IMUNOLOGIA-DAS-PESSOAS-COM-SINDROME-DE-DOWN-E-SUA-EXPRESSÃO-CLÍNICA

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IMUNOLOGIA DAS PESSOAS COM 
SÍNDROME DE DOWN E SUA EXPRESSÃO 
CLÍNICA 
 
 
Sumário 
TITULO- MODELO DE APLA .................................................................. 0 
FACUMINAS ............................................. Erro! Indicador não definido. 
Imunologia das pessoas com Síndrome de Down e sua expressão Clinica
 ........................................................................................................................... 3 
MODULADORES DO SISTEMA IMUNOLÓGICO NA SÍNDROME DE 
DOWN ................................................................................................................ 5 
MUDANÇA DO PARADIGMA IMUNOLÓGICO NA SÍNDROME DE 
DOWN ................................................................................................................ 7 
ALTERAÇÕES MOLECULARES ........................................................... 10 
IMUNIDADE CELULAR ......................................................................... 13 
IMUNIDADE HUMORAL ........................................................................ 17 
ABORDAGENS TERAPÊUTICAS ......................................................... 19 
Síndrome de Down e as infecções bacterianas recorrentes .................. 20 
Síndrome de Down e a resposta às vacinas .......................................... 22 
Associação da SD com doenças autoimunes ........................................ 23 
Doença Celíaca ..................................................................................... 23 
Doenças da tireoide ............................................................................... 25 
Outras Doenças Autoimunes ................................................................. 27 
Mudança na expectativa de vida dos pacientes com SD e causas de 
mortalidade ....................................................................................................... 28 
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ....................................................... 30 
 
 
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de um grupo de empresários na busca de atender à crescente demanda de 
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O Instituto tem como objetivo formar cidadão nas diferentes áreas de 
conhecimento, aptos para a inserção em diversos setores profissionais e para a 
participação no desenvolvimento da sociedade brasileira, e assim, colaborar na 
sua formação continuada. Também promover a divulgação de conhecimentos 
científicos, técnicos e culturais, que constituem patrimônio da humanidade, 
transmitindo e propagando os saberes através do ensino, utilizando-se de 
publicações e/ou outras normas de comunicação. 
Tem como missão oferecer qualidade de ensino, conhecimento e cultura, 
de forma confiável e eficiente, para que o aluno tenha oportunidade de construir 
uma base profissional e ética, primando sempre pela inovação tecnológica, 
excelência no atendimento e valor do serviço oferecido. E dessa forma, 
conquistar o espaço de uma das instituições modelo no país na oferta de 
cursos de qualidade. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Imunologia das pessoas com Síndrome de Down e 
sua expressão Clinica 
 
 
 
 
A síndrome de Down (SD) ou trissomia do cromossomo 21 é a mais 
frequente causa genética de retardo mental, ocorrendo aproximadamente em 1 
a cada 800 nascimentos, sem distinção de sexo, etnia ou situação 
socioeconômica. 
Além das alterações morfológicas típicas os portadores de SD apresentam 
elevada morbimortalidade por doenças infecciosas, quando comparada a 
controles pareados por sexo e idade, vivendo sob as mesmas condições 
ambientais. As infecções respiratórias são as mais frequentes, ocorrendo 62 
vezes mais na SD que em crianças ditas normais, sendo a pneumonia a maior 
causa de mortalidade. 
 
 
Trissomia 
 
A maior frequência de salinizações é representada pela constatação de 
que a leucemia incide 20 vezes mais em portadores de SD que na população 
geral. As doenças autoimunes são também frequentes, sendo comum o achado 
de tireoidites autoimunes e alopecia. 
A maior incidência de infecções, incluindo as de caráter recidivante e a 
maior taxa de mortalidade entre os indivíduos trissômicos, associadas à 
frequência de malignizações e doenças autoimunes, sugerem haver alterações 
do sistema de vigilância imunológica e consequentemente uma resposta imune 
alterada. Tem sido relatadas anormalidades nos compartimentos celular, 
humoral e fagócito. 
 
Embora as alterações verificadas no sistema imune sejam múltiplas, não 
configuram um padrão de imunodeficiência típica da SD. Cuadrado, observou 
semelhanças das características imunofenotípicas da SD com as de um subtipo 
de CVID relatadas por Wright et al, como esplenomegalia, anergia cutânea, 
aumento da formação de granulomas, relação CD4/CD8 anormal, aumento de 
CD8 expressando CD-57, diminuição de CD4 expressando CD45RA. 
 
 
 
MODULADORES DO SISTEMA IMUNOLÓGICO NA 
SÍNDROME DE DOWN 
 
 
Alguns distúrbios imunológicos que ocorrem na síndrome de Down 
assemelham-se aos que ocorrem no processo natural de envelhecimento de 
indivíduos normais, como por exemplo a degeneração e involução tímica mais 
acelerada e alterações no processo de amadurecimento linfocitário no timo. 
Assim, o volume glandular é menor, com a camada cortical adelgaçada, células 
epiteliais tímicas queratinizadas, corpúsculos de Hassal volumosos, ocorrendo 
ainda depleção acentuada de timócitos do parênquima glandular e redução da 
timulina. 
 
 
O nível sérico de zinco, tal qual nos indivíduos idosos, acha-se reduzido, 
tanto por ingesta diminuída como por menor absorção. Este oligoelemento age 
como substrato para a estabilidade do parênquima tímico e para o 
amadurecimento linfocitário, além de estimular a fagocitose. 
A inevitável involução tímica que acompanha o processo natural de 
envelhecimento nos indivíduos normais e que se manifesta precocemente na 
síndrome de Down, decorre da diminuição da produção de timulina. Este 
hormônio somente tem atividade reguladora sobre o timo quando ligado ao zinco 
 
 
 
