Hipopituitarismo - FISIOPATOLOGIA E MANIFESTAÇÕES

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Moarah Brito | 4º Período | FASAI
APG #06 Hipopituitarismo
Objetivo 1: Rever hipófise | Objetivo 2: Fisiopatologia hipopituitarismo| Objetivo 3: Manifestações
Objetivo 1: Rever morfofisiologia da glândula hipófise
Regulação do eixo hipotálamo-hipófise
Hipotálamo -- hormônio liberador → hipófise -- hormônio trófico → Glândula periférica --
hormônio → Alvo → Efeito
Moarah Brito | 4º Período | FASAI
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Fonte: Anatomia Humana - Elaine Marieb
Objetivo 2: Entender a fisiopatologia do hipopituitarismo
Introdução
● Hipófise localizada no interior da sela túrcica na base do cérebro
● Constituída de
- Adeno-hipófise (hipófise anterior)
- Neuro-hipófise (hipófise posterior)
● Contém 5 tipos diferentes de células, definidas pelo hormônio que produz
- Somatotrofos -> Hormônio do crescimento (GH)
- Tireotrofos -> Hormônio tireoestimulante (TSH)
- Corticotrofos -> Hormônio adrenocorticotrófico (ACTH)
- Gonadotrofos -> Hormônio luteinizante (LH) e folículo estimulante (FSH)
- Lactotrofos -> Prolactina
● Adeno-hipófise
- Função intimamente ligada ao hipotálamo, onde são secretados fatores
estimulatórios e inibitórios da secreção hormonal
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- Regulação do eixo hipotálamo-hipófise-glândulas-alvo
- Hormônio liberador de GH (GHRH)
- Hormônio liberador de tireotrofina (TRH)
- Hormônio liberador da corticotrofina (CRH)
- Hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH)
- Dopamina
- Somatostatina
● Neuro-hipófise
- Constituído por axônios oriundos de neurônios magnocelulares dos núcleos
supra-ópticos e paraventriculares
- Ocitocina
Relevante durante parto e amamentação
Estocada e liberada
- Hormônio antidiurético (ADH) ou arginina vasopressina (AVP)
Regulação do balanço hídrico
● O hipotálamo tem projeções neurais até o córtex cerebral e a eminência média
● Sistema porta-hipofisário
- Transporta hormônios hipotalâmicos até a hipófise anterior
● O infundíbulo ou a haste hipofisária conduzem tanto o sistema porta quanto o trato
neural para a hipófise anterior e posterior
- Lesões na haste hipofisária podem acarretar disfunções da hipófise anterior, assim
como da posterior
Fisiopatologia
● O hipopituitarismo é a insuficiência parcial ou completa da secreção de um ou mais
hormônios da hipófise anterior
● Pode resultar de doença hipofisária ou hipotalâmica ou, mais raramente, hereditários
● Incidência de hipopituitarismo anterior é de 12-45 casos/milhão/ano
● Prevalência provavelmente subestimada se forem considerados casos pós-traumatismo
craniano com lesão cerebral
- Representa 30-70% dos casos de hipopituitarismo adquirido
● Pode ser de origem
- Hipofisária
- Secundária a uma disfunção hipotalâmica
● Classificações
- Período de aparecimento: iniciado na infância ou vida adulta
- Congênito vs. Adquirido
Congênito ( Início geralmente ao nascimento ou nos primeiros anos de vida, sendo
decorrente de alterações no desenvolvimento hipofisário ou hipotalâmico)
Adquirido (Início em qualquer fase da vida, decorrente de lesões orgânicas selares
ou supra-selares)
Etiologia
Causas genéticas
● Hipopituitarismo congênito
● Decorre do desenvolvimento anormal da hipófise
● Etiologia determinada por mutações em genes que codificam as moléculas sinalizadoras e
os fatores de transcrição
- Moléculas sinalizadoras
FGF8
Shh
BMP2
BMP4
- Fatores de transcrição
HESX-1
LHX3
LHX4
PROP-1
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PITX1/2
