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Unidade 3 Livro Didático Digital Toxicologia Analítica: Clínica e Forense Diretor Executivo DAVID LIRA STEPHEN BARROS Gerente Editorial CRISTIANE SILVEIRA CESAR DE OLIVEIRA Projeto Gráfico TIAGO DA ROCHA Autoria FLÁVIA DEFFERT AUTORIA Flávia Deffert Olá! Sou formada em Farmácia pela Universidade Federal do Paraná, onde também cursei o Mestrado em Ciências Farmacêuticas. Já dei aulas para o Ensino Técnico e Graduação de Elementos de Farmacologia e Farmacotécnica. Hoje, curso pós-graduação lato sensu em Gestão por Processos e da Qualidade e em Gestão de Serviços de Saúde na FAE Business School. Sou apaixonada por aprender e por ensinar. Amo o que faço e pretendo fazer a diferença na sua profissão. Por isso, fui convidada pela Editora Telesapiens a integrar seu elenco de autores independentes. Estou muito feliz em poder ajudar você nesta fase de muito estudo e trabalho. Conte comigo! ICONOGRÁFICOS Olá. Esses ícones irão aparecer em sua trilha de aprendizagem toda vez que: OBJETIVO: para o início do desenvolvimento de uma nova compe- tência; DEFINIÇÃO: houver necessidade de se apresentar um novo conceito; NOTA: quando forem necessários obser- vações ou comple- mentações para o seu conhecimento; IMPORTANTE: as observações escritas tiveram que ser priorizadas para você; EXPLICANDO MELHOR: algo precisa ser melhor explicado ou detalhado; VOCÊ SABIA? curiosidades e indagações lúdicas sobre o tema em estudo, se forem necessárias; SAIBA MAIS: textos, referências bibliográficas e links para aprofundamen- to do seu conheci- mento; REFLITA: se houver a neces- sidade de chamar a atenção sobre algo a ser refletido ou dis- cutido sobre; ACESSE: se for preciso aces- sar um ou mais sites para fazer download, assistir vídeos, ler textos, ouvir podcast; RESUMINDO: quando for preciso se fazer um resumo acumulativo das últi- mas abordagens; ATIVIDADES: quando alguma atividade de au- toaprendizagem for aplicada; TESTANDO: quando o desen- volvimento de uma competência for concluído e questões forem explicadas; SUMÁRIO Drogas de abuso e dopagem ................................................................. 10 Toxicologia Social ............................................................................................................................ 19 Drogas de abuso e abuso de drogas .................................................. 21 Abuso de drogas .............................................................................................................................22 Drogas de abuso ..............................................................................................................................25 Opioides e opiáceos ..................................................................................................27 Benzodiazepínicos ......................................................................................................29 Inalantes ..............................................................................................................................33 Etanol ....................................................................................................................................33 Canabinoides ...................................................................................................................34 Alucinógenos ou agentes psicodélicos ..................................................... 36 Ácido gama-hidroxibutírico .................................................................................37 Cocaína ............................................................................................................................... 38 Anfetaminas .................................................................................................................... 39 Contingenciamento.................................................................................... 41 Agentes de dopagem física e intelectual .........................................46 Doping intelectual .......................................................................................................................... 46 Doping físico .......................................................................................................................................47 Substâncias proibidas dentro e fora de competições .................... 49 Métodos proibidos dentro e fora das competições ...........................57 7 UNIDADE 03 Toxicologia Analítica: Clínica e Forense 8 INTRODUÇÃO A Toxicologia é uma ciência milenar que estuda todas as substâncias que possam causar algum tipo de efeito no organismo seja em nós, humanos, como também, nos animais e nas plantas. Como dizia o pai da Medicina, Paracelso, “Dosis sola facit venenum” – “Somente a dose faz o veneno –, ou seja, Paracelso, no século XV, já afirmava o que hoje conhecemos como “excessos”, “fatores de risco”, “substâncias potencialmente carcinogênicas”, causadores de morte por intoxicação. A Toxicologia Analítica é uma ferramenta que dá suporte a diversas áreas da Toxicologia, tais como a clínica, a ambiental, a forense, a ocupacional e a de alimentos. Nesse sentido, Paracelso, também, brilhantemente, afirmou: “Todos são interligados. O céu e a terra, ar e água. Todos são, uma só coisa; não quatro, e não duas, e não três, mas um. Se não estiverem juntos, há apenas uma peça incompleta”. Isso nos faz refletir, sobre o equilíbrio causado pela quantidade, pelo que é bom e o que é ruim, sofre a falta e excesso na vida de um organismo. Doenças, intoxicações, drogas lícitas, drogas de abuso, plantas, gases, radiação, suicídio e homicídio são algumas das palavras-chave para o nosso trabalho! Chamaram a sua atenção? Pois agora é hora de explorá-las! Vamos lá? Toxicologia Analítica: Clínica e Forense 9 OBJETIVOS Olá. Seja muito bem-vindo à Unidade 3. Nosso objetivo é auxiliar você no desenvolvimento dos seguintes objetivos de aprendizagem até o término desta unidade letiva: 1. Contextualizar as drogas de abuso e dopagem. 2. Identificar as modalidades de abuso. 3. Interpretar o contingenciamento. 4. Identificar os agentes de dopagem física e intelectual. Então? Preparado para uma viagem sem volta rumo ao conhecimento? Ao trabalho! Toxicologia Analítica: Clínica e Forense 10 Drogas de abuso e dopagem OBJETIVO: Ao final deste capítulo, você saberá contextualizar as drogas de abuso e dopagem. Com isso, teremos a base para compreender assuntos mais complexos, que empregam vocabulário próprio e conceitos que, para quem não é da área, podem ser difíceis. Então, vamos que vamos! . Historicamente, há relatos que indicam o consumo de drogas para recreação e aumento de desempenho no trabalho, bem como da preocupação quanto ao uso excessivo. Nesse contexto, até mesmo o emprego de tais drogas em rituais acabam sendo uma forma de a sociedade/religiosos controlarem o seu consumo por uma determinada comunidade. Na tragédia clássica de Eurípedes escrita há cerca de 2,4 mil anos a. C., as Bacantes, há o relato dos cultos em louvor ao deus grego Dionísio, vinculado a boa vindima e ao bom vinho, e da sua repressão pelo Estado dada as consequências dessas festas religiosas. Essas celebrações passaram a ser denominada de bacanais. Evidências como a “deusa da papoula”, imagem encontrada na ilha de Creta, que representava uma mulher com uma tiara ornamentada por papoulas frutificadas. Acredita-se que essa deusa era cultuada na era do Rei Minos, época em que a religiosidade era matriarcal e o culto era voltado à natureza. A imagem a que nos referimos está em exposição permanente no Museu Arqueológico de Heraklion/Heraclião, um dos museus mais antigos e importantes da Grécia. Toxicologia Analítica: Clínica e Forense 11 Figura 1 - Deusa da papoula Fonte: Wikipedia EXPLICANDO MELHOR: Em aproximadamente 1000 a. C., iniciam-se os relatosdo comércio internacional de drogas, que se iniciou, segundo os relatos históricos, com a maconha e o ópio que eram empregados para a alteração da realidade. Achados arqueológicos demonstram a confecção de vasilhames semelhantes a capsula da papoula (de onde extraia-se o ópio) onde foram encontrados resíduos de ópio, além de outras substâncias psicotrópicas. O mesmo ocorreu no Egito, onde ânforas contendo a droga foram encontradas. No livro Matéria médica, de Dioscórides, quem era uma espécie de médico e farmacêutico da época da Antiga Grécia, descreve o cultivo e Toxicologia Analítica: Clínica e Forense 12 como realizar a extração do “suco” da papoula dormideira. Além disso, indica expressamente que o consumo abusivo leva a morte. Já, em Cápua, uma região do Antigo Império Romano, existia uma área dedicada à venda da seplasia, que era como um sinônimo para todas as drogas, perfumes e cremes que causavam alterações na psique. A dispersão da maconha na Europa, por sua vez, acredita-se ter se originado com a migração dos povos Yamna da Ásia para a Europa, cerca de 3 mil a. C. A planta era empregada para a obtenção de fibras para a produção de tecidos e cordas, contudo a sua carbonização é que apresentou ao homem seus efeitos psicotrópicos. Galeno, o pai da farmácia, recomendava a utilização da maconha em reuniões sociais para provocar a alegria e o riso. Outras plantas eram empregadas no mundo antigo para causar alterações na realidade como o esporão do centeio, lótus azul, mel das flores de rododendro, meimendro-negro e beladona. SAIBA MAIS: Caso queira se aprofundar no assunto, acesse o Caderno de Apresentação de Projetos em BIM clicando aqui. Com o passar dos anos, a utilização dessas plantas foi sendo estudada para uma melhor aplicação terapêutica e, ao mesmo tempo, a violência acarretada pelo uso e comércio dessas substâncias foi crescendo. Um exemplo clássico são as guerras