(Zn-FTS). A redução dos níveis de timulina ativa (Zn-FTS) associa-se à 
degeneração e involução do timo e aos distúrbios de maturação de timócitos. 
Em estudos experimentais, a reposição de zinco em camundongos velhos 
restaurou os níveis normais de Zn-FTS, reduziu os níveis de timulina livre, 
recuperando ainda a vitalidade do estroma tímico e também o processo de 
amadurecimento de timócitos. 
Os hormônios tireoidianos, de crescimento (GH) e fator de crescimento 
insulina-símile (IGF-1) regulam positivamente a produção de timulina. Na 
síndrome de Down, estes hormônios podem estar diminuídos, reduzindo 
consequentemente a timulina. O tratamento destas deficiências hormonais 
restaura os níveis séricos da timulina.. 
Embora ainda não seja totalmente compreendida, a maior expressão de 
genes relacionados à produção de componentes do sistema imune, como 
moléculas de adesão, ou sensibilidade dos receptores para IFN-γ decorrente da 
trissomia do cromossomo 21 podem estar relacionadas aos distúrbios 
imunológicos verificados na SD. A necessidade de estimulação precoce e 
educação especializada submete o portador de SD à institucionalização parcial 
ou total, expondo um indivíduo imunologicamente ineficiente a um maior contato 
com agentes infecciosos. Um número elevado de indivíduos com SD são 
portadores assintomáticos de antígenos de hepatite B (HBsAg-positivos),não 
sendo ainda claro se este fenômeno se deve à incompetência imunológica ou à 
exposição aumentada ao vírus. 
 
MUDANÇA DO PARADIGMA IMUNOLÓGICO NA 
SÍNDROME DE DOWN 
 
 
Por muito tempo, acreditou-se que na SD ocorria uma senescência 
precoce de todas as áreas do organismo. O sistema neurológico dos pacientes 
Down parece envelhecer mais rapidamente. Um exemplo é o aparecimento 
precoce da doença de Alzheimer, a qual pode aparecer por volta dos 40 anos 
nestes pacientes. Além disso, a perda de elasticidade da pele e cataratas em 
idades não tão avançadas corroborava tal impressão. As doenças relacionadas 
com o sistema imune vinham sendo analisadas neste mesmo contexto. 
Por outro lado, estudos recentes mostram que, ao contrário do que se 
pensava, a deficiência do sistema imunológico já está presente desde a sua 
própria formação e não decorre, apenas devido ao envelhecimento. Fetos com 
SD apresentam alteração dos parâmetros usados na avaliação da função tímica: 
anatomia tímica anormal e baixa contagem de linfócitos TREC (em inglês: T 
receptor excision circles) que são usados como marcadores da função tímica. É 
provável que isso ocorra porque alguns genes que controlam a divisão e 
proliferação dos timócitos estejam presentes no cromossomo 21. Além disso, já 
foi descrito uma diminuição do número de células B e T naive a partir do 
nascimento, menor expansão e proliferação das células de memória que, em 
conjunto, levam a um déficit da função linfocitária. Não é ainda totalmente claro, 
mas é possível que além das anormalidades do timo, os linfócitos T e linfócitos 
B também sejam funcionalmente defeituosos. 
As alterações linfocitárias descritas, seja de linfócitos T ou B, levam a uma 
desorganização do sistema imune, com produção alterada de citocinas, o que 
irá dificultar a comunicação celular e o correto funcionamento do sistema imune. 
Na tabela 1 estão representados os principais achados imunológicos nos 
pacientes com SD. 
Tabela 1. Principais achados imunológicos nos pacientes com síndrome de 
Down 
Linfócitos-T 
Linfócitos-T CD3+ Diminuído/normal 
 
Linfócitos T auxiliar 
(CD4+) 
Diminuído 
Linfócitos T citotóxicos 
(TCD8) 
Diminuído/normal 
Proliferação de 
linfócitos-T 
Diminuído/normal 
Timo Pequeno, 
estrutura anormal 
Razão Th1/Th2 Aumentado 
Razão CD4/CD8 
Linfócitos B 
Diminuído 
Linfócitos-B CD19+ Diminuído 
Proliferação de 
linfócitos-B 
Imunoglobulinas 
Diminuído 
IgG Aumentado 
após 2 anos 
de idade 
IgM Diminuído 
IgA Normal 
Autoanticorpos 
Resposta à 
vacinas 
Aumentado 
Tétano Diminuída 
Polissacarídeo 
pneumocócico 
Diminuída/normal 
Conjugado 
meningocócico 
Diminuída 
Pertussis (Coqueluche) Diminuída 
Hepatite B Diminuída 
Hepatite A Normal 
 
Influenza Diminuída/Normal 
Pólio (oral) 
Resposta às infecções 
bacterianas 
 
 
 
Diminuída 
 
ALTERAÇÕES MOLECULARES 
 
Sepse Maior 
susceptibilidade/gravidade 
Pneumonias Maior 
susceptibilidade/gravidade 
Infecções de vias 
aéreas superiores 
Doenças autoimunes 
Aumentada 
Tireoide Maior prevalência 
Diabetes mellitus Maior prevalência do tipo 1 
Doença celíaca 
Neoplasias 
Maior prevalência 
Hematológicas Maior prevalência 
Não hematológicas Menor prevalência 
 
 
Novo estudo mostra alterações genéticas 
 
A capacidade lítica dos polimorfo nucleares é efetuada pela atividade de 
superóxidos e outros radicais, que provocam danos celulares oxidativos, 
eliminando particularmente fungos e bactérias, como Candida e Staphyloccocus. 
A enzima cobre-zinco-superóxidodismutase-1 (CuZnSOD-1), que converte 
rapidamente superóxidos em peróxido de hidrogênio, é codificada por um gene 
localizado no cromossomo 21. A carga gênica extra determinada pela trissomia 
está diretamente relacionada ao achado de níveis elevados de Cu-Zn-SOD-1, 
cerca de 50 a 150% em relação aos grupos de controle. Estes níveis são capazes 
de provocar drástica redução de superóxidos em polimorfonucleares de 
portadores de trissomia do cromossomo 21, afetando sua capacidade lítica, o 
que explica parcialmente nestes indivíduos a incidência anormal de infecções por 
germes que requeiram estritamente superóxidos para sua destruição, como as 
bactérias catalase-positivas, ou ainda a ocorrência de danos intracelulares, 
contribuindo para o processo de envelhecimento precoce. 
 
