminadas. Também, apresentam 
uma enorme importância na síntese das substâncias 
esteroidais.
As reações conduzidas pelas enzimas do citocromo P450 são: 
hidroxilac ̧a ̃o de carbonos alifáticos ou aromáticos; epoxidac ̧a ̃o de ligações 
duplas; oxigenac ̧a ̃o e N-hidroxilac ̧a ̃o de heteroa ́tomos (S-, N- e I-); 
dealquilac ̧a ̃o de heteroa ́tomos (O-, S-, N- e Si-); transferência de grupos 
oxidativa; clivagem de ésteres; desidrogenac ̧a ̃o. 
SAIBA MAIS:
A atividade dessas enzimas pode variar entre indivíduos 
devido a variabilidade genética e aos fatores ambientais que 
foi exposto. Dentre os fatores ambientais está a exposição a 
xenobióticos que podem induzir (aumentar a velocidade da 
reação) ou retardar a velocidade de reação.
A indução de uma enzima CYP pode resultar em superexpressão 
dos genes para a sua produção ou a produção de citocromo P450 ou, 
ainda, a indução da velocidade de reação das já expressas. 
A erva de São João é V uma planta largamente reconhecida por 
seus efeitos antidepressivos, é indutora da enzima CYP3A4. Essa enzima 
é uma das mais importantes e é responsável por realizar a oxidação de 
uma série de medicamentos, toxinas, alimentos e xenobióticos. Devido a 
indução causada pela erva de São João na enzima CYP3A4 muitos outros 
medicamentos não são metabolizados, acarretando efeito terapêutico 
nulo ou reduzido, ainda, aumentando seus efeitos tóxicos. 
Toxicologia Analítica: Clínica e Forense
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O resultado da indução gerada pela erva de São João é gerado 
também por uma grande quantidade de outras substâncias e pode ocorrer 
em qualquer uma das demais enzimas que fazem parte do sistema do 
citocromo P450. O oposto, a inibição, também é verdadeiro.
Essas enzimas também podem realizar a ativação de xenobióticos. 
Por exemplo, a CYP3A4 ativa a aflatoxina B1 (produzida por fungos em 
amendoins) para o 8,9-epo ́xido, que e ́ hepatoto ́xico e tumorigênico, mas 
também, detoxifica a aflatoxina B1 por 3-hidroxilac ̧a ̃o para aflatoxina Q1. O 
balanço entre a ativação e a detoxificação é um sistema que depende de 
diversas variáveis.
Apesar de não ser o nosso foco, após as referências, em suplementos, 
encontram-se tabelas para consulta dos substratos, indutores e inibidores 
de algumas enzimas do sistema P450. Note a quantidade de substratos 
para a enzima CYP3A4.
Conjugação
As reaçõesde conjugação envolvem a ligação de substâncias 
polares às moléculas dos xenobióticos para facilitar a excreção. Essas 
ligações são feitas por ligações covalentes e são consideradas de fase 
II. Elas ocorrem, geralmente, quando as reações de fase I não tornam a 
molécula polar o suficiente para garantir a excreção. Os fármacos que 
possuem um grupo –OH, –NH2 ou –COOH podem entrar diretamente na 
fase II e ser conjugados sem uma reação de fase I previa.
São reações de conjugação:
 • Glicuronidação: emprega como substrato a uridina difosfato-
ácido glicurônico. Os conjugados são polares e solúveis em água, 
promovendo a excreção via renal e pela bile.
 • Sulfonação: há a sulfonação (transferência de sulfonato) em 
xenobióticos e substâncias endógenas por meio das sulfotransferases. 
As moléculas conjugadas são excretadas pela urina.
 • Metilação: após a ligação de um radical metila, a molécula formada 
pode diminuir a solubilidade do composto em água e aumentar a 
Toxicologia Analítica: Clínica e Forense
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toxicidade ou aumentar a solubilidade. As reações são catalisadas 
pelas metiltransferases que aparentam ser específicas para um 
grupamento químico. Usualmente o radical metila não é inserido 
“sozinho”, além da reação necessitar de um cofator, geralmente, 
está ligado a um outro átomo ou molécula, como oxigênio, 
nitrogênio, enxofre, catecol, fenol etc.
