Martins - Clínica Médica (Volume 5)_Parte94

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primórdio hipofisário murino, sugerindo que tem um
papel crucial na determinação e diferenciação inicial da
hipófise4. Defeitos no HESX-1 acarretam deficiência iso-
lada de GH ou associada à deficiência de TSH, prolacti-
na, ACTH, LH e FSH. Além das deficiências hormonais,
a displasia septo-óptica (caracterizada pela tríade clínica
de anormalidades da linha média cerebral, hipoplasia do
nervo óptico e hipopituitarismo4) pode estar associada.
A hipoplasia hipofisária pode manifestar-se como defi-
ciência endócrina, variando de deficiência isolada de GH
a pan-hipopituitarismo4. A endocrinopatia mais comum
é a deficiência de GH, resultando em baixa estatura e re-
dução da taxa de crescimento. Acompanha a deficiência
de gonadotrofinas, TSH e de ACTH4. Déficit neurológi-
co é comum, embora não obrigatório, variando de um
retardo mental global a déficits focais como epilepsia e
hemiparesia4. O modo de herança é autossômico recessi-
vo nas mutações homozigóticas. Pode ser autossômica
dominante, sendo que alguns pacientes com formas he-
terozigóticas apresentavam pais normais com a mutação,
sugerindo penetrância incompleta. Uma mutação mis-
sense, levando a substituição de um aminoácido isoleuci-
na na posição 26 por timina (I26T), foi identificada em
uma paciente brasileira com quadro clínico de deficiên-
cia de GH e gonadotrofinas5. Esta paciente posterior-
mente evoluiu com deficiência de TSH e ACTH, além de
apresentar neuro-hipófise ectópica, sem alteração das
vias ópticas no exame de ressonância magnética5.
LHX3 (ou Lim3, P-lim) pertence aos fatores de
transcrição da classe homeodomínio LIM envolvidos na
organogênese de diversos órgãos, principalmente tecidos
neurais. O LHX3 é essencial para a diferenciação e proli-
feração das linhagens celulares da adeno-hipófise. Está
localizado no cromossomo 9p34.3. Os pacientes apresen-
tam deficiência completa de todos os hormônios hipofi-
sários, exceto do ACTH1,3,4. Associa-se rigidez da coluna
cervical, com ombros elevados, limitando a rotação da
cabeça a 75-80º1,3. O modo de herança é autossômico re-
cessivo4. Mutações neste gene são raras em humanos.
LHX4 (Gsh4) pertence ao grupo dos fatores de
transcrição da classe homeodomínio LIM. Está localiza-
do no cromossomo 1q25. Participa da regulação, proli-
feração e diferenciação das linhagens celulares hipofisá-
rias. Mutações no LHX4 são raras, sendo que
deficiência de GH, TSH, PRL e ACTH são associadas a
hipoplasia hipofisária e defeitos cerebelares, como a
malformação de Chiari, que consiste na protrusão das
tonsilas cerebelares de mais de 5 mm abaixo do forame
magno6. A neuro-hipófise pode estar em posição nor-
mal ou ectópica6, 7 (Figura 2). O modo de herança é au-
tossômico dominante. Um estudo do LHX4 em 62
pacientes brasileiros com hipopituitarismo e neuro-hi-
pófise ectópica não revelou mutações7.
PROP-1 (Prophet of Pit-1)
O PROP-1, fator de transcrição do tipo homeodo-
mínio paired-like, é expresso especificamente nas célu-
las embrionárias da hipófise. Está envolvido na ontogê-
nese, na diferenciação e na função dos somatotrofos,
lactotrofos, tireotrofos e provavelmente dos gonadotro-
fos4. O modo de herança é autossômico recessivo. Nes-
te defeito genético, ocorrem as deficiências de GH, TSH,
prolactina, LH, FSH e, em alguns casos, deficiência tar-
dia de ACTH4. Diversas mutações já foram descritas, e
esta parece ser a causa hereditária mais freqüente de de-
ficiência hipofisária múltipla, ocorrendo em aproxima-
damente 50% destes pacientes8. É notável a variabilida-
de fenotípica dos pacientes com mutações no PROP-1,
incluindo o início do aparecimento das deficiências
hormonais, tamanho hipofisário e secreção de corti-
sol4,8. Os pacientes exibem um fenótipo predominante-
mente hipogonádico com puberdade atrasada ou au-
sente com resposta acentuadamente reduzida de LH e
FSH ao teste de estímulo com GnRH. O retardo de cres-
cimento manifesta-se geralmente após os 3 anos de ida-
de e a altura pode estar severamente reduzida (desvio
padrão de até -10) à época do diagnóstico. Os adultos
afetados são baixos e apresentam genitália externa in-
fantil. O hipotireoidismo secundário por deficiência de
TSH ocorre em aproximadamente 20% dos casos. A
maioria dos pacientes apresenta parênquima hipofisá-
rio reduzido no exame de ressonância magnética, mas
pode ter um período de aumento hipofisário seguido
por hipoplasia acentuada (sela vazia secundária)9.
POU1F1 (Pit-1)
POU1F1 é um fator de transcrição específico da hi-
pófise, pertencente à família POU dos genes homeobox.
CLÍNICA MÉDICA ! DOENÇAS ENDÓCRINAS E METABÓLICAS84
! Figura 2. Ressonância magnética da região hipotálamo-hipofisá-
ria em T1, sem contraste. A e B: Hipófise normal, cortes
coronal e sagital, respectivamente. Observa-se haste ín-
tegra, conectada ao parênquima hipofisário e hipersinal
posterior, que corresponde à neuro-hipófise. C e D: Neu-
ro-hipófise ectópica (setas) com localização próxima à
eminência média, haste não visualizada (transecção) e
parênquima hipofisário reduzido.
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