 
 
 
 
Leuciotos polimorfonucleares 
 
A enzima CuZnSOD-1 tem grande avidez por zinco, sugerindo assim que 
por estar elevada nos portadores de SD, poderia contribuir para uma redução 
ainda maior dos níveis séricos deste oligoelemento e para a redução de timulina. 
Os genes IFN-AR1, IFN-AR2 e IFN-GT, relacionados a sensibilidade de 
receptores para interferon-γ (IFN-γ), foram mapeados no cromossomo 21, cuja 
trissomia pode conferir aos portadores de SD uma sensibilidade muito 
aumentada àquela citocina, relatada até 5 vezes maior em SD que em controles 
normais. Como o IFN-γ tem atividade antiviral, esta hipersensibilidade pode ter 
um efeito protetor. Por outro lado, o IFN-γ inibe a proliferação de linfócitos T, 
diminuindo assim sua capacidade de gerar respostas citotóxicas. 
A interleucina-2 (IL-2), também importante na proliferação de linfócitos T, 
tem sua produção reduzida nos portadores de SD, colaborando também para a 
menor resposta citotóxica. 
As células tímicas dos portadores de SD expressam 2 a 4 vezes mais 
mRNA-IFN e mRNA-TNF, verificando-se nestes indivíduos níveis elevados de 
IFN-γ e TNF-α quando comparados a controles normais. Como estas citocinas 
são indutoras da produção de ICAM-1 (CD-54), níveis aumentados destas 
moléculas de adesão são encontrados nos portadores de SD. 
 
 
 
 
No Cr21 localiza-se também o gene codificador para o ligante natural do 
ICAM-1, que é o fragmento β (CD-18) da molécula de adesão LFA-1 (Leucocyte 
function-associated antigen -1) que encontra-se em níveis elevados nos 
indivíduos trissômicos, devido a maior carga gênica. 
É bem estabelecido que a interação entre timócitos e estroma tímico 
necessária para a maturação destas células se dá pela ligação das moléculas de 
adesão LFA-1/ICAM-1. Como estes se encontram em níveis elevados nos 
portadores de SD, poderão haver interações inapropriadas que resultarão em 
deleção aumentada de timócitos e consequentemente migração de linfócitos 
imaturos para a periferia. 
 
 
IMUNIDADE CELULAR 
 
As alterações no processo de maturação decorrentes da maior expressão 
de moléculas de adesão, explicam o menor número de linfócitos maduros Tαβ 
(LT-αβ) e a elevação dos linfócitos imaturos Tγδ (LT-γδ) encontrados no timo, na 
circulação periférica e no baço destes indivíduos. A inversão entre os níveis de 
linfócitos maduros TCRαβ e imaturos TCRγδ conduz a uma incapacidade ou 
ineficácia em montar uma resposta inflamatória além de interferir com o 
processo de apresentação de antígenos por linfócitos T aos linfócitos B (ver 
capítulo Embriologia - Biologia do Desenvolvimento”). 
 
 
Linfócito 
 
Os linfócitos Tγδ (LTγδ), que formam a maior sub-população de linfócitos 
na SD secretam níveis normais de IFN-γ que tem efeito antiproliferativo. Por 
outro lado, secretam baixos níveis de IL-2, citocina que estimula a proliferação 
celular. Assim, a proliferação é duplamente prejudicada pela imaturidade dos 
linfócitos. 
O número de células NK, citotóxicas naturais, importantes na vigilância 
imunológica por eliminarem vírus e células neoplásicas, é elevado, porém às 
 
 
 
Célula NK 
 
custas de linfócitos de baixa capacidade citolítica. Este aumento do número de 
células NK é importante a ponto de promover uma inversão na relação CD-4+/ 
CD-8+. 
Os neutrófilos que participam da defesa contra bactérias e fungos, e os 
monócitos contra protozoários e fungos, migram para o local da infecção 
(quimiotaxia), englobam os micro-organismos (fagocitose) e destroem-nos com 
superóxidos (oxidação).Encontrados em número normal, os neutrófilos e 
monócitos tem suas funções de quimiotaxia e fagocitose deficientes, por 
mecanismos ainda não esclarecidos, embora alguns pesquisadores tenham 
demonstrado certa recuperação destas funções com a suplementação de zinco. 
A oxidação é precária, devido à maior expressão de CuZnSOD-1, convertendo 
maciçamente superóxidos em peróxido de hidrogênio. 
 
 
Segmentado eosinofilos 
 
O número absoluto de eosinófilos também está diminuído e pode se 
relacionar com a menor incidência de asma e com níveis baixos de IgE em 
pessoas SD. Isto refletirá a maior sensibilidade das células do portador de SD 
ao IFN-γ, uma vez que esta citocina é antagonista da IL-4, indutora da produção 
e manutenção dos níveis de IgE e diferenciação de eosinófilos. 
As múltiplas alterações no compartimento celular do sistema imune na SD 
estão presentes de maneira inconstante e apresentam significado clínico incerto. 
Exceto os distúrbios das células NK, todos os demais achados podem estar 
presentes desde a vida fetal. 
 
 
IMUNIDADE HUMORAL 
 
 
 
 
É provável que as alterações quantitativas e qualitativas encontradas nas 
imunoglobulinas devam-se a defeitos nos mecanismos de controle homeostático 
dos linfócitos T, em seu processo de apresentação antigênica às células B 
envolvendo sua proliferação e diferenciação, do que por defeitos intrínsecos de 
células B. Parte deste e de outros problemas imunológicos da SD é causada 
pela maturação inadequada de timócitos que dá origem a uma maior população 
de linfócitos T imaturos, LT-γδ que de linfócitos T maduros, LTαβ. 
As alterações encontradas nas imunoglobulinas provavelmente não se 
relacionam diretamente à trissomia do cromossomo 21, visto não se conhecer 
nenhum gene relacionado à produção de anticorpos que se localize no 
cromossomo 21. Um possível mecanismo é a deficiência de selênio, cuja 
reposição provocou aumento significativo de IgG2 e IgG4. 
Verificou-se que a resposta imunológica antígeno/anticorpo às vacinas 
antipneumocócica, antitetânica, anti HBV e contra salmonelas produziu níveis 
 