do ópio, ocorridas ao longo do século XIX, acarretadas por, dentre outros motivos, o tráfico ilegal de ópio pelos ingleses ao território chinês. Atualmente, não se passa um dia sem que algum jornal de circulação local, regional, nacional ou internacional não veicule notícias sobre o consumo ou venda de drogas, ainda, da violência ocasionada pela trama do comércio dos produtos ilícitos ou pelo excessivo/uso incorreto dos lícitos. Também, é frequente ver notícias sobre o uso de substâncias para a melhoria do desempenho seja físico, seja mental. Confira algumas manchetes (Figuras 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 e 9). Toxicologia Analítica: Clínica e Forense http://bbc.com/portuguese/geral-50054394 13 Figura 2 – Notícia de 28-10-2019 Fonte:G1 (2019). Figura 3 – Notícia de 29-10-2019 Fonte: A Tribuna (2019). Toxicologia Analítica: Clínica e Forense 14 Figura 4 – Notícia de 29-10-2019 Fonte: Jornal de Jundiaí (2019). Figura 5 – Notícia de 25-10-2019 Fonte: O Tempo (2019). Toxicologia Analítica: Clínica e Forense 15 Figura 6 – Notícia de 22-10-2019 Fonte:G1 (2019). Figura 7 – Notícia de 02-10-2019 Fonte: Jornal Estado de Minas (2019). Toxicologia Analítica: Clínica e Forense 16 Figura 8 – Notícia de 09-10-2019 Fonte: Hoje em Dia (2019). Figura 9 – Notícia de 28-10-2019 Fonte: Isto É (2019). Toxicologia Analítica: Clínica e Forense 17 IMPORTANTE: Outras notícias podem ser encontradas tais como as relacionadas aos acidentes de trânsito, usualmente causadas pelo consumo de bebidas alcoólicas e alta velocidade, utilização de drogas por pessoas que compõe a população economicamente ativa, ou seja, aquelas que apresentam algum tipo de ocupação ou não. Além das drogas que alteram a consciência e podem levar o indivíduo a causar acidentes; apresentar uma fissura (se define fissura como a vontade do consumo, físico e psíquico, da droga nos momentos que o dependente não está, por qualquer motivo, podendo utilizá-la) de proporção a fazê-lo causar qualquer delito ou crime para que se obtenha; provocar a diminuição da eficiência ocupacional e até a completa ausência do indivíduo no ambiente de trabalho; há também aquelas que são utilizadas para causar crimes. Essas drogas, chamadas de drogas facilitadoras de crimes, permitem que a vítima não apresente ou que apresente apenas alguma resistência, seja para atos sexuais não consensuais ou sequestros, ou até mesmo qualquer outra modalidade de crime. Essas vítimas apresentam perda de controle, inconsciência intermitente completa perda de consciência No Brasil, é comum a expressão golpe do boa-noite cinderela para crimes em que essas drogas são empregadas. As vítimas apresentam como sinais ou sintomas sedação, relaxamento muscular, tonturas, problemas de julgamento, inibição reduzida, perda de consciência, tonturas, confusão, náuseas, hipotensão e bradicardia. Em altas concentrações, algumas dessas drogas pode acarretar depressão respiratória e morte. Toxicologia Analítica: Clínica e Forense 18 VOCÊ SABIA? Você sabia que as drogas mais comumente utilizadas são os benzodiazepínicos, o gama-hidroxibutirato, a cetamina, o etanol e a escopolamina? Pois é, também são bastante utilizados os hipnóticos não benzodiazepínicos e os anti- histamínicos. As técnicas analíticas mais empregadas para a detecção dessas drogas são a cromatografia gasosa acoplada à espectrometria de massas e a cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massas, devido à alta seletividade e sensibilidade. No entanto, resultados negativos não eliminam a possibilidade de a vítima ter sido drogada com alguma das substâncias em algum caso suspeito. Infelizmente, a utilização de muitos medicamentos, por exemplo, encontra-se pouco acima do que se considera terapêutico para a maioria e/ou apresentam pouco ou nenhum resíduo ou metabólitos nas matrizes biológicas para análise, seja sangue ou urina, o que dificulta a identificação de potenciais vítima. Além disso, essas drogas ocasionam na maioria das vezes amnésia retrógrada, dificultando, muitas vezes, a identificação dos casos. Além das drogas listadas anteriormente, outros compostos químicos podem ser encontrados na matriz biológica da vítima como maconha, ácido lisérgico (LSD), derivados da piperazina, fenciclidina, cocaína e ecstasy. NOTA: Em relação ao doping, durante a Segunda Guerra Mundial houve a produção de drogas mais eficientes para o ganho de desempenho como anfetamínicos e esteroides anabolizantes. Essas drogas eram empregadas tanto no campo de batalha quanto em jogos para que houvesse a demonstração da superioridade de uma parte do mundo sobre a outra. Não é à toa que, criado em 1940, o personagem de quadrinhos Capitão América (Marvel) servia o exército americano e participou de um experimento que o deixou com mais força e velocidade, dentre outras qualidades. Toxicologia Analítica: Clínica e Forense 19 Hoje, verifica-se que além da superioridade física, os atletas buscam o reconhecimento e o financiamento, seja do clube/time/seleção, do patrocinador e/ou dos prêmios em dinheiro. Toxicologia Social Com a finalidade de estudar esses fenômenos surgiu a Toxicologia Social que é a área da Toxicologia que estuda os efeitos decorrentes do uso não médico e não terapêutico de fármacos e drogas (lícitas ou ilícitas) e cujo emprego provoca danos ao indivíduo e a ̀ sociedade. Pesquisadores determinaram que a escolha por um determinado tipo de drogas parte de questões econômicas – preço, taxas e impostos sobre os produtos; de varejo ou comercial – a facilidade da compra e acessibilidade às drogas, e, relações sociais que possam facilitar a obtenção dos produtos – família ou amigos. Um exemplo para a questão econômica e da comercial é o maior número de mortes causadas pelo abuso de anestésicos opioides nos Estados Unidos em relação ao Brasil. Nos Estados Unidos o acesso à droga é mais facilitado em um sentido que a regulamentação americana não é tão restritiva quantoa brasileira, tornando a prescrição desses medicamentos facilitada e o preço dessas drogas nos Estados Unidos é inferior à do Brasil. Os danos do abuso de drogas podem ser resumidos em: • Custos econômicos do problema. • Influências nocivas na saúde e segurança do indivíduo. • Queda na qualidade das relações interpessoais. • Aumento do absenteísmo ocupacional e acidentes de trabalho. • Aumento no número de acidentes de trânsito ocasionados por influência de drogas. A fim de prevenir, controlar, tratar, impedir o uso e abuso de drogas e dopagem, tem se utilizado o monitoramento biológico que é conceituado como medidas repetidas e controladas de marcadores químicos ou bioquímicos, em amostras biológicas provenientes de trabalhadores (ou Toxicologia Analítica: Clínica e Forense 20 outros) que estão, foram ou serão expostos a agentes químicos, físicos ou biológicos no ambiente de trabalho ou no ambiente geral. Os biomarcadores, de forma genérica, são características biológicas que podem ser objetivamente medidas e avaliadas como indicador de processos biológicos normais, processos patológicos e respostas farmacológicas a uma intervenção terapêutica. Segundo Dorta et al. (2018), por meio deles, é possível: a) Detecção: é realizada por técnicas de triagem e não fornece resultados conclusivos sobre a presença ou a ausência do agente químico e seus produtos de biotransformação na amostra. b) Identificação: diferentemente da detecção, a identificação gera resultados específicos, com a utilização de métodos físico-químicos que permitem a elaboração de um laudo conclusivo. c) Quantificação: processo pelo qual a quantidade de uma determinada substância é medida de forma precisa (DORTA et al., 2018, [n. p.]). RESUMINDO: Neste capítulo, conhecemos o conceito de drogas de abuso de dopagem. Ainda, demos o que é a Toxicologia Social. Por fim, conhecemos as drogas facilitadoras de crimes e por que eles acontecem. Toxicologia Analítica: Clínica e Forense 21 Drogas de abuso e abuso de drogas OBJETIVO: Ao final deste capítulo, você saberá classificar as modalidades de abuso de drogas. Com isso, teremos a base para compreender assuntos mais complexos, que empregam vocabulário próprio e conceitos que, para quem não é da área, podem ser difíceis. Então, vamos que vamos! Antes de começarmos a falar sobre drogas de abuso, vamos relembrar alguns conceitos, desta vez, à luz da Toxicologia Forense. DEFINIÇÃO: Segundo Dorta et al. (2018): Agente tóxico: é utilizado para definir qualquer composto de origem animal, mineral, vegetal ou sintética, capaz de provocar prejuízo a um organismo vivo, que pode resultar em alterações funcionais ou morte. Veneno: termo utilizado popularmente para designar compostos químicos ou a mistura destes, que, mesmo quando administrados em baixa dosagem, causam intoxicação ou morte. Fármaco: substância de estrutura química definida, utilizada com o objetivo de obter efeitos benéficos ao organismo, devido à sua capacidade de modificar o sistema fisiológico ou o estado patológico. Droga: popularmente, também se refere a medicamentos, assim como o termo fármaco; mas, diferente deste, cientificamente, esse termo não traz nenhum significado quanto à qualidade do efeito. Xenobiótico: refere-se aos compostos químicos qualitativa ou quantitativamente estranhos ao organismo. Inseticidas, como os organofosforados e os carbamatos, são compostos que não apresentam papel fisiológico para o ser humano, sendo qualitativamente estranhos a seu organismo. Por outro lado, metais como ferro e manganês são essenciais em diversos processos fisiológicos, mas a exposição a concentrações elevadas desses elementos pode causar intoxicação com danos irreversíveis ao organismo, o que os caracteriza como xenobióticos no aspecto quantitativo da exposição. Toxicologia Analítica: Clínica e Forense 22 