 • Acetilação: principal rota de biotransformação de xenobio ́ticos 
contendo uma amina aromática (R–NH2) ou um grupamento 
hidrazina (R–NH–NH2). Em humanos há duas N-acetiltransferases 
que possuem cerca de 85% de semelhança na sequência de 
aminoácidos. Essas enzimas transformam aminas aromáticas 
para as suas amidas correspondentes, que são menos reativas ao 
DNA. Essas aminas apresentam maior ou menor risco de causar 
tumores, dependendo da sua natureza química e outros fatores de 
risco incumbentes ao indivíduo.
 • Conjugação com aminoácidos: os substratos para conjugação 
com aminoácidos são restritos a ácidos alifáticos, aromáticos, 
heteroaroma ́ticos, cinâmicos e arilace ́ticos. Para que haja a 
conjugação com aminoácidos não deve haver impedimento 
estérico em relação ao ácido carboxílico e nem pelos substituintes 
do anel aromático ou na cadeia lateral alifática. Os compostos 
após a conjugação são eliminados pela urina. 
 • Conjugação com glutationa: a conjugação com glutationa é 
realizada pelas glutationas S-transferases e é uma importante 
etapa de detoxicação, pois é capaz de neutralizar moléculas 
que reagem com proteínas e ácidos nucleicos. Geralmente, 
os substratos para essas enzimas são hidrofóbicos, com átomo 
eletrofílico e reagem de forma na ̃o enzima ́tica com a glutationa. As 
glutationas S-transferases sa ̃o componentes celulares abundantes, 
respondendo por até ́ 10% da proteína celular total. Os conjugados 
com glutationa formados no fígado podem ser eliminadas pela 
bile e podem ser convertidos a ácidos mercaptu ́ricos nos rins para 
a excreção pela urina.
Toxicologia Analítica: Clínica e Forense
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Excreção
Os agentes tóxicos ou fármacos após a metabolização, se tornando, 
assim, produtos mais polares e hidrofílicos podem ser excretados pela 
urina, suor, saliva, lágrimas e leite.
Excreção renal
A excreção renal das substâncias envolve os processos de filtração 
glomerular, secreção tubular ativa e reabsorção tubular passiva. 
Essa figura vai te ajudar a acompanhar o que está sendo descrito a 
seguir.
Figura 8 – Representação esquemática da excreção renal de um fármaco
Fonte: Whalen, Finkel e Panavelli (2016).
Toxicologia Analítica: Clínica e Forense
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VOCÊ SABIA?
A filtração glomerular inicia-se pela chegada das substâncias 
químicas ou seus metabólitos aos rins por meio das artérias 
renais. Essas substâncias difundem-se pelos capilares até 
o espaço de Bowman como parte do filtrado glomerular. 
Nesse ponto, não há influência da polaridade ou do valor 
de pH para a passagem desses elementos para o filtrado, 
mas há influência da velocidade de filtração glomerular e 
às proteínas plasmáticas afetam esse processo.
Quando as substâncias não são transferidas para o filtrado 
glomerular, elas seguem pelas arteríolas eferentes até o túbulo proximal. 
A passagem para o túbulo proximal ocorre por dois mecanismos de 
transporte ativo – um para ânions e outro para cátions. Como prematuros 
e recém-nascidos não apresentam esses dois mecanismos bem 
desenvolvidos, podem apresentar retenção de alguns metabólitos. 
A reabsorção tubular distal ocorre devido ao aumento da 
concentração dos metabólitos e difunde-se para fora do lúmen, 
retornando à circulação sistêmica. Quando se realiza a modificação do 
pH da urina, pode-se evitar ou facilitar a reabsorção dessas moléculas, 
pode-se encarar esse fato como uma prisão iônica. Toxicantes com 
alto coeficiente de partição lipídeo/água são reabsorvidos de maneira 
eficiente, enquanto compostos polares e íons são excretados na urina.