menores e menos duradouros de anticorpos em portadores de SD do que em 
grupos de indivíduos normais, sugerindo que as revacinações devam acontecer 
mais frequentemente nos portadores da SD. 
Os níveis de IgG são normais até aproximadamente 5 anos de idade, 
quando então começam a se elevar, provavelmente por estimulação policlonal 
devida a infecções de repetição. Observa-se então uma elevação das subclasses 
IgG1 e IgG3 e uma diminuição de IgG2 e IgG4. A IgG2 é primariamente 
direcionada contra antígenos polissacárides de bactérias encapsuladas como H. 
influenzae ou S. pneumoniae. Estudos mostram que a resposta 
antígeno/anticorpo às vacinas contendo lipopolissacárides do pneumococo está 
diminuída. A IgG4, cujos níveis normais são muito baixos concentra-se 
preferencialmente em mucosas. Na síndrome de Down seus níveis são ainda 
mais reduzidos, favorecendo um aumento na frequência de infecções em 
especial do aparelho respiratório. 
Há um aumento da prevalência de deficiência de IgG4 em crianças 
portadoras de síndrome de Down que apresentam infecções de repetição 
(pneumonia, otite, sinusite), indicando que este grupo poderia ser beneficiado 
com o uso de imunoglobulina intravenosa. 
Os níveis séricos de IgA são normais até a idade de 5 anos quando então 
começam a se elevar. Já a IgM, normal até a adolescência, acha-se 
consideravelmente reduzida no adulto. Os níveis de IgE são geralmente mais 
baixos, podendo ser a explicação para a menor incidência de doenças atópicas 
na SD. 
Contudo, os dados de literatura são conflitantes, havendo estudos que 
mostram grupos de portadores de SD com níveis séricos de imunoglobulinas 
dentro de limite normais. 
Alguns estudos relacionam a SD com maior incidência de Doença Celíaca. 
Embora sejam demonstrados títulos elevados de IgA e IgG contra caseína, βlacto 
globulina, gliadina e glúten, estes achados permanecem controversos. Em um 
grupo de pacientes com imunoglobulinas elevadas contra os citados alimentos, 
 
o anticorpo anti-endomíseo estava elevado em apenas um paciente. Todas as 
crianças eram assintomáticas, sendo que as biópsias intestinais de todo o grupo 
foram normais, até mesmo no paciente que tinha o anticorpo anti-endomíseo 
elevado. Este estudo confronta-se com diversos relatos de maior incidência de 
Doença Celíaca nas pessoas com SD. 
 
ABORDAGENS TERAPÊUTICAS 
 
Os distúrbios do sistema imune na SD são múltiplos, conforme visto nos 
parágrafos anteriores, e a contribuição de cada um deles para um estado de 
imunodeficiência permanece obscura, até mesmo porque a maioria dos 
indivíduos sindrômicos não exibe manifestações de doença imunológica. 
 A adoção de medidas modernas de cuidados gerais, a maior vigilância 
médica, as vacinações apropriadas e o desenvolvimento de novos antibióticos e 
quimioterápicos tem contribuído para o declínio das infecções como causa de 
mortalidade. 
O esquema de imunizações na SD deve incluir vacina anti-Haemophyllus 
influenzae B, Varicela, anti-pneumocócica, anti-Hepatite B, anti-Hepatite A, 
antiRov (Rotavírus) e antigripal, além da vacinação elementar. 
Alguns estudos mostram que os distúrbios imunológicos da SD poderiam 
conduzir a uma anticorpogenese deficiente em resposta às vacinações. Tal fato 
sugere que deve haver revacinações mais frequentes, porém ainda se 
necessitam melhores observações. 
Em instituições para portadores de síndrome de Down, a adoção de 
medidas de higienização ambiental e do instrumental lúdico-pedagógico após a 
utilização pelos alunos e a lavagem das mãos de monitores, instrutores e 
professores foi capaz de reduzir o número de infecções em 38%, o número de 
consultas médicas em 34% e o absenteísmo escolar em 47%. 
 
O reconhecimento de que o zinco é um cofator essencial para diversas 
etapas de amadurecimento para várias funções celulares e também para a 
função tímica, levou ao desenvolvimento de estudos sobre suas possibilidades 
terapêuticas, sendo usado o sulfato de zinco, 1mg de zinco elementar/kg/dia, por 
quatro meses. 
Da mesma forma, o selênio parece ter implicações na restauração dos 
níveis adequados de imunoglobulinas, quando usado na dose de 10µg/kg/dia, 
por 6 meses. 
Em casos específicos de infecções severas ou de repetição, pode-se 
recorrer ao uso de imunoglobulina intravenosa, embora a literatura não apoie seu 
uso contínuo como profilático. 
As degenerações estruturais e hormonais tímicas e as alterações na 
maturação de linfócitos, podem se beneficiar com reposição de fatores tímicos. 
A utilização de timoestimulina (TP-1 Serono®, Leucogem®) em crianças com 
infecções respiratórias recorrentes foi benéfica, reduzindo a freqüência e a 
morbidade dos acometimentos. Observou-se também boa resposta terapêutica 
ao uso de moduladores derivados de antígenos bacterianos específicos 
(Biostim®, Broncho-vaxon®) em crianças com SD que apresentavam infecções 
respiratórias recorrentes e disfunções de polimorfo nucleares. No grupo 
estudado, houve redução do número e da morbidade das infecções, com boa 
tolerância aos medicamentos. Uma possível explicação é a estimulação da 
produção de interleucina-12 (IL-12), a qual induziria maior resposta inflamatória 
por linfócitos T auxiliares-1. 
Síndrome de Down e as infecções bacterianas 
recorrentes 
 