SAIBA MAIS: Caso queira se aprofundar no assunto, acesse o Caderno de Apresentação de Projetos em BIM clicando aqui Abuso de drogas O abuso de drogas refere-se à utilização de substâncias, principalmente psicoativas e que inclui medicamentos, em um comportamento de reforço e recompensa repetitivos. Para que as drogas apresentem potencial de dependência, necessariamente, devem causar um sentimento de euforia ou de alívio de dores de quem usa, sejam elas físicas ou mentais, e, devem apresentar um início rápido de ação e duração. A euforia e o alívio da dor são causados pela liberação de neurotransmissores no circuito do prazer e recompensa, em especial, dos neurotransmissores dopamina e serotonina. Esses neurotransmissores são reconhecidos e memorizados pela amigdala cerebral como “bons”, o que torna o indivíduo um alvo por querer experimentar novamente aquela sensação. Alguns dos neurotransmissores estão representados graficamente na Figura 10. Toxicologia Analítica: Clínica e Forense https://www2.unifesp.br/dpsicobio/cebrid/quest_drogas/ 23 Figura 10 - Representação gráfica das vias de sinalização de alguns neurotransmissores relacionados ao abuso Fonte: Klassen e Watkins (2012). Além disso, as drogas que possuem uma absorção e distribuição mais rápidas para o acesso até o tecido neural, causam maior probabilidade de causar a dependência e a sensação de “maior efeito”. A duração do efeito, que depende, dentre outros fatores, do metabolismo e excreção da droga, deve ser curta. Assim, criando a necessidade de consumo contínuo para que haja a sensação contínua de prazer ou alívio ao indivíduo, levando-o a consumir com mais frequência a droga. Por fim, para que exista o desenvolvimento da dependência também é preciso verificar se a droga causa adaptações a longo prazo no sistema biológico. Isto é, alterações nos sistemas de enzimas necessárias para a metabolização da substância química ou alterações na produção, recaptação e ativação dos receptores, por exemplo. Além dos fatores físicos/químicos, é preciso avaliar cuidadosamente os elementos psicológicos veiculados a dependência a drogas. Toxicologia Analítica: Clínica e Forense 24 Algumas alterações são: Tolerância – a tolerância pode ser inata ou adquirida, ambas formas são adaptações celulares devido a exposição a uma droga. Em casos em que desenvolve tolerância o indivíduo necessita utilizar uma crescente concentração da droga para a obtenção de um mesmo efeito. Algumas pessoas, por fatores genéticos, apresentam alterações desde o nascimento, apresentando uma resistência a determinada droga. Isso não é incomum, basta repararmos nas bulas de medicamentos. Nelas é recomendado uma faixa de dosagem para uma determinada condição que pode ser alterada caso necessário e com cautela pelo médico responsável. *Não confundir a tolerância com a dependência. Dependência – adaptação ao uso crônico de determinado fármaco ou substância, que se manifesta por um quadro de abstinência. Abstinência – trata-se da dependência física a determinada substância que pode se manifestar em pacientes inconscientes, em fetos ou neonatos, por exemplo. A síndrome de abstinência é um conjunto de sinais e sintomas que, em geral, são o inverso ao da droga e podem ocasionar a morte. Klassen e Watkins (2012) ainda definem um outro conceito, o de adição: A American Society of Addiction Medicine, a adiçã ̃o e ́ uma doenc ̧a crônica primária de recompensa, motivação, memória e circuitos relacionados do cérebro. A disfunça ̃o nesses circuitos leva a manifestações biológicas, psicológicas e sociais características. Reflete-se na busca patológica do indivíduo por recompensa e alívio por meio do uso de substâncias e outros comportamentos. A adição caracteriza-se pela incapacidade de abstinência consistente, comprometimento no controle comportamental, fissura, reconhecimento diminuído dos problemas significativos associados aos comportamentos e relações interpessoais e resposta emocional disfuncional(KLASSEN; WATKINS, 2012, [n. p.]). Toxicologia Analítica: Clínica e Forense 25 Drogas de abuso O abuso de drogas é conceituado como a utilização de substâncias químicas, em especial as psicoativas – incluindo medicamentos, em um comportamento de reforço e recompensa repetitivos. Já, substâncias psicoativas são quaisquer drogas que altere o equilíbrio fisiológico do sistema nervoso central. Essas substâncias causam mais facilmente a adição, pois ativam o sistema dopaminérgico mesolímbico. IMPORTANTE: As drogas de abuso podem se relacionar com diferentes tipos de receptores. A classificação de acordo com esse conceito é denominada de classificação mecanicista de drogas de abuso. O Quadro 1 apresenta a classificação mecanicista das drogas de abuso. Quadro 1 - Classificação mecanicista das drogas de abuso Nome Principal alvo molecular Farmacologia Efeitos sobre os neurônios dopaminér- gicos Risco re- lativo de adição (1 a 5 – alta adição) Drogas que ativam os receptores acoplados à proteína G Opioides m-OR (Gio). Agonista. Desinibição. 4 Canabidiodes CB1R (Gio). Agonista. Desinibição. 2 Á́cido γ-hidroxibutírico (GHB) GABABR (Gio). Agonista fraco. Desinibição. ? LSD, mescalina, psilocibin 5-HT2AR (Gq). Agonista parcial. _ 1 Toxicologia Analítica: Clínica e Forense 26 Drogas que se ligam a receptores ionotrópicos e canais iônicos Nicotina nAChR Agonista Excitação 4 Álcool GABAAR, 5-HT3R, nAChR, NMDAR, canais Kir3. Excitação, desinibição. 3 Benzodiazipí- nicos GABAAR. Modulador positivo. Desinibição. 3 Fenciclidina, cetamina NMDAR. Antagonista. _ 1 Drogas que se ligam a transportadores de aminas biogênicas Cocaína DAT, SERT, NET. Inibidor. Bloqueia a captação de DA. 5 Anfetamina DAT, NET, SERT, VMAT. Reverte o transporte. Bloqueia a captação de DA, depleção sináptica. 5 Ecstasy SERT > DAT, NET. Reverte o transporte. Bloqueia a captação de DA, depleção sináptica. ? Fonte: Adaptado de Klassen e Watkins (2012). Importante dizer que as drogas de abuso estão presentes no anexo à portaria SVS/MS nº 344/1998. Essa portaria apresenta as substâncias de controle especial. A página oficial da ANVISA descreve: As chamadas substâncias controladas ou sujeitas a controle especial são substâncias com ação no sistema nervoso central e capazes de causar dependência física ou psíquica, motivo pelo qual necessitam de um controle mais rígido do que o controle existente para as substâncias comuns. Também se enquadram na classificação de medicamentos controlados, segundo a Portaria SVS/MS nº 344/1998, as substâncias anabolizantes, substâncias abortivas ou que causam má-formação fetal, substâncias que podem originar psicotrópicos, insumos utilizados na fabricação de entorpecentes e psicotrópicos, plantas utilizadas na fabricação de entorpecentes, bem como os entorpecentes, além de substâncias químicas de uso das forças armadas e as substâncias de uso proibido no Brasil (ANVISA, 2021). Toxicologia Analítica: Clínica e Forense 27 Ainda, devemos lembrar que diversos reagentes empregados para a produção dessas substâncias também têm a venda controlada pelo Exército Brasileiro atualizado em setembro de 2019 por meio do Decreto nº 10.030, da Presidência da República. Opioides e opiáceos Qual a diferença entre opioide e opiáceo? Segundo o Centro Brasileiro de Informações sobre Drogas Psicotrópicas (CEBRID): Drogas opiáceas ou simplesmente opiáceos são aquelas obtidas do ópio; podem ser opiáceos naturais quando não sofrem nenhuma modificação (morfina, codeína) ou opiáceos semissintéticos quando são resultantes de modificações parciais das substâncias naturais (como é o caso da heroína que é obtida da morfina através de uma pequena modificação química) (CEBRID, on-line). Opioides, por sua vez, são substâncias químicas integralmente sintéticas e que possuem ação semelhante aos opiáceos. São exemplos a meperidina, o propoxifeno e a metadona. As drogas opiaceas têm origem do ópio que é um líquido leitoso extraído da planta papoula dormideira – Papaver somniferum – (Figura 11). Outras espécies são conhecidas desde a antiguidade de acordo com o local de crescimento. Figura 11 - Partes aéreas da planta Papaver somniferum *A flecha indica a parte de onde é extraído o ópio Fonte: Wikipedia. Toxicologia Analítica: Clínica e Forense 28 Essas drogas são consumidas por via oral, intramuscular e intravenosa, sendo que as formas injetáveis são de uso exclusivo hospitalar. Essas drogas são bem absorvidas por todas as vias citadas, no entanto, na oral, a concentração absorvida é MENOR devido ao metabolismo de primeira passagem. Essas drogas são lipofílicas e se desligam rapidamente das proteínas plasmáticas e concentram-se rapidamente no cérebro, pulmões, fígado, rins e baço. Em alguns casos há o acúmulo da droga no cérebro e pode ser redistribuída para outras partes do corpo. O metabolismo da droga é por meio das enzimas do citocromo P450 e via esterases plasmáticas e a excreção é via urinária. EXPLICANDO MELHOR: O metabolismo do fentanil é especialmente lento e uma excreção mais vagarosa, o que, por sua vez, acaba causando morte entre os dependentes. O cantor Prince, em 2016, faleceu devido à overdose de fentanil. Nos Estados Unidos a morte por overdose de fentanil é maior que aquela causada pela heroína. A heroína por sua vez tem absorção e distribuição rápidas, seu tempo de meia vida é curto e a concentração máxima pode ser verificada após 2 a 5 minutos se inaladas. Essas características fazem com que essa droga cause, rapidamente, dependência. Seus efeitos são de euforia seguida pela sonolência com fuga da realidade. Seus danos vão de delírios, cegueira, inflamações, coma, necrose de veias, desregulação no metabolismo de neurotransmissores até descontrole do intestino e fígado. Essas drogas agem em diferentes receptores opioides. O Quadro 2 apresenta