PAX6
POU1F1
SOX-3
HESX-1 (homeo box gene expressed in embryonic stem cells)
● Também chamado de Rpx (rathke’s pouch homeobox)
● Membro da classe homeobox que codifica um fator de transcrição repressor da classe
pai-red-like
● Localizado no cromossomo 3p21.1-21.2
● É um dos marcadores mais precoces do primórdio hipofisário murino(rato)
- Sugere: papel crucial na determinação e diferenciação da hipófise
● Defeitos no HESX-1 acarretam deficiência de
- TSH
- Prolactina
- ACTH
- LH
- FSH
- GH
● Além das deficiências hormonais, a displasia septo-óptica pode estar associada
- Anormalidades da linha média cerebral
- Hipoplasia do nervo óptico
- Hipopituitarismo
● A hipoplasia hipofisária pode manifestar-se como deficiência endócrina, variando de
deficiência isolada de GH e pan-hipopituitarismo
● A endocrinopatia mais comum é a deficiência de GH, resultando em
- Baixa estatura
- Redução da taxa de crescimento
● Acompanha a deficiência neurológica de gonadotrofinas, TSH e ACTH
● Déficit neurológico é comum, embora não obrigatório, varia de retardo mental global a
déficits focais como epilepsia e hemiparesia
● O modo de herança é autossômico recessivo nas mutações homozigóticas
● Pode ser autossômica dominante, sendo que alguns pacientes com formas heterozigóticas
apresentavam pais normais com a mutação, sugerindo penetrância incompleta
● Uma mutação missense, levando a substituição de um aminoácido isoleucina na posição
26 por timina (I26T), foi identificada em uma paciente brasileira com quadro clínico de
deficiência de GH
● A paciente evoluiu para deficiência de TSH e ACTH, além de apresentar neuro-hipófise
ectópica, sem alteração das vias ópticas no exame de ressonância magnética
LHX3 ( Lim3, P-lim)
● Pertence aos fatores de transcrição da classe homeodomínio LIM envolvidos na
organogênese de diversos órgãos, principalmente dos tecidos naturais
● Essencial para diferenciação e proliferação das linhagens celulares da adeno-hipófise
● Localizada no cromossomo 9p34.3
● Os pacientes apresentam deficiência completa de todos os hormônios hipofisários, exceto
ACTH
● Associa-se a rigidez da coluna cervical, ombros elevados, limitando a rotação da cabeça
a 75-80°
● Herança autossômica recessiva
● Mutação neste gene é rara em humanos
LHX4 (Gsh4)
● Grupo dos fatores de transcrição da classe homeodomínio LIM
● Localizado no cromossomo 1q25
● Participa na regulação, proliferação e diferenciação das linhagens celulares hipofisárias
● Mutações são raras
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● Deficiência de GH, TSH, PRL e ACTH são associadas a hipoplasia hipofisária e defeitos
cerebelares, como a malformação de Chiari (protrusão - deslocamento para frente - das
tonsilas cerebelares de mais de 5mm abaixo do forame magno)
● A neuro-hipófise pode estar em posição normal ou ectópica
● Herança autossômica dominante
● Um estudo do LHX4 em 62 pacientes brasileiros com hipopituitarismo e neuro-hipófise
ectópica não revelou mutações
PROP-1
● Fator de transcrição do tipo homeodomínio paired-like
● Expresso especificamente nas células embrionárias da hipófise
● Envolvido na ontogênese, na diferenciação e na função dos somatotrofos, lactotrofos,
tireotrofos e, possivelmente, dos gonadotrofos
● Herança autossômica recessiva
● Ocorrem deficiências de GH, TSH, PRL, LH, FSH e, em alguns casos, deficiência tardia de
ACTH
● Parece ser a causa hereditária mais frequente de deficiência hipofisária múltipla, em
aproximadamente 50% destes pacientes
● O hipotireoidismo secundário por deficiência de TSH acontece em aproximadamente 20%