 
As infecções (principalmente pneumonia bacteriana) ainda representam 
uma das maiores causas de morbidade e mortalidade em pacientes Down de 
todas as idades, apesar dos avanços no diagnóstico e nas formas de tratamento. 
O sistema imunológico da pessoa Down tem maior dificuldade de 
combater os patógenos, principalmente bactérias capsuladas como o 
pneumococo, o que favorece a ocorrência de infecções; aumenta o risco de 
morte e recorrência. As infecções de repetição causam grande impacto emcrianças com SD, causando atraso no desenvolvimento, problemas 
comportamentais e menor índice de qualidade de vida relacionada à saúde, 
quando comparadas com crianças sem tais infecções. 
Estudo realizado com 1332 pessoas com SD na Austrália mostrou que 
nas diferentes fases da vida, as pneumonias ainda são a causa de morte mais 
comum, representando 33% das mortes na infância e adolescência (0-18 anos), 
23% na idade adulta (19-40 anos), e quase 40% entre os idosos (>40 anos) . 
Muitas vezes, as infecções podem estar associadas a outras doenças, 
como as cardiopatias congênitas, o que contribui para o aumento da mortalidade. 
No Brasil, um estudo realizado com 45 crianças associou positivamente infecção 
recorrente ou sepse com a presença de cardiopatias congênitas. Ainda nesse 
estudo, encontrou-se dois casos de deficiência de IgG2, duas crianças com 
número diminuído de linfócitos CD4+ e cinco com redução de atividade das 
células NK(14). Farias et al., descreveram as cardiopatias congênitas encontradas 
em 127 crianças Down no Brasil e em relação à presença de infecções graves, 
pneumonia e sepse foram diagnosticadas em 23,6% e 5,5% dos casos, 
respectivamente. Dentre os casos de pneumonia, 70% das crianças 
apresentavam cardiopatia e nos casos de sepse, em 85% eram cardiopatas. 
É de crucial importância que o clínico esteja atento às condições que 
favoreçam a ocorrência de infecções do trato respiratório. Deve orientar seu 
paciente quanto a medidas de prevenção, tais como evitar aglomerações, 
procurar precocemente atendimento médico quando apresente sinais e/ou 
sintomas respiratórios e mobilização precoce do leito quando acamado. Além 
disso, atenção redobrada para pacientes com SD que apresentem quadro 
 
infeccioso recorrente, sendo recomendada a pesquisa de imunodeficiência 
humoral (anticorpos) e celular nesses pacientes, uma vez que o diagnóstico 
precoce permite que a adequada conduta terapêutica seja rapidamente iniciada. 
Ressalta-se ainda que alterações anatômicas e funcionais como estreitamento 
do conduto auditivo, menor movimentação ciliar, hipotonia e outras condições 
presentes no paciente inerentes à SD podem contribuir para o aumento do 
número de infecções. 
 
Síndrome de Down e a resposta às vacinas 
 
A vacinação do paciente Down apresenta algumas peculiaridades, tendo 
em vista as características do seu sistema imune. Em pessoas com SD, a menor 
taxa de linfócitos T e B presentes já ao nascimento associada à deficiência 
funcional dessas células dificulta a resposta imune adaptativa a antígenos das 
vacinas. 
Aspectos imunológicos da Síndrome de Down. É provável que a resposta 
ao antígeno vacinal seja mais lenta, de menor intensidade e se apresente com 
menor avidez dos anticorpos. Sendo assim, para algumas vacinas, a soro 
conversão tende a ser menos eficiente na formação de memória imunológica 
quando comparada à população em geral. 
A resposta deficiente às vacinas na SD já foi descrita tanto para vacinas 
dependentes da resposta T-auxiliar, como a de tétano e influenza A, assim como 
para as independentes da resposta T-auxiliar, como a observada com 
polissacarídeo pneumocócico (PPV). 
Estudo realizado no Brasil por Ferreira et al., mostrou soro conversão 
satisfatória para hepatite A em crianças com SD (94% de resposta positiva). No 
entanto em relação à vacina para hepatite B, estudo realizado por Nisihara et al., 
 
com 140 crianças e adolescentes com SD vacinadas com esquema tríplice para 
hepatite B, apontou que apenas 47,6% delas conseguiram efetiva imunização 
(anticorpo anti-Hbs positivo). Tal fato causa preocupação, uma vez que 
atualmente mais jovens Down têm vida sexual ativa e ficam expostos à 
contaminação pelo vírus da hepatite B. Principalmente pela disponibilidade, é 
recomendável que seja solicitado o exame anticorpo anti-HBs para se verificar 
se houve soro conversão. 
O calendário vacinal na SD segue um calendário específico. Além das 
vacinas normalmente recebidas nas Unidades Básicas de Saúde, deve-se 
receber a vacina contra a influenza sazonalmente e a vacina contra hepatite A 
após o 1 ano de vida. Crianças Down prematuras ou cardiopatas também devem 
receber palivizumabe, para prevenir infecção pelo vírus sincicial respiratório 
(VSR). 
Vários estudos já foram feitos sobre a resposta vacinal aos diferentes 
imunógenos. Na tabela 1 apresentamos o que se pode esperar em relação à 
soro conversão nos pacientes com SD para algumas vacinas utilizadas. No 
entanto, fica evidente que embora recebam a vacina, nem sempre os mesmos 
estarão protegidos. 
 
Associação da SD com doenças autoimunes 
 
Diversos autores já demonstraram a associação entre a SD e doenças 
autoimunes, sendo que as mais prevalentes em diferentes populações foram a 
tireoidite autoimune e doença celíaca. 
 