três classes desses receptores e seus efeitos. Toxicologia Analítica: Clínica e Forense 29 Quadro 2 - Relação dos subtipos de receptores opioides e suas funções Subtipo do receptor Funções Afinidade com peptí- deos opioides endó- genos µ (mu) Analgesia supraespinal e espinal; se- dação; inibição da respiração; redução do trânsito gastrintestinal; modulação da liberação de hormônios e neuro- transmissores. Endorfinas > encefali- nas > dinorfinas. δ (delta) Analgesia supraespinal e espinal; mo- dulação da liberação de hormônios e neurotransmissores. Encefalinas > endorfi- nas e dinorfinas. Κ (kappa) Analgesia supraespinal e espinal; efeitos psicotomiméticos; redução do trânsito gastrintestinal. Dinorfinas > endorfinas e encefalinas. Fonte: Adaptado de Katzung et al. (2017). NOTA: A overdose de opioides pode levar a depressão respiratória e consequente morte. Esse perigo se agrava se o consumo de opioides estiver associado ao uso de outras drogas depressoras do sistema nervoso como o álcool e benzodiazepínicos. Em casos de overdose, o medicamento naloxona é empregado por antagonizar os efeitos dos opioides. A dependência em opioides não é rara de se acontecer, por isso, o cuidado na prescrição dessas drogas deve ser levado a sério. Em contraponto, o cuidado excessivo pode levar a situações em que pacientes com dor extrema não terem sido devidamente tratados por precisarem de opioides. Benzodiazepínicos Assim como os opioides, os benzodiazepínicos são depressores do sistema nervoso central. São terapeuticamente prescritos para o tratamento de ansiedade, anticonvulsivos, problemas de “pegar” ou manter o sono, relaxamento muscular e sedação pré-anestésica. Toxicologia Analítica: Clínica e Forense 30 Uma das classificações propostas para os benzodiazepínicos é de acordo com o tempo de meia-vida, ou seja, o tempo que a droga permanece na corrente sanguínea até a eliminação. Por exemplo: longa duração (diazepam,flurazepam); média duração (lorazepam, alprazolam); curta duração (triazolam, flunitrazepam, temazepam, midazolam). As vias de administração podem ser por via enteral e parenteral e a absorção e distribuição dependem de cada substância química principalmente devido a sua lipofilicidade. O tempo de metabolização também é variável de acordo com o medicamento, e sofrem, na maioria das vezes, oxidação microssômicas e posteriores conjugações. Por fim, a excreção se dá principalmente pelos rins. Observe o esquema apresentado na Figura 12. Figura 12 - Representação gráfica do metabolismo de alguns benzodiazepínicos Clordiazepóxido Diazepam Prezepam Clorazepato (inativo) Desmetilclordiazepóxido* Demoxcepam* Desmetildiazepam* Oxazepam* Alprazolam e triazolam Metabólitos α- hidroxi* Flurazepam Hidroxietil- flurazepam* LorazepamCONJUGAÇÃO EXCREÇÃO URINÁRIA Desmetil- diazepam* Fonte: Katzung et al. (2017). *As substâncias assinaladas com asterisco são os ativos. Os benzodiazepínicos atuam no receptor GABAa. Esse receptor faz parte do transportador, canal iônico de cloreto, GABA que é responsável pela inibição das funções neurais. Outras substâncias também atuam nesse canal, conforme a Figura 13. Toxicologia Analítica: Clínica e Forense 31 Figura 13 - Estrutura esquemática do receptor GABA e seus principais ligantes Fonte: Katzung et al., (2017). VOCÊ SABIA? O zolpidem é um medicamento hipnótico não benzodiazepínico, isto é, induz ao sono, causando amnésia retrógrada, diminuindo o discernimento e capacidade de julgamento. Esses motivos são os que levam a, muitas vezes, esse medicamento ser o de escolha para a execução de crimes de abuso. Na prática clínica, ele é frequentemente prescrito para quadros em que o paciente apresenta dificuldade em pegar no sono, é indutor do sono. Os médicos que o prescrevem aconselham, veementemente, que o paciente deve tomar já deitado na cama e que de preferência não se levante mais. Em 30 minutos ou menos sua ação já é percebida Toxicologia Analítica: Clínica e Forense 32 e a pessoa, possivelmente, realizará atividades que são usuais e não irá lembrar. Por exemplo: um vegetariano comer carne; bater o carro e não lembrar, entre outras. Recentemente, o FDA (EUA) recomendou que a dose inicial recomendada desse medicamento fosse reduzida a metade, pois boa parte dos pacientes ainda estava sob efeitos do medicamento quando acordavam e iniciavam suas atividades habituais. Isso foi verificado, dentre outros motivos, pelo aumento dos acidentes no período da manhã. Os barbitúricos, por sua vez, são medicamentos que apresentam grau aditivo. Precederam os benzodiazepínicos como os sedativo-hipno ́ticos de uso abusivo mais comuns (depois do etanol) e são raramente prescritos hoje em dia. Segundo apresentado pelo CEBRID, o declínio de seu uso deu-se por vários motivos como: mortes por ingestão acidental, o uso em homicídios e suicídios, e principalmente pelo aparecimento de novas drogas como os benzodiazepínicos. Os barbitúricos se distribuem uniformemente entre os tecidos, agindo principalmente no cérebro. Seus efeitos aparecem entre 30 segundos a 15 minutos após a administração. Eles podem causar depressão profunda, mesmo em doses que não têm efeito sobre outros órgãos. A depressão pode variar sendo desde um efeito sedativo, anestésico cirúrgico, ou até a morte. Outro efeito dos barbitúricos é o de causar sono, podendo induzir apenas o relaxamento (efeito sedativo) ou o sono (efeito hipnótico), dependendo da dose utilizada. Por fim o flumazenil bloqueia muitas das ações dos benzodiazepínicos, do zolpidem, da zaleplona e da eszopiclona, porém não antagoniza os efeitos de outros sedativos-hipno ́ticos, do etanol, dos opioides ou dos anestésicos gerais sobre o SNC. Seu efeito é rápido, porém não é duradouro o que torna necessário empregar outros medicamentos para combater os sintomas de depressão do sistema nervoso central e suas consequências, além da própria administração repetida desse antagonista competitivo. Toxicologia Analítica: Clínica e Forense 33 Inalantes O uso abusivo de inalantes e ́ definido como exposição recreativa a vapores químicos, como nitratos, cetonas e hidrocarbonetos alifáticos e aromáticos. O abuso de inalantes é mais prevalente em crianças e em jovens adultos, especialmente naqueles de baixa renda. Comum é encontrar crianças e adolescentes nas ruas cheirando cola de sapateiro (tolueno), thinner, lança-perfume (cloreto de metila), loló (clorofórmio, éter e etanol) ou outros solventes orgânicos. Além do uso recreacional, esses jovens, muitas vezes, utilizam inalantes para suprimir a sensação de frio e fome. O mecanismo de ação não é completamente conhecido, mas já se tem o consenso do efeito que os solventes orgânicos - hidrocarbonetos aromáticos (p. ex., benzeno, tolueno) – causam lesões na substância branca cerebral, ou seja, apresentam “dissolvem” a bainha de mielina. O efeito agudo dos inalantes e ́ semelhante ao das drogas depressoras (barbitúricos, benzodiazepínicos e etanol). Causa falta de coordenação motora, alucinações, visão borrada e prejuízo da memória. Os danos crônicos ao SNC, sistema cardiovascular, sistema hepático, sistema renal, sistema pulmonar e sistema hematopoiético. A morte pode ser causada por hipóxia, asfixia, asfixia por oclusão e traumatismos (acidentes causados pela ataxia). Etanol O etanol é de uso corriqueiro pela população ocidental e, no Brasil, o consumo de bebidas alcoólicas supera a soma do consumo de TODAS as drogas ilícitas. Como as demais substâncias que causam dependência, causa o aumento da dopamina no sistema mesolímbico. Toxicologia Analítica: Clínica e Forense 34 O etanol tem ação em diversos receptores, mas tem destaque o seu efeito depressor do sistema nervoso central, podendo potencializar os efeitos dos benzodiazepínicos e barbitúricos. Katzung et al. (2014) apresentam uma descrição sucinta (e até um pouco assustadora) acerca da dependência, efeito e abstinência do uso do álcool. A dependência torna-se aparente em 6 a 12 horas apó ́s a interrupção do consumo abusivo de á ́lcool como síndrome de abstinência, que pode consistir em tremor (principalmente das mãos), náuseas, vômitos, sudorese excessiva, agitação e ansiedade. Em alguns indivíduos, essa síndrome é acompanhada de alucinações visuais, táteis e auditivas 12 a 24 horas após a suspensão do consumo de álcool. Convulsões generalizadas podem manifestar-se depois de 24 a 48 horas. Por fim, 48 a 72 horas após a suspensão, um delírio por abstinência de álcool (delirium tremens) pode tornar-se aparente, em que o indivíduo apresenta alucinações, desorientação e evidências de instabilidade autônoma. O delirium tremens está associado a uma taxa de mortalidade de 5 a 15%. (KATZUNG et al., 2014, [n. p.]) O tratamento para a intoxicação por álcool é de suporte e o para abstinência usa benzodiazepínicos para combater a evolução dos efeitos do delirium tremens. Os outros sinais ou sintomas necessitam de outros medicamentos. Canabinoides EXPLICANDO MELHOR: Os canabinoides têm origem da planta Cannabis sativa que tem origem na Ásia, porém também foi cultivada no Egito antigo. Seus efeitos ocorrem dada a semelhança aos endocanabinoides que atuam nos receptores canabinoides no SNC. Esses receptores realizam a inibição a liberação de glutamato ou de GABA. Toxicologia Analítica: Clínica e Forense 35 O consumo da cannabis pode ser feito via oral ou pulmonar. Pela via pulmonar, os efeitos se apresentam após alguns minutos e têm meia-vida de 4 horas. Se consumidos via oral, o início e a meia-vida são mais longos. Usualmente, as folhas e flores das plantas femininas são consumidas com o nome popular de maconha, enquanto a resina é o haxixe. IMPORTANTE: É importante afirmar que dentre os canabinoides que estão presentes na maconha, o THC é o que apresenta maior efeito aditivo. Enquantoo