dos casos
● A maioria dos pacientes apresenta parênquima hipofisário reduzido no exame de R, mas
pode ter um período de aumento hipofisário seguido por hipoplasia acentuada (sela
vazia secundária)
● Manifestações
- Em geral, quadro caracteriza-se pela deficiência de GH (80%) e de TSH (20%), pelo
hipogonadismo e pela insuficiência adrenal subclínica ou manifesta
- Maioria das crianças tem peso e comprimento normais quando nascem, alguns
apenas com hipoglicemia como primeira manifestação
- Déficit de crescimento entre 9 meses e 8 anos
- Sem tratamento: estatura baixa, mãos e pés pequenos
- Hipotireoidismo costuma ser leve, não associado a deficiência intelectual
- Desenvolvimento das características sexuais secundárias podem ser retardados,
ausentes ou incompletos
- Alguns entram espontaneamente na puberdade, e, posteriormente apresentam
características de hipogonadismo
- Achava-se que era raro, mas estudos indicam que a maioria dos acometidos evolui
para um grau de insuficiência adrenal devido ACTH
- Extensibilidadelimitada do cotovelo, esclerótica azul, fáceis com aspecto de
imaturidade, ponte nasal deprimida
POU1F1 (Pit-1)
● Fator de transcrição específico da hipófise
● Pertence à família POU dos genes homeobox
● Encontrado nos somatotrofos, lactotrofos e tireotrofos na hipófise anterior, sendo
expresso desde o início da vida fetal até a vida adulta
● Localizado no cromossomo 3p11
● Codifica uma proteína de 291 aminoácidos
● Herança pode ser autossômica recessiva ou dominante
● As deficiências hormonais nos defeitos do Pit-1 incluem GH, TSH e prolactina, com hipófise
de tamanho normal ou reduzido
● Quadro clínico
- Crianças afetadas têm peso e comprimento normais ao nascimento e não
apresenta complicações perinatais
- Deficiência de GH grave em quase todos se inicia na 1ª infância
- Baixa estatura
- Fáceis com proeminência na testa
- Hipoplasia do terço médio da face
- Ponte nasal achatada
- Olhos profundos
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- Nariz curto, narinas antevertidas
- Hipotireoidismo pode manifestar entre 9 e 20 anos
SOX-3
● Fator de transcrição crítico para o desenvolvimento hipotálamo-hipofisário
● Localizado no cromossomo X (Xq26-27) de todos os mamíferos
● Mutações identificadas em pacientes com quadro de baixa estatura devido deficiência de
GH e retardo mental
● Defeitos em regiões específicas do cromossomo X, onde se localiza o SOX-3, foram
identificados em associação com hipoplasia infundibular e hipopituitarismo
● A neuro-hipófise ectópica pode estar presente
● Mutações no SOX-3 representam uma etiologia da deficiência de GH ou hipopituitarismo
ligado ao X
PTx2
● Resulta na síndrome de Rieger
- Mau desenvolvimento do olho anterior, de dentes e umbigo
● Pode estar associado à deficiência de GH
TPIT
● Deficiência de ACTH isolada e hipocortisolismo de início precoce
● Fenótipo relacionado com deficiências hipofisárias e de POMC
- Obesidade
- Pigmentação avermelhada no cabelo
Fator esteroidogênico 1 (SF-1)
● Proteína cujo gene está localizado no cromossomo 9p33
● Função de regulação transcricional
● Participa no desenvolvimento precoce de adrenais, gônadas, hipotálamo e células
gonadotróficas
● Regula os genes necessários para esteroidogênese adrenal e gonádica, além da
subunidade beta do LH e subunidade alfa dos hormônios glicoproteicos
OTX2
● Relacionadas com deficiências hipofisárias variáveis, neuro-hipófise ectópica e
anormalidades oculares
SOX2
● Hipogonadismo central
● Hipoplasia da adeno-hipófise
● Anoftalmia/microftalmia bilateral