Doença Celíaca 
 
 
 
 
Doença Celíaca 
 
A doença celíaca (DC) se manifesta em sua forma clássica através de 
sinais e sintomas de má absorção intestinal, com a presença de vômitos, 
diarreias, dores abdominais, flatulência e eliminação de fezes volumosas, 
espumosas ou gordurosas. No entanto, a apresentação da DC é extremamente 
variável podendo ocorrer de uma forma silenciosa ou latente, o que pode causar 
confusão diagnóstica. 
A prevalência de DC em pacientes Down de acordo com a literatura é 
variável, ficando entre 4,6% até 13% o que representa uma prevalência de 20 a 
200 vezes maior do que na população em geral. No Brasil, Nisihara et al., 
descreveram uma prevalência de DC confirmada em 5,6% (1:20) dos pacientes 
com SD, significativamente aumentada quando comparada com a população em 
geral da mesma área geográfica (0,5%; 1:417). Cabe ressaltar que no indivíduo 
com SD, existe a tendência de se considerar alguns dos sintomas 
gastrointestinais como consequências naturais próprias da síndrome. Dessa 
forma, é frequente o atraso no diagnóstico da DC nestes pacientes ou até mesmo 
 
a sua inexistência. Assim, recomenda-se a realização de testes sorológicos 
sensíveis e específicos como o anticorpo anti-endomisial e anticorpos anti-
transglutaminase tecidual para a triagem para DC nas pessoas com SD após os 
dois anos de idade, mesmo que não apresentem sintomas evidentes da DC. 
Caso o resultado do exame sorológico seja positivo, a confirmação deve ser feita 
com biópsia duodenal. 
O conhecimento da maior prevalência da DC deve alertar pediatras e 
clínicos para o risco do não diagnóstico e complicações da DC não tratada. 
 
 
Doenças da tireoide 
 
 
 
As manifestações das alterações da função tireoidiana na SD podem 
variar do hipertireoidismo ao hipotireoidismo, sendo este último o mais frequente. 
Nos pacientes mais jovens há predomínio de quadros congênitos 
(hipotireoidismo) e no adulto, de doenças autoimunes, com detecção de 
 
anticorpos antitireoide (antitireoglobulina e antimicrossomal). Os achados mais 
frequentes das disfunções tireoidianas nos pacientes com SD são diminuição da 
produção dos hormônios tireoidianos e aumento nos níveis séricos de hormônio 
estimulante da tireoide (TSH). Estudo realizado em 72 pacientes com SD 
atendidos no ambulatório do Hospital de Clínicas da Universidade Federal do 
Paraná demonstrou que 42,9% dos pacientes apresentaram aumento nas 
concentrações de TSH e 15,4% positividade para o anti-TPO e doença de 
Hashimoto confirmada. 
 
 
 
Outra manifestação que pode ocorrer no paciente Down é o 
hipotireoidismo subclínico (HS). Este é definido como uma elevação suave do 
TSH, com níveis de T4 livre normal e ausência de sintomas. Pacientes Down e 
com HS podem apresentar uma maior frequência de hipotonia moderada à grave 
em comparação com pacientes com SD e um TSH normal. O aumento do TSH 
pode estar relacionado com disfunções tireoidianas inerentes à SD, neste caso 
a elevação geralmente não é definitiva, resolvendo-se espontaneamente em 
mais de 70% das vezes. 
 
Convémressaltar, que além da sintomatologia das disfunções tireoidianas 
passarem facilmente despercebidas, algumas vezes podem ser atribuídas à 
própria síndrome. Sendo assim, a avaliação da função tireoidiana é fundamental 
e deve ser realizado periodicamente em pacientes com SD, mesmo na ausência 
de manifestações clínicas características. A triagem anual é recomendada pelo 
protocolo da American Academy of Pediatrics (AAP), apesar de referências 
como a U.S. Preventive Services Task Force ainda sugerirem falta de 
evidências. Mesmo assim, esta conduta deve ser adotada, na medida em que o 
diagnóstico precoce impede a deficiência hormonal responsável por prejuízos no 
desenvolvimento físico e mental dos pacientes. Além disso, evita que os 
pacientes portadores de hipotireoidismo subclínico com anticorpo antitireóide 
positivo, por exemplo, evoluam para um quadro de disfunção tireoidiana definida. 
Ressalta-se também que é frequente que doenças autoimunes sejam 
concomitantes no paciente com SD, inclusive DC associada com doença de 
tireóide. A DC é uma doença disabsortiva, com atrofia das vilosidades do 
intestino delgado. O clínico deve atentar para pacientes que recebem medicação 
via oral para tratamento de hipotireoidismo e não atingem níveis hormonais 
adequados, devem ser investigados para DC, uma vez que o mesmo não 
consegue absorver corretamente a levotiroxina. 
 
Outras Doenças Autoimunes 
 
 
 
Ectoparasitose, a doença do carrapato 
 
Além de se investigar as doenças da tireóide e a DS nos pacientes com 
SD, cabe ao médico generalista um olhar cuidadoso à pele do paciente Down. A 
deficiência imunológica dos pacientes portadores da SD provavelmente está 
ligada à maior susceptibilidade às ectoparasitoses e às infecções de pele, sejam 
elas bacterianas, fúngicas ou virais. Os médicos devem estar atentos a este fato, 
uma vez as infecções de pele e mucosas podem ser a porta de entrada para 
agentes causadores de infecções invasivas, como pneumonia, endocardite 
bacteriana e meningite. 
Dentre as doenças de pele observadas nos pacientes com SD do que na 
população em geral encontra-se o vitiligo, que tem uma frequência entre 0,38% 
a 2,9% da população mundial. É recorrente na literatura a afirmação da 
frequência aumentada em indivíduos com SD, contudo ainda faltam estudos 
consistentes que estimem essa evidência na prática médica. 
Recente estudo relatou uma possível ligação fisiopatológica entre a 
psoríase e a SD, a partir da apresentação de uma série de casos de pacientes 
com psoríase crônica em placas e concomitan te SD. Contudo, somente um 
número maior de pesquisas deverá ser realizado para comprovar tal hipótese. 
 