canabidiol, recentemente aprovado pela ANVISA para uso terapêutico, não tem efeito aditivo nem de dependência. O Δ9-tetra-hidrocanabinol (THC) tem ação nos receptores canabinoides B1 e B2. Apresenta influência nas percepções, na performance psicomotora, cognitiva e nas funções afetivas. O THC provoca desinibição dos neurônios dopaminérgicos, principalmente por meio da inibição pré-sináptica dos neurônios GABA. O THC é altamente lipofílico, por isso alcança o cérebro com facilidade, e deposita-se no tecido adiposo, podendo ser redistribuído ao longo do tempo. A biotransformação se dá por meio das enzimas do citocromo p450. Em 72 horas, há a excreção de 70% do absorvido para o consumo agudo. Os efeitos mais proeminentes consistem em euforia e relaxamento. Os usuários também relatam sensações de bem-estar, grandiosidade e percepção alterada da passagem do tempo. Podem ocorrer alterações da percepção dependentes da dose (p. ex., distorções visuais), sonolência, diminuição da coordenação e prejuízo da memória. Toxicologia Analítica: Clínica e Forense 36 SAIBA MAIS: Os canabinoides também podem criar um estado disfórico e, em casos raros, após o uso de doses muito altas, por exemplo, com haxixe, resultam em alucinações visuais, despersonalização e episódios psicóticos francos. Outros efeitos do THC, como o aumento do apetite, a atenuação das náuseas, a diminuição da pressão intraocular e o alívio da dor crônica, levaram ao uso dos canabinoides na terapêutica clínica. Os efeitos crônicos do consumo no sistema pulmonar - diminuição do número de bronquíolos, carcinogenicidade; sistema cardiovascular - elevação da saturação de carboxiemoglobina, elevação da velocidade dos batimentos exigindo maior aporte de oxigênio – problemas para- anginosos; sistema imune – piora; risco de desenvolvimento de sintomas psicóticos para as pessoas pré-dispostas. Alucinógenos ou agentes psicodélicos Os alucinógenos são considerados substâncias perturbadoras do SNC, pois alteram a consciência para a percepção de eventos que não estão, de fato, ocorrendo. As drogas perturbadoras do SNC não são consideradas de risco aditivo ou de dependência. Inicialmente, eram empregadas em rituais religiosos a fim de fortalecer a ligação entre o mundo terreno e o espiritual. As substâncias alucinógenas são divididas em: a. LSD. b. Derivados anfetami ́nicos (STP, MDMA, DOB, Mefedrona etc.). c. Alucino ́genos secunda ́rios (anticoline ́rgicos, PCP, cetamina, GHB etc.). d. Naturais: derivados de plantas (DMT, mescalina etc.); e cogumelos (psilocibina etc.). Toxicologia Analítica: Clínica e Forense 37 O ácido lisérgico (LSD) é um alcaloide do esporão do centeio (ergot). Após a sua síntese, o líquido e ́ borrifado em papel mata-borrão ou torrões de açúcar que secam. Quando deglutido, os efeitos psicoativos do LSD aparecem, normalmente, depois de 30 minutos e duram de 6 a 12 horas. A substância é da classe química da indoletilamina, ou seja, apresenta estrutura química composta pelo núcleo indo ́lico e é semelhante a ̀ serotonina. A psilocibina é proveniente de cogumelos alucinógenos empre- gados na medicina tradicional asteca-nahuatl. A substância, como o LSD, também é da classe da indoletilamina. A mescalina é proveniente do cacto mexicano mescal (peiote - Lophophora williamsii) que era empregado em rituais religiosos e de cura de várias tribos pré-hispânicas. Essa substância é da classe da fenetilamina, ou seja, estrutura química derivada da beta-fenetilamina e semelhante a ̀ norepinefrina. Dentre seus efeitos destacam-se o brilho das cores mais evidente, a sinestesia, euforia, alteração do tempo e da realidade. A bebida ayahuasca é tradicional dos ameríndios para os seus rituais, destaca-se o uso na medicina dos povos nativos da Amazônia, e empregada pela seita brasileira do Santo Daime. Essa bebida é composta por vegetais: cipó-mariri (Banisteriopsis caapi) e o arbusto chacrona (Psychotria viridis), podendo ser adicionado também outras plantas como Diplopterys cabrerana. A ação sinérgica dos compostos tem ação nos receptores de serotonina, como o LSD. Ácido gama-hidroxibutírico O ácido gama-hidroxibutírico foi sintetizado, pela primeira vez, em 1960 e introduzido como aneste ́sico geral. Apresenta estreita margem de segurança e alto potencial de ação. O GHB é conhecido como “droga de festa” (club drug) ou como “ecstasy li ́quido” (liquid ecstasy) ou, ainda, como “droga do estupro” (date rape drug). Como esse último nome sugere, o GHB tem sido utilizado em estupros por ser inodoro e facilmente dissolvido em bebidas. Isso Toxicologia Analítica: Clínica e Forense 38 ocorre, pois antes de causar sedação e coma, o GHB provoca euforia, intensificação das percepções sensoriais, sensação de proximidade social e amnésia. E ́ absorvido com rapidez e alcança uma concentração plasmática máxima dentro de 20 a 30 minutos após a ingestão de uma dose de 10 a 20mg/kg. A meia-vida de eliminação e ́ de cerca de 30 minutos. Cocaína A cocaína é um alcaloide extraído das folhas de Erythroxylon coca, um arbusto natural dos Andes. As folhas eram mascadas pelos nativos para diminuir o cansaço e a sensação de fome, além de estimular o seu desempenho diário. Essa substância age excitando o SNC. Fazendo um paralelo grosseiro, mascar as folhas ou fazer chá das folhas de coca para os nativos seria como o nosso café de todo o dia. Atualmente, após a extração empregando uma série de solventes orgânicos, bases e ácidos há a formação de um pó branco denominado de cloridrato de cocaína. O cloridrato de cocaína e ́ um sal hidrossolúvel que pode ser injetado ou absorvido por qualquer mucosa – por exemplo, aspiração nasal. Quando aquecido em solução alcalina, e ́ transformado na base livre, o crack, que pode ser fumado. O crack é muito mais rapidamente absorvido e a sua ação é rápida e de curta duração, sendo um estado de excitação intenso. Pesquisas afirmam que após a primeira sensação, nenhuma outra depois chega ao mesmo nível de excitação. Com isso, o usuário acaba por utilizar uma quantidade maior e com maior frequência. No SNC, a cocaína bloqueia a captação de dopamina, norepinefrina e serotonina por meio de seus respectivos transportadores. Seu uso acarreta o aumento do risco de hemorragia intracraniana, acidente vascular encefálico isquêmico, infarto do mioca ́rdio e convulsões. A superdosagem de cocaína pode resultar em hipertermia, coma e morte. A cada dose ocorre lesões microvasculares devidos aos seus efeitos, o que leva a uma perda de memória e concentração progressiva. Toxicologia Analítica: Clínica e Forense 39 Anfetaminas As anfetaminas, metanfetaminas e outros derivados, formam um grupo de fármacos simpatomiméticos sintéticos, de ac ̧a ̃o indireta, que causam a liberação de aminas biogênicas endógenas, como a dopamina e a norepinefrina, por reverter a ação dos transportadores de monomanias vesicular. A anfetamina, a metanfetamina e seus inúmeros derivados exercem seus efeitos ao reverterem a aça ̃o dos transportadores de aminas biogênicas na membrana plasmática. A sua estrutura nem sempre é bem conhecida, pois, muitas vezes, são produzidas em laboratórios clandestinos. A via de administração é em geral oral, pulmonar ou intravenosa. A absorção por via enteral é de cerca de 2 horas e a biotransformação é realizada pelas enzimas do citocromo P450. SAIBA MAIS: O consumo de anfetaminas resulta em um aumento da concentração de catecolaminas liberadas nas sinapses, que aumentam o estado de vigília e reduzem o sono, ao mesmo tempo em que os efeitos sobre o sistema dopaminérgico medeiam à euforia, mas também podem causar movimentos anormais e precipitar episódios psicóticos. A intoxicação leva a desregulação do sistema termorregulador, hipertermia, desidratação, distúrbios cardiovasculares, danos hepáticos e renais. À semelhança das anfetaminas,a MDMA provoca a liberação de aminas biogênicas ao reverter a ação de seus respectivos transportadores. Tem afinidade preferencial pelo transportador de serotonina e, por conseguinte, aumenta a concentração extracelular de serotonina. A liberação é tão profunda que pode causar episódios graves de depressão. Os efeitos tóxicos do MDMA são hipertermia, que, quando associada a ̀ desidratação, pode ser fatal. Outras complicações incluem síndrome Toxicologia Analítica: Clínica e Forense 40 serotoninérgica (alteração do estado mental, hiperatividade autônoma e anormalidades neuromusculares) e convulsões. A abstinência caracteriza-se por uma “compensação” do humor, com depressão de várias semanas de duração. Houve também relatos de aumento da agressa ̃o durante os períodos de abstinência em usuários crônicos de MDMA. Para grande parte das drogas, os métodos de detecção apresentam como amostras matrizes urina, soro ou plasma, unhas, pelos e cabelo. Hoje, dentre as metodologias para identificação e detecção, as que empregam espectrometria de massas são as que apresentam maior sensibilidade. RESUMINDO: Neste capítulo, conhecemos as drogas de abuso, bem como o seu efeito sob o nosso corpo. Ainda, entendemos os conceitos de tolerância, dependência e abstinência em relação às drogas. Por fim, foram conceituados os opiáceos, os opioides, os biodiazepínicos, as drogas inalantes, o etanol, os canabdinoides, os alucionógenos, a cocaína e as anfetaminas. Toxicologia Analítica: Clínica e Forense 41 Contingenciamento OBJETIVO: Ao final deste capítulo, você saberá o contingenciamento em relação às drogas. Com isso, teremos a base para compreender assuntos mais complexos, que empregam vocabulário próprio e conceitos que, para quem não é da área, podem ser difíceis. Então, vamos que vamos! O contingenciamento tem o objetivo de minimizar ou prevenir os problemas associados tanto para o indivíduo que consome a substância quanto para a sociedade. Pode ser feito