● Alteração do corpo caloso
● Déficit de aprendizado
● Atresia de esôfago
● Perda auditiva neurossensorial
Causas adquiridas de hipopituitarismo
Traumatismo cranioencefálico
● Comum, prevalência de 30-70% dos casos
● GH é o primeiro hormônio hipofisário que é afetado após o trauma (9-40% dos pacientes)
● Identificação precoce e reposição adequada melhora reabilitação e qualidade de vida
● Pacientes com glasgow <13 devem ser estritamente monitorados
● Em crianças, atenção especial, já que função hipofisária normal é essencial para o
crescimento
● 50% apresentam disfunção hipofisária cerca de 6 meses após trauma, retomando função
normal em 1 ano
● Outros podem apresentar deficiência hormonal tardiamente, mesmo com secreção
hormonal preservada na fase inicial pós-trauma
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● Hipopituitarismo que se instala precocemente costuma persistir
● É recomendável avaliar a função hipofisária a cada 6 a 12 meses após traumatismo
cranioencefálico
Tumores da região hipotálamo-hipofisária
*ver capítulos adenomas hipofisários clinicamente não-funcionantes e tumorigênese hipofisária
Cirurgia hipofisária
● Objetivo da cirurgia é ressecção de um tumor hipofisário com preservação do tecido
hipofisário normal adjacente
● Porém, o tecido normal pode ser ressecado junto com o tumoral → hipotuitarismo
Radioterapia
● A região hipotálamo-hipofisária é muito sensível à radioterapia
● Geralmente indicada para tratamento de adenomas hipofisários ou de resíduo tumoral
pós-cirúrgico, com o objetivo de impedir seu crescimento
● Decorre da lesão direta da hipófise, além da lesão de vasos sanguíneos hipotalâmicos →
redução da produção dos hormônios liberadores
● Relação direta entre
- Hipopituitarismo
- Dose da radiação utilizada
- Tempo decorrido após radioterapia
● 80% após 10 anos com dose média de 5 mil rads na região selar
● As deficiências hormonais geralmente seguem uma sequência
- GH
- Gonadotrofinas
- ACTH
- TSH
● A prolactina pode se apresentar elevada
● Pacientes devem ser observados 6 a 12 meses após radioterapia, e então, anualmente, ao
longo da vida
Hemocromatose
● Deposição de ferro nas células hipofisárias
● Anormalidade mais comum é a deficiência de gonadotrofinas
● Outras deficiências hormonais podem ocorrer, mas são mais raras
Hemossiderose
● Deposição de ferro na forma de hemossiderina
● Resulta de
- Transfusões sanguíneas frequentes
- Terapia com desferroxamina em pacientes com anemias hereditárias, dentre elas a
beta talassemia
● Alterações endócrinas mais relevantes
- Baixa estatura
- Atraso puberal
- Hipogonadismo decorrente do acometimento da secreção de GH e gonadotrofinas
● Deficiência de TSH é mais rara
● ACTH parece ser a menos suscetível aos efeitos deletérios da deposição do ferro
Histiocitose de células de Langerhans
● Grupo de doenças de origem desconhecida e apresentação clínica variada
● Caracterizadas pela infiltração de grande número de células de Langerhans nos tecidos
envolvidos, muitas vezes organizados em granulomas
● Incidência e história natural pouco compreendidas
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● Diabetes insipidus (DI) é a manifestação mais frequente do acometimento hipotalâmico
hipofisário (10-50%)
● A disfunção da hipófise anterior tem sido relatada em 20% dos pacientes com histiocitose
- Ocorre quase que exclusivamente concomitante com DI
- Deficiência de GH a mais frequente (10%)
● A RM da região hipotálamo-hipofisária revela
- Espessamento da haste hipofisária
- Perda do hipersinal da neurohipófise em T1