Mudança na expectativa de vida dos pacientes 
com SD e causas de mortalidade 
 
A combinação de fatores como a vida em sociedade, ao invés de uma 
vida mais restrita a instituições de saúde; o acompanhamento clínico feito de 
forma precoce e contínua, aliada à melhora da saúde da população em geral e 
esforços exaustivos para inclusão social dos pacientes com SD aumentou não 
somente a qualidade de vida, mas também gerou um expressivo aumento na 
 
expectativa de vida dos pacientes Down. Os prospectos de sobrevivência 
aumentaram drasticamente na criança com SD, passando de menos de 50% de 
sobrevida até um ano de idade para mais de 90% em um período de 50 anos. 
Ao mesmo tempo, a estimativa de vida que era de 25 anos em 1983 passou para 
49 anos em 1997 e atualmente atinge cerca de 60 anos em populações de 
países desenvolvidos. Dessa forma, cada vez com maior frequência, pessoas 
adultas com SD agora chegam aos consultórios de clínicos gerais e médicos 
especializados no tratamento de idosos. É esperado que parte desses 
profissionais tenham a sensação que não estão suficientemente preparados 
para atender um adulto com SD, dado as peculiaridades que a síndrome 
apresenta. 
Um estudo prospectivo publicado em 2008 avaliou o efeito da menor 
capacidade cognitiva e funcional e comorbidade física sobre o risco de morte ao 
longo do tempo em um grupo de pessoas com SD, com idade acima de 45 anos. 
Os autores concluíram que a idade, a presença de demência e as restrições de 
mobilidade são os mais importantes preditores de mortalidade, além das já 
conhecidas complicações respiratórias. Assim, ao contrário do que se observa 
na população em geral, não são os fatores responsáveis pelo aumento do risco 
cardiovascular os principais determinantes da sobrevivência nesse grupo de 
pessoas. 
Outro aspecto interessante está relacionado às neoplasias. Crianças com 
SD têm um risco de desenvolver leucemia 10 a 20 vezes maior do que a 
população em geral. Tanto a leucemia linfoblástica aguda (LLA) quanto a 
mielóide aguda ocorrem em uma frequência igual de 1 em cada 300 pacientes 
com SD. Embora já se conheçam diversos oncogenes relacionados à leucemia 
e que são localizados no cromossomo 21, o mecanismo de leucogênese ainda 
não está bem claro. Por outro lado, o perfil epidemiológico dos tumores 
observados na SD, demonstraram que alguns deles são menos frequentemente 
observados em grupos de pessoas com SD do que na população geral. Por 
exemplo, tumores com alta prevalência na população geral como neoplasia 
colorretal, pulmão, pele, mama e uterinos são raros em pessoas com SD. Estes 
 
dados sugerem que pode haver no cromossomo 21 genes que protejam do 
câncer. 
 
 
 
 
 
 
 
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 
 
 
1. ÄHMAN L, Bäck E, Bensch K, Olcén P (1993) Scand J Infect Dis 25:16-23; 
2. ANNERÉN G Magnusson CGM, Lilja G, Nordvall SL (1992) Arch Dis Child 
67:628- 
631; 
3. AVANZINI MA, Monafo V, Amici M, Maccario R, Burgio GR (1990) Am J Med 
GenetSuppl 7:231-233; 
4. BAETMAN MA, Mattei MG, Baret A, Mattei JF (1984) Acta Paediatr Scand 
73:341- 
344; 
5. BJORKSTEN B, Back O, Gustavson H, Hallman G, Hagglof B, Tarnvick A, 
1980, ActaPaediatr Scand 69:183-187; 
6. BURGIO GR, Ugazio AG (1978) Eur J Immunol 127:293-294; 
7. BURGIO GR, Ugazio AG, Nespoli L, Maccario R, (1983) Down syndrome: A 
model ofIimmunodeficiency. In: Primary immunodeficiency diseases, Birth 
Defects Original Article Series, vol 19 (eds) R.J. Wedghood, F.S. Rosen & 
N.W. Paul) pp. 325-327. March of Dimes Birth Defects Foundation, Allan R. 
Liss, Inc, New York, NY; 
8. BURGIO GR, Ugazio AG, Nespoli L, Marcioni AF, Pasquali F (1975) Eur J 
Immunol5:600-603 Nespoli L, Burgio GR, Ugazio AG, Maccario R (1993)J 
Intellect Disabil Res 37:543-551; 
9. CASTELLS S, Torrado C, Bastian W (1992) J Intellect Disabil Res 36:29-43 
10. COSSARIZZA A, Montai D, Montagnani G, Ortolani C, Masi M, Zannotti M, 
FranceschiC (1990) Am J Med Genet Suppl 7:213-218; 
11. ANNERÉN G, Gustavson K-H; Sara V (1990) Am J Med Genet Suppl 7:59-
62; 
12. CUADRADO E, Barrena MJ (1996) Clin Immunol Immunopathol 78;3:209-
214; 
13. CUTTLER AT, Benezra-Obeiter R, Brink SJ (1986) Am J Dis Child 140:479-
483; 
14. DARDENNE M, Savino W (1994) Immunology Today 15;11:518-523; 
15. DIAS JA, Walker-Smith J, (1990) J Pediatr Gastroenterol Nutr10:41-43; 
16. EPSTEIN LB, Epstein CJ (1980) Cellular Immunology 51:303-318; 
 
17. EPSTEIN CJ, Weil J, Epstein LB, (1986) Abnormalities in the interferon 
response andimmune sistem in Down syndrome: Studies in human trissomy 
21 and mouse trissomy 16. In E. E. McCoy and C.J. Epstein .(eds): “Oncology 
and Immunology of Down Syndrome” New York: Allan R. Liss, pp,191-208; 
18. FABIA J, Drolleter M (1970) Pediatrics 45:00; 
19. FORNI GL, Acutis MS, Strigini P (1990) J Pediatr 116:487; 
20. GEREZ L, Madar L, Arad G, Sharav T, Reshef A, Ketzinel M, Sayar D, 
Zilverberg C,Kempfer R (1991) Clin Immunol Immunopathol 58:251-266; 
21. HASSALD TJ, Jacobs P (1984) Annals Human Genetics 18 69-71; 
22. HOOK EB (1992) p351 in Brock DH, Rodeck CK, Ferguson-Smith MA (eds) 
PrenatalDiagnosis Screening (eds) Churchill Livingstone, Edinburgh; 
23. KANAVIN O, Scott H, Fausa O, Ek J, Gaarder PI,Brandtzaeg P (1988) Acta 
MedScand 244:473-477; 
24. KAROTHENS (1994) in Principles and Pratice of Medical Genetics - Emmery 
andRimoins (eds) Churchill Livingstone, New York; 
25. KRILOV LR, et al.(1996) Am J Infect Control Jun ;24(3):167-73; 
26. LARS Ahman.Erick Back, Karin Bensch, Per Olcen, 1993, Scand J Infect Dis 
25:1623; 
27. LEVIN S (1987) Prog Clin Biol Res, Jan 1; 246:143-162; 
28. LICASTRO F, Chiricolo M, Mocchegiani E, Fabris N, Zannotti M, Beltrandi E, 
ManciniR, Parente R, Arena G, Masi M (1994) J Intellect Disabil Res 38:149-
162; 
29. LICASTRO F, Melotti C, Parente R, Davis LJ, Chiricolo M, Zannotti M, Barboni 
F(1990) Am J Med Genet Suppl 7:242-246; 
30. LICASTRO F, Mochegiani E, Zannotti M, Masi G, Fabris N (1992) Intern J 
Neuroscience65:259-268; 
31. LICASTRO F, Morini M, Davis LJ (1994) Ann N Y Acad Sci 717:299-306; 
32. LOCKITCH G, Ferguson A (1990) J Pediatr 116:487; 
33. LOCKITCH G, Singh VK, Putterman Ml, Godolphin WJ, Sheps S, Tingle AJ, 
Wong F,Quigley G (1987) Pediatr Res 22:536-540; 
34. LOH RKS, Harth SC, Thong YH, Ferrante A (1990) Pediatr Infect Dis J 
9;8:547-551; 
 