de várias formas, por exemplo: • Políticas públicas. • Programas de saúde do trabalhador. • Campanhas educativas e de marketing. • Produtos lícitos: taxação, controle sobre a venda, idade mínima para a compra, campanhas educativas. • Política de tolerância zero para dirigir e beber/outras drogas. • Estudos sobre a descriminalização das drogas. Diehl e Figlie (2014) discutem a promoção de ações para a prevenção e o combate às drogas. As autoras apresentam como conceito de prevenção uma intervenção que almeja mudanças de fatores pessoais, sociais e ambientais que podem contribuir para retardar ou atrasar o consumo de drogas e/ou evitar que esse consumo se torne danoso ou problemático (Mentor Foundation). As pesquisadoras complementam fornecendo argumentos para complementar e afirmar que as ações preventivas devem ter duas metas: reduzir os efeitos dos fatores de risco e fortalecer os processos protetores, promovendo uma sinergia necessária para potencializar os efeitos de múltiplos riscos em intervenções preventivas. Elas explicam que existem três estratégias para a prevenção e essa divisão trata de um método para facilitar o planejamento de projetos: estratégias de prevenção universal, estratégias de prevenção seletivas Toxicologia Analítica: Clínica e Forense 42 e estratégias de ação indicada. Suas características estão resumidas no Quadro 3. Quadro 3 - Características das estratégias de prevenção seletivas, universal e indicada Tipo Principais Características Estratégias de preven- ção univer- sais - Visam atingir a população inteira, sem se limitar a fatores de risco individuais, e são normalmente desenhadas para um público-alvo amplo. - Objetivam prevenir ou retardar o uso nocivo de substâncias psi- coativas. - Os participantes não são recrutados para participar do programa. - O grau de risco individual para o uso nocivo de substâncias psi- coativas dos participantes do programa não é avaliado. - O programa é oferecido a qualquer um na populaçã̃o, indepen- dentemente de estar ou não em situaçã̃o de risco. - Requer menor número de profissionais envolvidos e menos tempo de desenvolvimento. - A equipe pode ser constituída por profissionais de outras áreas, como professores ou conselheiros escolares, que tenham sido treinados para desenvolver o programa. - Os custos são estendidos a um público-alvo grande; com isso, os custos por pessoa tendem a ser menores do que nos programas seletivo ou indicado. Estratégias de preven- ção seleti- vas - O programa destina-se a subgrupos da população em geral que estão em situação de risco quanto ao uso nocivo de substâncias. - São desenhadas para atrasar ou prevenir o uso nocivo de substân- cias. - Os receptores da prevenção seletiva são conhecidos por apresen- tar riscos específicos para uso nocivo de substâncias e são recru- tados para participar na tentativa de prevenção, devido ao perfil de risco do grupo. - O grau de vulnerabilidade ou risco pessoal dos membros do sub- grupo- alvo normalmente não é a meta principal da prevenção, mas o grau de vulnerabilidade suposta como base a ser considerado como risco. - O conhecimento de fatores de risco específicos dentro do público- -alvo permite que os criadores do programa estabeleçam objetivos de redução de risco compatíveis. - Os programas de prevenção seletiva acontecem por um longo período e requerem mais tempo e esforço dos participantes do que o programa universal. - Necessitam de profissionais mais habilitados, pois abordam pro- blemas de adolescentes, familiares e pessoas da comunidade que estão em situação de risco para o uso nocivo de substâncias. - Os programas têm um custo por pessoa mais alto do que os pro- gramas universais. - As atividades dos programas estão normalmente relacionados ao dia a dia dos participantes e procuram trabalhar de formas es- pecíficas suas habilidades de comunicação e habilidades sociais, fortalecendo, assim, seus recursos individuais para resistir ao uso de substâncias. Toxicologia Analítica: Clínica e Forense 43 Estratégias de preven- ção indica- das - Dirigem-se àqueles que experimentam sinais iniciais de uso noci- vo de substâncias e outros comportamentos problemáticos relacio- nados (fatores de risco). - Visam interromper a progressão do uso nocivo de substâncias e outros transtornos associados. - Podem atingir vários comportamentos simultaneamente. - Os indivíduos são recrutados para a intervenção preventiva. - O programa necessita de uma avaliação precisa do risco individual e dos problemas relacionados ao uso de substâncias. - São frequentemente extensos e intensivos, com atuação por longos períodos (meses), com grande frequência, e necessitam de mais esforços por parte dos participantes do que os programas seletivo ou universal. - Ajudam na modificação de comportamento dos participantes. - Necessitam de profissionais altamente qualificados com treina- mento clínico em aconselhamento, além de outras habilidades clínicas interventivas. - O custo dos programas por pessoa é maior do que o dos progra- mas universais ou seletivos. Fonte: Diehl e Figlie (2014). Diehl e Figlie (2014) e Diehl et al. (2019) apresentam 13 princípios fornecidos pela Mentor Foundation e considerados desejáveis para o desenvolvimento, a implantação e a sustentabilidade de projetos de prevenção eficazes: Princípio 1: as metas e os objetivos do programa precisam estar claramente descritos. Princípio 2: o programa precisa estar adequado à prevenção do uso da substância desejada. Princípio 3: o programa precisa estar adequado à idade do público-alvo desejado. Princípio 4: o programa precisa ser sensível à cultura e às normas da comunidade das pessoas envolvidas no projeto preventivo. Isso inclui linguagem, visão cultural sobre drogas, políticas públicas etc. Princípio 5: as metas do programa precisam ser adequadas aos fatores de risco e de proteção da populaçãoenvolvida. Programas eficazes visam organizar as atividades a fim de reduzir os fatores de risco e aumentar os fatores de proteção associados ao início e à manutenção do uso de substâncias. Princípio 6: o conteúdo do programa deve estar baseado em uma prévia avaliação das necessidades da comunidade local, da magnitude do problema com drogas e dos fatores de risco e de proteção. Deve incluir uma revisão dos dados Toxicologia Analítica: Clínica e Forense 44 existentes e compará-los com a percepção e as normas da comunidade local. Princípio 7: o programa deve conter estratégias que promovam a participação e sua continuidade pela população. Programas efetivos dão alta prioridade à implantação de estratégias que promovam o engajamento dos participantes e que sejam vistas como acessíveis, relevantes, desafiadoras e divertidas. Devem insistir na remoção de barreiras à participação (por exemplo, fornecer transporte, considerar a disponibilidade dos participantes etc.). Princípio 8: planejamento, manutenção e direções futuras do programa devem envolver as principais partes interessadas (agências, organizações e grupos-alvo) em um processo colaborativo. Todos os membros devem ter voz ativa nos destinos do programa. Princípio 9: devem ser oferecidos o treino de habilidades e a construção de conhecimentos importantes, desde que sejam consistentes com as metas do projeto de prevenção – treinamento de habilidades sociais, aumento de experiências positivas e de liderança em contextos sociais, construção de habilidades de enfrentamento contra a pressão dos colegas para usar drogas, incentivo à participação em atividades sociais que não impliquem uso de drogas e ações delinquentes. Princípio 10: o projeto precisa apresentar orçamento e planejamento específico da atividade ou estratégia, previamente definidos. Princípio 11: é necessário haver um plano de sustentabilidade. O planejamento geral do programa deve incluir a forma como ele poderá ser sustentado. Princípio 12: é necessária a existência de avaliações e plano de divulgação. A avaliação do programa é fundamental para a equipe verificar sua eficácia, propondo ajustes, se necessário. Além disso, os resultados dessas avaliações precisam ser divulgados aos colaboradores, participantes e grupos de interesse na comunidade. Princípio 13: o programa precisa ser dirigido por pessoal qualificado. Um programa eficiente e eficaz necessita de uma equipe devidamente capacitada e treinada. Treinamentos regulares atualizam as competências dos colaboradores (DIEHL et al., 2019, [n. p.]). Toxicologia Analítica: Clínica e Forense 45 REFLITA: Com o objetivo de proteger a sociedade do uso de drogas ilícitas e do uso indevido de drogas lícitas, o Conselho Nacional Antidrogas (CONAD) publicou, em outubro de 2005, a Resolução nº 03, que aprovou a Política Nacional sobre Drogas (PND). Essa resolução prioriza a prevenção do uso de drogas por julgar ser a intervenção de maior eficácia e de menor custo para a sociedade, considerando a redução de danos como uma estratégia dentro do arsenal de prevenção de danos. Essa resolução promove que a prevenção ao uso de drogas é de responsabilidade compartilhada, isto é, das três esferas de governo e de toda a sociedade. A execução dessa política deve ser descentralizada nos municípios, com o apoio dos conselhos estaduais de políticas públicas sobre drogas, e adequada às peculiaridades locais, priorizando as comunidades mais vulneráveis. Sobre o tratamento, recuperação e reinserção social, a resolução afirma que é de responsabilidade do Estado estimular, garantir e promover ações para que o tratamento, a recuperação e a reinserção social sejam assumidas com responsabilidade e comprometimento pela sociedade. Ainda, deve ser apoiada técnica e financeiramente, de forma descentralizada, pelos órgãos governamentais em cada esfera do governo, pelas organizações não governamentais e entidades privadas. Em