Excreção fecal 
A excreção fecal não elimina apenas material não digerível, elimina 
também quantidades variáveis de nutrientes e xenobióticos os quais são, 
intencionalmente ou não, ingeridos. 
Parte dos xenobióticos que compõem a massa fecal é proveniente 
da eliminação biliar. O fígado “filtra” o sangue que chega do sistema 
digestório por meio da veia porta, retirando diversas substâncias tóxicas e 
evitando que essas sejam distribuídas ao corpo pela corrente sanguínea 
sistêmica.
Toxicologia Analítica: Clínica e Forense
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Além disso, o fígado é o principal órgão para a biotransformação 
dos xenobióticos e, então, excreção dos metabólitos na bile. Quando 
excretados na luz intestinal, esses metabólitos, tóxicos ou fármacos 
podem ser eliminados pelas fezes ou reabsorvidos. 
IMPORTANTE:
Durante a biotransformação uma série de compostos são 
conjugados a outras moléculas que altera o seu caráter para 
hidrofílico; dessa forma, quando a bile chega ao intestino, 
essas substâncias não conseguem passar pelo endotélio 
e ser reabsorvido, entretanto, a microflora intestinal pode 
hidrolisar os conjugados glicuronídeo e sulfato tornando-
os suficientemente lipofílicos para reabsorção e circulação 
entero-hepática.
Esse mecanismo é utilizado para a desintoxicação de algumas 
substâncias como o dimetilmercurio, em que se emprega a resina politiol 
que se liga ao mercúrio e impede a reabsorção.
A flora intestinal também tem impacto sobre a reabsorção dos 
xenobióticos. Os microrganismos da flora intestinal alteram as moléculas 
dos xenobióticos favorecendo, na maioria das vezes, a sua reabsorção e 
não a eliminação.
Excreção via leite materno
A excreção via leite materno é de extrema importância considerando 
que os agentes tóxicos poderão agir no bebê que apresenta o sistema 
biológico imaturo. Os agentes tóxicos passam ao leite por difusão simples, 
havendo preferência pelas substâncias básicas, pois o valor de pH do leite 
é menor – mais ácido – ao do plasma. Como o leite e o colostro apresentam 
uma concentração alta de lipídeos, são as toxinas mais lipofílicas que são 
transferidas a esses líquidos.
Toxicologia Analítica: Clínica e Forense
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IMPORTANTE:
Lembrar que o ser humano é o único mamífero que continua 
a consumir alimentos lácteos durante a vida adulta. Além 
disso, para a obtenção de uma maior produção e em 
menor tempo, diversas substâncias são empregadas para 
a criação de gado, caprinos e ovinos, por exemplo, que 
também passam ao leite do animal que passa ao organismo 
humano quando consumido.
Excreção via ar exalado
A excreção por exalação se dá para os gases e os líquidos voláteis 
que estão sob a forma de gás nos pulmões. Se diz que a eliminação desses 
gases é limitada a sua solubilidade, por consequência a perfusão. Assim, 
aqueles mais solúveis são eliminados mais facilmente que os insolúveis.
Outras formas de excreção são pelo fluido cerebrospinal, suor e 
saliva. 
Na figura pode-se observar a rede datoxicocinética e toxicodinâmica. 
Use para relembrar os seus conceitos.
Figura 9 – Representação gráfica do diagrama de intoxicação
Reparo
Sangue
Agente químico
Absorção
Biotransformação
Ex
cr
eç
ão
Metabólito 
não tóxico
De
to
xifi
ca
çã
o
Ativação
Ativação
Detoxificação
Metabólito 
tóxico
Efeito 
farmacológico
Efeito 
patológico
Dano ao 
DNA
DNA alterado
R
e
p
licação
Reparo
Fonte: Klaassen e Watkins (2012).