35. MACARIO R, Ugazio AG, Nespoli L. Montagna D, Porta F, Bonnetti F. Burgio 
GR,1984, Clin Exp Immunol 57:222-226; 
36. MADDEN DL, Mathew EB; Dietzman DE (1976) Am J Ment Defic 80:401-
406; 
37. MAROUN LE, (1996)J Theor Biol 181;1:41-45; 
38. MIKELSEN M (1981) in “Trissomy 21” Berlin-Heildeberg: Springer Verlag pp 
211226; 
39. MIKELSEN M, Poulsen H, Nielsen KG (1990) Am J Med Genet Suppl 7:75-
78 
40. MILLER RW (1970) Annal of the New York Academy of Sciences 171:637-
644; 
41. MINC-GOLOMB D, Knobler H, Groner Y (1991) EMBO 10:2119-2124; 
42. MOCHEGIANI E, Fabris N (1995) Intern J Immunopharmac 17;9:745-749; 
43. MOCHEGIANI E, Santarelli L, Muzzioli M, Fabris N (1995) Intern J 
Immunopharmac17;9:703-718; 
44. MURPHY M, Epstein LB (1990) Clin Immunol Immunopathol 66:453-467 
45. MURPHY M, Epstein LB (1990) Prog Clin Biol Res 360:117-130; 
46. MURPHY M, Epstein LB (Clin Immunol Immunopathol (1992) 62;2:245-251; 
47. MURPHY M, Hyun W, Hunte B, Levine AD, Epstein LB (1992) Pediatr Res 
32;3:269276; 
48. MURPHY M, Insoft RM, Pike-Nobile L, Epstein LB (1995) Progr Clin Biol Res 
393:147167; 
49. MUSIANI P, Valiutti S, Castellino F, Larroca L, Maggiano N, Piantelli M (1990) 
Am JMed Genet Suppl 7:219-224; 
50. NESPOLI L, Burgio GR, Ugazio AG, Macario R (1993) J Intellect Disabil Res 
37:543551; 
51. NOVO E, Garcia MI, Lavergne J (1993) Am J Med Genet 48:384-391; 
52. NURMI T, Leinonen M, Häivä VM, Tiilikainen A, Kouvalainen K (1982) Clin 
ExpImmunol 48:485-490; 
53. OSTER J, Mikelsen M, Nielsen A (1964) Proc Int Copenhagen Congr Sci 
Study MentRetard 1:410; 
54. OSTER J, Mikelsen M, Nielsen A (1975) Acta Paediatr Scand 64:322-326 
 
55. PATARROYO M, Makgoba MW (1989) Lancet 11:1139-1141; 
56. PHILLIP R, Berger AC, Mc Manus NH, Warner NH, Peacock MA, Epstein LB, 
(1986) JImmunol 136:1661-1667; 
57. RABINOWE SL, Rubin IL, George KL, (1989) J Autoimmun 2:25-30; 
58. REICHELT KL, Lindback T, Scott H (1994) Acta Paed Jpn. 36:489-492; 
59. Renner F, Andrie M, Horak W (1985) Hepatogastroenterology 32:175-177; 
60. SANDBERG ET, Kline MW, Shearer WT (1996) in Immunologic Disorders in 
Infantsand Children –Stiehm R (eds)WB Saunders, 1996; 
61. (Martinez RMA, Costa-Carvalho BT, Daher S, Arslanian EM, Solé D, 
Carneiro-Sampaio MMS, Naspitz CK, Leiva LE, Sorensen RU (1998) J Allergy 
Clin Immunol); 
62. SUSTROVA M, (1997) Changed Immune System Function in Persosns with 
DownSyndrome, in Annals of the II Brazilian Meeting in Down Syndrome (eds) 
Federação Brasileira das Associações de Síndrome de Down – Brasília, DF 
– Brazil; 
63. THILAGANATHAN B, Tsakonas D, Nicolaides K (1993) Br J Obstet Gynecol 
100:6062; 
64. TORRE D, Broggini M, Zerolli C, Agrifoglio L, Botta V, Casalone R, Ferrario 
G (1995) Infection 23;1:66-67; 
65. TRINCADO MVR, Toledano FL Villalobos VSA (1992) An Esp Pediatr 
37;5:391-393; 
66. UGAZIO AG, Jayakar S, Marcioni AF, Duse M, Monafo V, Pasquali F, Burgio 
GB (1977) Eur J Pediatr 126:705-708; 
67. UGAZIO AG, Maccario R, Notarangelo LD, Burgio GR, (1990) Am J Med 
Genet Suppl7:204-212; 
68. WAGNER DK, Blease RM, Hagengruber C et al (1990) Blood 76:2046-2061 
69. WRIGHT JJ, Wagner DK, Blease RM, Hagengruber C et al (1990) Blood 
76:20462061; 
70. ZIPURSKI A, Poon A, Doyle J (1992) Pediatr Hematol Oncol 9:139-149.