relação ao tratamento deve-se visar a promoção de ações de reinserção familiar, social e ocupacional, para que as relações sociais saudáveis sejam um instrumento para romper o ciclo consumo/tratamento. Ações contínuas devem ser promovidas para reduzir a oferta de drogas ilegais e/ou de abuso, erradicar e apreender permanentemente as drogas produzidas no País, bloquear o ingresso das oriundas do exterior, destinadas ao consumo interno ou ao mercado internacional, e identificar e desmantelar as organizações criminosas. A redução substancial dos crimes relacionados ao tráfico de drogas ilícitas e ao uso de substâncias, responsáveis pelo alto índice de violência no País, deve proporcionar melhoras nas condições de segurança das pessoas (DIEHL et al., 2019, [n. p.]). Toxicologia Analítica: Clínica e Forense 46 Agentes de dopagem física e intelectual Doping intelectual No dia a dia é incomum a menção do doping intelectual; no entanto, é cada vez mais comum a utilização de substâncias para superar o estresse e conseguir dar conta de todas as suas tarefas diárias. As pessoas saudáveis passaram a utilizar remédio para memória e concentração como estimulante para impulsionar seu desempenho no trabalho. As pessoas buscam desde fitoterápicos como o ginseng (Panex insigne) e Gingko biloba, até medicamentos empregados para tratamentos de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) e narcolepsia como modafinil, metilfenidato e Adderall®. O modafinil é um medicamento neurotrópico conhecido como a droga dos militares, pelos quais era utilizada para manter a atenção e aumentar o estado de vigília. Com a mesma função, o metilfenidato é uma substância que é estimulante do sistema nervoso central. Já o Adderall® é uma droga que combina diversos anfetamínicos e tem sua venda proibida no Brasil. RESUMINDO: Essas drogas, são também conhecidas como pílulas da inteligência, são procuradas por vestibulandos e concurseiros, ou qualquer outra pessoa com um ritmo frenético de atividades. Buscam com a finalidade de aumentar o número de horas que compõe o seu dia; isto é, tentar aumentar a sua eficácia e efetividade. O preocupante é que, além da prescrição de substâncias para TDAH superar o número de diagnóstico, não há regulamentação que preveja a utilização de qualquer tipo de substâncias para a realização de provas de concurso, por exemplo. Toxicologia Analítica: Clínica e Forense 47 Assim, há um contínuo aumento de pessoas que sofrem de efeitos colaterais dessas drogas como insônia, depressão, problemas cardiovasculares, entre outros. IMPORTANTE: Essas drogas causam o acúmulo de neurotransmissores nas sinapses neurais, por meio de diversos mecanismos dentre eles o impedimento da recaptação ou a inibição de enzimas que os degradem. Assim, com o seu uso pode levar a uma depleção de neurotransmissores o que, além de poder acarretar doenças psiquiátricas, pode levar a uma desregulação de todo o organismo. Outra substância bastante utilizada é a cafeína. O perigo do uso desse estimulante é que, em especial para pessoas com pressão alta e problemas cardíacos, é o aumento da pressão, potencial risco para ataque cardíaco ou AVC, aumento do nervosismo, irritabilidade, insônia, dores de estômago e tremores musculares. Além da possibilidade do desenvolvimento de gastrite e úlceras gástricas, como irritações na bexiga e aumento da frequência urinária. Como não se trata de um comportamento ilegal, desde que se obtenha medicamentos de forma legal, cabe ao profissional de saúde orientar sobre a real necessidade e dos riscos do uso dessas substâncias químicas, e ao interessado para encontrar informações de fontes confiáveis. Doping físico Ao final deste capítulo, você saberá diferenciar o doping físico e o doping intelectual. Com isso, teremos a base para compreender assuntos mais complexos, que empregam vocabulário próprio e conceitos que, paraquem não é da área, podem ser difíceis. Então, vamos que vamos! O doping é uma prática que já existe há milhares de anos. Desde a época da Grécia Antiga, competidores utilizam alimentos e outras substâncias para melhorar o seu desempenho no esporte. Gladiadores Toxicologia Analítica: Clínica e Forense 48 romanos consumiam estimulantes extraídos em álcool para diminuir a fadiga, aumentando o desempenho esportivo. Dorta et al. (2018) complementam: Durante e logo após a Segunda Guerra Mundial, o mundo presenciou o surgimento de substâncias mais eficientes, utilizadas com o intuito de aumentar a performance dos atletas, entre as quais a anfetamina e os esteroides anabolizantes, que acabaram por resultar em casos letais (DORTA et al., 2018, [n. p.]). Segundo o código mundial de antidoping, o conceito de doping (ou dopagem em português) é o uso de substância ou método, que possa ser potencialmente prejudicial à saúde do atleta e capaz de aumentar seu desempenho físico. Ao contrário do doping intelectual, o doping físico é bem- regulamentado. A primeira legislação de combate ao uso indiscriminado de substâncias dopantes no esporte foi introduzida em 1963, na França. Em 1968, os testes de dopagem em atletas começaram a ser aplicados. O doping esportivo é regulamentado no Brasil pela Autoridade Brasileira de Controle de Dopagem, que é, segundo o Código Brasileiro Antidopagem (CBA), “a Organização Nacional Antidopagem do Brasil tem jurisdição de testes, autorização de uso terapêutico, gestão de resultados, sanções, investigações e outras atividades antidopagem no território brasileiro” (BRASIL, 2016, p. 3). A organização é filiada à Agência Internacional Antidoping (WADA) que foi criada em 1999 pelos departamentos de esportes e governos de vários países. A WADA tem como finalidade manter as práticas esportivas justas, ou seja, sem o efeito benéfico de uma ou outra droga. Nesse contexto, o Código Brasileiro Antidopagem apresenta: Art. 7º A interpretação e aplicação deste Código observam os seguintes princípios e valores: I - Ética, jogo limpo e honestidade. II - Responsabilidade estrita do Atleta por suas ações. III - Legalidade. IV - Transparência pública. V - Responsabilidade e respeito pela privacidade. Toxicologia Analítica: Clínica e Forense 49 VI - Saúde. VII - Excelência em desempenho. VIII - Caráter e educação. IX - Diversão e alegria. X - Trabalho em equipe. XI - Dedicação e compromisso. XII - O respeito pelas regras e leis. XIII - Respeito por si próprio e por outros Participantes. XIV - Coragem. XV - Espírito esportivo. XVI - Comunidade e solidariedade (BRASIL, 2016, p. 5). Assim sendo, a finalidade desses órgãos é o denominado de fair game (jogo justo). Todos os anos, a WADA publica uma atualização da lista de substâncias e métodos proibidos. A lista é sempre atualizada em janeiro de cada ano. Substâncias proibidas dentro e fora de competições Agentes anabolizantes Os agentes anabolizantes, também, chamados de esteroides constituem o grupo mais utilizado de substâncias e apresenta maior prevalência em modalidades de esporte como o fisiculturismo, o levantamento e o arremesso de peso; porém o abuso também ocorre entre atletas de outras modalidades, frequentadores de academias de ginástica e musculação. Os sintomas adversos mais comuns advindos do uso dessas drogas são: acne, insônia/distúrbios do sono, retenção de fluidos/ edemas, alterações de humor, ginecomastia, atrofia testicular, estrias, disfunção sexual e dor no local da injeção. Outros efeitos secundários relatados com menos frequência incluíam alopecia, hipertensão e colesterol alto. Além de marcadores inflamatórios e do estresse oxidativo, bem como hipertrofia, disfunção cardíaca e mortalidade precoce. Toxicologia Analítica: Clínica e Forense 50 Figura 14 - Anabolizantes Fonte: Freepik Esteroides endógenos (EEn) São aqueles que são produzidos pelo nosso próprio organismo, mas que podem também ser consumidos. Algumas das substâncias proteínas são: deidroepiandrosterona (DHEA), a diidrotestosterona (DHT) e a testosterona, seus isômeros e metabólitos. Por serem intermediários do metabolismo dos esteroides, moléculas como a DHEA, a 4-androstenodiona e a 1-androstenodiol são convertidas em testosterona, resultando assim no aumento dos níveis desse hormônio no organismo. Os parâmetros mais importantes para a detecção da administração exógena de EEn são as proporções de testosterona/epitestosterona, androsterona/etiocholanolone, androsterona/testosterona e 5α/5β- androstano-3α,17βdiol. Para isso, técnicas como a cromatografia em fase gasosa acoplada à espectrometria de massas (gas chromatography-mass spectrometry, GC-MS) e a espectrometria de massas de razão isotópica (isotope ratio mass spectrometry, IRMS) são comumente empregadas. Toxicologia Analítica: Clínica e Forense 51 Esteroides exógenos Alguns dos esteroides exógenos proibidos pela WADA são 1-androstenediol, 1-androstenediona, boldenona, clostebol, deidroclormetiltestostrona, metandienona, metiltestosterona e nandrolona. As análises são geralmente realizadas utilizando as técnicas de GC-MS e cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massas. Os laboratórios são obrigados a testar o agente anabolizante original ou seus produtos de biotransformação com sensibilidade mínima de 5 ng/ mL para EEx(s) e 2ng/mL para os produtos deidroclorometiltestosterona, metandienona, metiltestosterona e estanozolol. Essas substâncias estimulam a produção de esteroides endógenos, ou, ainda, são as próprias substâncias ativas. Como ocorrem alterações na alteração endógeno de Hormônios, junto a detecção e quantificação, há necessidade de descartar outras possibilidades como distúrbios hormonais endógenos e gravidez. Outros anabólicos endógenos Substâncias que não apresentam estrutura química ou mecanismo de ação similar aos esteroides são agrupadas na classe de outros agentes