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Toxicodinâmica
OBJETIVO:
Ao final deste capítulo, você será capaz de reconhecer 
a toxicodinâmica. Com isso, teremos a base para 
compreender assuntos mais complexos, que empregam 
vocabulário próprio e conceitos que, para quem não é da 
área, podem ser difíceis. Então, vamos que vamos! 
DEFINIÇÃO:
A toxicodinâmica ou farmacodinâmica (quando o objeto 
é um fármaco) trata-se da interação da molécula do 
xenobiótico com o respectivo receptor onde terá a sua 
ação, causando o desequilíbrio homeostático. De forma 
resumida, é como as substâncias realizam alterações nas 
funções fisiológicas e bioquímicas do organismo.
As bases fisiopatológicas são as quais delineiam quais os sinais 
e sintomas ou, ainda, ações terapêuticas de determinadas doenças. 
Os sinais e sintomas podem divergir em intensidade de pessoa para 
pessoa, devido a fatores constitutivos pela presença ou não de enzimas, 
expressão e número de receptores, além de outras alterações de origem 
genética. Fatores ambientais também podem levar a alterações no tipo e 
intensidade dos sintomas.
REFLITA:
Você deve estar pensando o que é que eu quero dizer 
com isso. A verdade é que da mesma forma que alguns 
medicamentos podem deixar uma pessoa sonolenta e sem 
dor, outra pode ficar acordada e sem dor, ou, ainda, e muito 
mais raramente, não fazer efeito algum. Não se esqueça que 
a população é representada graficamente pela curva de 
Gauss ou em formato de sino. A maioria da população está 
representada pelo meio da curva. No entanto, determinados 
indivíduos localizam-se em suas extremidades.
Toxicologia Analítica: Clínica e Forense
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Receptor é qualquer molécula biológica a ̀ qual uma substância 
ativa se fixa e produz uma resposta mensurável. A ação inicia-se pela 
ligação entre o agente tóxico e o receptor. Quanto mais estável e forte 
for essa ligação química, por mais tempo e mais grave será o seu efeito 
naquele receptor. A intensidade da resposta, por sua vez, e ́ proporcional 
ao número de complexos fa ́rmaco-receptor. 
Os receptores podem ser distribuídos em quatro famílias:
1. Canais iônicos disparados por ligantes.
2. Receptores acoplados a ̀ proteína G.
3. Receptores ligados a enzimas. 
4. Receptores intracelulares.
Figura 10 – Mecanismos de sinalização transmembrana divididos em seus quatro grupos de 
receptores
Fonte: Whalen, Finkel e Panavelli (2016).
Os receptores fazem à amplificação e a transdução dos sinais 
recebidos. Além disso, os receptores também têm a função de proteger 
a célula contra a estimulação excessiva. A administração repetida ou 
contínua de um agonista (ou um antagonista) pode causar alterações na 
responsividade do receptor. Pode ser por meio da dessensibilização que 
é quando há uma diminuição do efeito da substância seja pela ligação de 
alguma molécula que evite a ativação do sítio ativo por um agonista, seja 
pela internalização dos receptores. 
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Do mesmo modo ocorre se um antagonista age, consecutivamente, 
em um grupo de receptores, a célula passará a expressar mais receptores 
com a intensão de recuperar a homeostasia.
Os mecanismos de ação dos agentes tóxicos podem ser:
 • Alteração da expressão gênica: os agentes tóxicos podem alterar 
qualquer etapa da expressão gênica, seja na transcrição, na transdução 
ou, até mesmo, na divisão celular. Com isso alterações podem ser 
realizadas na função celular e, até mesmo, a carcinogênese.
 • Alteração química de proteínas específicas: algumas substâncias 
são capazes de se complexar a proteínas específicas, ativando ou 
inibindo a sua atividade. Alguns metais, por exemplo, complexam-
se ao grupamento sulfidrila das proteínas, inibindo a função delas.
 • Alteração do funcionamento de células excitáveis: as células 
excitáveis são ativadas por meio de neurotransmissores que 
alteram o equilíbrio entre os íons intracelulares e extracelulares, 
acarretando uma diferença de voltagem. Essa alteração pode 
ocorrer de várias formas. 
SAIBA MAIS:
Os agentes tóxicos podem alterar a disponibilidade do 
neurotransmissor, alterando a sua síntese, liberação, 
recaptura ou metabolização. A cocaína, o crack, 
entre outras drogas ilícitas, bloqueiam a recaptura de 
noradrenalina, dopamina e serotonina causando o 
acúmulo dos neurotransmissores na fenda sináptica 
e, consequentemente, os efeitos mediados por esses 
neurotransmissores. Esse mecanismo de ação é empregado 
em uma série de antidepressivos, como também, em 
alguns medicamentos para enxaqueca.
Os xenobióticos também podem interagir com os receptores, de 
modo a tomarem o lugar do neurotransmissor e estimular ou inibir o seu 
estímulo. Por exemplo, o curare é um antagonista do receptor nicotínico 
da acetilcolina presente nas fibras musculares. O curare que é um veneno 
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de plantas da América do Sul era empregado na ponta de flechas 
para a caça por ameríndios, com funcionamento semelhante a cicuta, 
empregada para matar Sócrates. Ainda, podem interagir com canais 
iônicos o que também altera a diferença de potencial que, como já vimos, 
pode causar o estímulo ou a inibição contínua da célula. E, por fim, pode 
haver a alteração da fluidez das membranas celulares, desestruturando-
as e prejudicando o seu funcionamento.
 • Prejuízo na síntese de ATP: a adenosina trifosfato (ATP) é a fonte 
energética da célula e é formada principalmente durante a cadeia 
respiratória, pelo ciclo de Krebs ou ácido cítrico. A inibição pode 
ser feita em qualquer etapa, seja na síntese da coenzima A, no 
transporte de elétrons, no transporte do oxigênio como aceptor 
final de elétrons e a fosforilação do ADP.
 • Aumento do cálcio intracelular: apesar de necessário, o excesso 
de cálcio é prejudicial à célula. O excesso pode ser causado pelo 
estímulo a entrada do íon na célula ou pela inibição da saída e, até, 
pela mobilização de reservas intracelulares. Como consequência 
pode haver a depleção das reservas de ATP, dissociação dos 
microfilamentos, ativação de enzimas hidrolíticas e a geração de 
espécies reativas de oxigênio e nitrogênio.
 • Indução do estresse oxidativo pela ação de radicais livres na 
membrana celular, em proteínas e/ou causando lesões no 
material genético.
Como resultado da ação dos xenobióticos pode-se ter ações locais 
ou sistêmicas, com efeitos imediatos ou crônicos ou, ainda, retardados. Os 
sinais e sintomas podem diferenciar de indivíduo para indivíduo.
RESUMINDO:
Neste capítulo, vimos como se dá a toxicodinâmica. Ainda, 
vimos os mecanismos de sinalização transmembrana 
divididos em seus quatro grupos de receptores. Por fim, 
conhecemos os mecanismos de ação dos agentes tóxicos.
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REFERÊNCIAS
KLAASSEN, C. D.; WATKINS, J. B. Fundamentos em Toxicologia de 
Casarett e Doull. 2. Ed. Porto Alegre: AMGH, 2012.
SHIBAMOTO, T.; BJELDANES, L. F. Introduçã o à Toxicologia de 
Alimentos. 2. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2014. 
OGA, S.; CAMARGO, M. M. A.; BATISTUZZO. Fundamentos de 
Toxicologia. 4. Ed. São Paulo: Atheneu, 2014. 
WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELLI, T. A. Farmacologia ilustrada. 
6. Ed. Porto Alegre: Artmed, 2016.
Toxicologia Analítica: Clínica e Forense
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Suplemento I – Sistema P 450
Fonte: Klaassen e Watkins (2012).
Toxicologia Analítica: Clínica e Forense
50
Suplemento II – Sistema P 450
Fonte: Klaassen e Watkins (2012).
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