anabólicos, como é o caso de clembuterol, tibolona, zeranol, zilpaterol e moduladores seletivos dos receptores androgênicos. O clembuterol é um broncodilador simpatomimético que atuam em receptores beta-adrenérgicos; no entanto, foi demonstrado que o seu consumo pode causar a hipertrofia muscular. A tibolona é um 7α-metil derivado da 19-noretinodrel e é utilizada para fins terapêuticos no tratamento de sintomas do climatério em mulheres na pós-menopausa (terapia de substituição hormonal). Efeitos anabólicos androgênicos são relatados, além de sua atividade estrogênica. Os moduladores seletivos dos receptores de androgênicos são uma nova classe de ligantes seletivos dos receptores androgênicos que vêm sendo desenvolvidos e testados com o objetivo de evitar os efeitos indesejáveis advindos do tratamento com fármacos androgênicos. Toxicologia Analítica: Clínica e Forense 52 Suas ações anabólicas como moduladores seletivos dos receptores de androgênicos no músculo esquelético e o aumento do balanço geral de proteínas poderiam proporcionar uma abordagem inovadora e segura para ajudar a reconstruir a massa muscular e a força. Essas substâncias são empregadas para compensação dado ao declínio da produção hormonal com a idade. Hormônios peptídicos, fatores de crescimento e substâncias relacionadas Agentes estimulantes da eritropoiese As substâncias pertencentes a esse grupo promovem a formação de hemácias, o que acarreta um maior fluxo de oxigênio aos músculos e ao cérebro, promovendo melhor desempenho em atividades físicas aeróbicas. Isso se dá devido a ação da eritropoietina, que é um hormônio glicoproteico produzido principalmente pelo rim, ou seus análogos que atuam na medula óssea causando o aumento da multiplicação celular e formação de hemoglobina. Os grupos de produtos pertencentes são os agonistas de receptores da eritropoietina, os agentes ativadores de fatores indutores de hipóxia, inibidoresda GATA e inibidores da TGF-beta, além dos agonistas de receptores de reparo inatos. IMPORTANTE: Algumas substâncias também causam a alteração da curva de hemoglobina/oxigênio (por exemplo, efaproxiral) ou o uso de novos transportadores de oxigênio, baseados tanto na hemoglobina como também em outros compostos químicos (por exemplo, perfluorocarbonos). Nesses casos, dadas as alterações hematopoiéticas e bioquímicas, podem ser empregados métodos indiretos para indicar a utilização dessa substância, como o número de hemácias, hematócrito, volume corpuscular e concentração de hemoglobina. Toxicologia Analítica: Clínica e Forense 53 A eritropoietina humana recombinante interage com células precursoras eritroides por meio de um receptor específico de membrana, causando a proliferação e a diferenciação dessas células em eritrócitos maduros. Dorta et al. (2018) explica que foi pesquisado um método para esclarecer as diferenças que podem ocorrer fisiologicamente das causadas por drogas. Essas pesquisas deram origem ao chamado de passaporte sanguíneo que tem como objetivo a detecção de qualquer modificação na eritropoiese, seja pela transfusão de sangue ou pelo uso de agentes estimulantes da eritropoiese. Isso é necessário porque a concentração de hemácias e hemoglobina também pode alterar-se naturalmente, quando há modificações na concentração de oxigênio que o indivíduo está exposto. Por exemplo, se o Neymar treinar em Santos e for levado até Lima no Peru para disputar uma partida pela seleção irá, inicialmente, sofrer, pois, devido a diferença de altura e pressão entre as cidades, há uma menor concentração de oxigênio. Com isso, seu organismo reage e estimula a produção de eritropoietina naturalmente, levando uma maior produção de eritrócitos por consequência um maior transporte de oxigênio pelo organismo. Caso, pouco tempo depois, jogue no Maracanã, no Rio de Janeiro, apresentará um ganho natural de desempenho. Alguns parâmetros hematológicos que constituem o passaporte sanguíneo do atleta são: eritrócitos, volume corpuscular médio, hematócrito, hemoglobina, concentração de hemoglobina corpuscular média, contagem de células brancas e contagem de plaquetas. A estabilidade e a robustez das variáveis sanguíneas monitoradas foi estabelecida e protocolos rigorosos para coleta, transporte e análise de amostras foram criados, na tentativa de otimizar a robustez (DORTA et al., 2018, [n. p.]). A utilização desses agentes está associada ao aparecimento de casos de trombose e demais alterações na coagulação sanguínea o que pode levar a embolia pulmonar ou acidente vascular cerebral. Hormônio do crescimento Toxicologia Analítica: Clínica e Forense 54 O hormônio do crescimento é produzido pela glândula pituitária e apresenta atividades anabólicas e promotoras do crescimento. É responsável pelo estímulo do crescimento de vários tecidos do corpo humano e pela diferenciação de certos tipos celulares, como as células do crescimento ósseo e as células musculares primitivas (DORTA et al., 2018). Essa substância sozinha ou em combinação com outras substâncias como os hormônios anabolizantes demonstra aumento significativo na força muscular e, portanto, favorece esportes de explosão como é o caso do halterofilismo e das corridas de velocidade – 100 m, por exemplo. Duas metodologias complementares são empregadas para a detecção dessas substâncias. A primeira baseia-se na detecção das diferentes isoformas do GH. O GH pituitário é constituído por diferentes isoformas, enquanto o GH recombinante (GHr) corresponde a uma isoforma que prevalece sobre as demais. No entanto, esse método apresenta a janela de detecção estreita, de apenas 24 horas após a última injeção do GH. A segunda, por sua vez, utiliza a medição de marcadores sensíveis ao GH, baseando-se em alterações bioquímicas: aumento dos níveis séricos do IGF-I e do pró-peptídeo amino-terminal do procolágeno de tipo III por cerca de sete dias após uma dose de GH. Apesar desses marcadores biológicos não serem específicos, eles servem para o cálculo de uma fórmula conhecida como GH-2000 score method, a qual permite distinguir entre a elevação induzida pelo GH ou por outros estímulos. Os efeitos colaterais do uso crônico são acromegalia, aumentao do risco de diabetes mellitus, hipertensão, cardiopatias e insuficiência renal aguda. Além de taquicardia, dor de cabeça, retenção de líquidos, deformação facial, irregularidades menstruais e impotência que são efeitos adversos mais frequentes. Gonatrofinas A gonatrofina coriônica humana é um hormônio produzido pela placenta durante a gravidez. Esse hormônio e seus análogos quando utilizado por homens causam a estimulação das células de Leydig dos Toxicologia Analítica: Clínica e Forense 55 testículos, aumentando a produção endógena de testosterona. Desde 1987 seu uso é proibido pela WADA. Métodos baseados no imunoensaio e na espectrometria de massas foram desenvolvidos para o controle de doping com hCG. O uso abusivo e contínuo de hCG pode provocar ginecomastia em homens adultos. Os hormônios luteinizantes apresentam a mesma função do hCG e são naturalmente produzidos pelas mulheres. A administração de LH tem sido associada a diversos efeitos adversos, por exemplo, ondas de calor, disfunção sexual e osteopenia. Podem ser detectados por imunoensaios e CLAE-MS. Corticotrofinas A corticotrofina (corticotrophin, ACTH) é um hormônio que atua sobre as células da glândula adrenal estimulando a síntese e a secreção de corticosteroides endógenos (por exemplo, o cortisol). Esse hormônio apresenta ações anti-inflamatórias e analgésicas, logo, seu uso está relacionado à melhora na recuperação do atleta e aumento do desempenho. O uso a longo prazo pode acarretar sintomas semelhantes à síndrome de Cushing - hipertensão arterial, amenorreia, osteoporose, fraqueza muscular, ansiedade e síndromes psiquiátricas. Podem ser detectados por LC e UPLC. Agonistas beta-2 adrenérgicos Esses medicamentos são empregados para o tratamento de asma e bronquite crônica. Os efeitos anabólicos de β2-agonistas administrados oralmente em animais estão associados ao aumento de proteína do músculo esquelético em virtude da inibição da degradação de proteínas. Medicamentos como o formoterol, salbutamol e salmeterol são permitidos somente por via inalatória e sob prescrição médica. Além dos efeitos anabólicos, a utilização desses broncodilatadores permite o aumento da oxigenação do organismo, dada a maior gasosa. Os efeitos colaterais desde a tosse e irritação na garganta; passando por taquicardia, palpitações, broncoespasmos, tremores, nervosismo; Toxicologia Analítica: Clínica e Forense 56 chegando à hipersensibilidade, angioedema, rash cutâneo, enxaqueca e broncoespasmo paradoxal. Hormônios e moduladores metabólicos Inibidores da aromatase A aromatase é um complexo enzimático responsável pela conversão de androgênios em estrogênios e são empregados em tratamentos de canceres estimulados pelos estrogênios. Os inibidores de aromatase podem ser divididos em duas classes: inibidores não esteroidais (por exemplo, anastrozol e letrozol); e, inibidores esteroidais (por exemplo, exemestano, formestano e testolactona). Isoladamente, essas substâncias são empregadas para aumentar a concentração de testosterona. No entanto, também podem ser empregadas para minimizar os efeitos colaterais de esteroides anabolizantes, pois atuam inibindo a aromatização dos esteroides anabolizantes (androgênios) que eleva os níveis de estrogênio e desencadeia efeitos indesejáveis, tais como retenção de água, ganho de gordura e ginecomastia. Os inibidores da miostina são reguladores negativo de crescimento do tecido muscular e contribuem para a homeostase muscular. O pró- peptídeo miostatina e a folistatina são dois potentes inibidores da miostatina. Os moduladores
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