- Sela túrcica vazia OU
- Massa hipofisária simulando um tumor hipofisário
Sarcoidose
● Doença multissistêmica caracterizada pela presença de granulomas não caseosos
● Afeta SNC e periférico em 5-16% dos pacientes
● Manifestações isoladas ou de forma combinada
- Disfunção hipotalâmica
- Falência da hipófise anterior (<1%)
- Diabetes insipidus
- Síndrome amenorréia-galactorréia
● Manifestações mais raras
- Síndrome da secreção inapropriada do hormônio antidiurético
- Hipotireoidsmo secundário isolado
- Insuficiência supra-renal
- Alteração da homeostase da contra-regulação da glicose
● As deficiências de GH e de gonadotrofinas são as mais frequentes
● Secreção de TSH e ACTH geralmente preservada
● Infiltração do nervo óptico com comprometimento visual pode estar presente
● Diagnóstico
- Estudo do líquido céfalorraquidiano
- Subpopulação de linfócitos séricos
- RM
- Cintilografia com Octreoscan
● Terapêutica
- Glicocorticóides
- Drogas imunosupressoras
Hipofisite linfocitária
● Causa rara de hipopituitarismo
● Caracterizada pela infiltração linfocítica e consequente processo inflamatório associado
a fibrose e aumento do volume hipofisário
● Acomete principalmente o sexo feminino
● Mais comum no final da gestação ou período pós-parto
● A presença de auto-anticorpos tem sido demonstrada nesta condição
- Anticorpo antifator específico hipofisário (PGSF1 e PGSF2)
- Anti-GH
● Outras endocrinopatias associadas, como
- Tireoidite autoimune
● Manifestações
- Cefaleia e alterações visuais (+ 50%)
- Os demais podem apresentar algum grau de disfunção hipofisária
● Alguns autores preconizam pulsos com altas doses de glicocorticóides, que podem reduzir
o efeito de massa em alguns pacientes
Hemorragia e infarto
● Geralmente decorrem de lesões isquêmicas do sistema porta-hipofisário
● Risco de morte
● Episódios agudos (apoplexia) causam lesões extensas da hipófise
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● Porém pequenas lesões silenciadas são encontradas ematé 5% das autópsias
● Quadro só se estabelece se ocorrer perda de mais de 75% das células hipofisárias
● Causas raras de infarto: insuficiência vascular que ocorre durante a cirurgia para bypass
de artéria coronariana
● Causas mais comuns
- Síndrome de Sheehan
- Apoplexia hipofisária
Síndrome de Sheeran
● Síndrome caracterizada por
- Hemorragia pós-parto
- Necrose hipofisária
- Falha da lactação
- Hipopituitarismo
● A hipófise hiperplasiada no final da gestação determina as condições favoráveis para a
hipoperfusão tecidual em uma condição de vasoconstrição que ocorre após hemorragia
pós-parto
● Hipopituitarismo agudo pode ser detectado nos primeiros dias ou semanas após o parto
pela falta de lactação
● Hipopituitarismo mais severo, pode ser manifestado vários anos após parto com
- Fadiga
- Anorexia
- Perda de peso
- Amenorréia
- Perda de pêlos sexuais
Apoplexia hipofisária
● Apoplexia = hemorragia aguda no interior da hipófise
● Pode ocorrer dentro de um adenoma
● Geralmente ocorre espontaneamente, mas tem sido relacionada com
- Trauma craniano
- Anticoagulação
- Cetoacidose diabética
- Angiografia
- Irradiação hipofisária
- Cirurgia cardíaca aberta
- Infecções do trato respiratório
- Uso de bromocriptina
- Cabergolina
- Testes dinâmicos de função hipofisária
● Na sua forma mais grave, manifesta-se clinicamente por
- Cefaléia de alta intensidade (97% pacientes)
- Diplopia devido pressão sobre o nervo oculomotor, com
Comprometimento do campo visual
Redução da acuidade visual
Hipopituitarismo
● Todas as deficiências hormonais podem ocorrer, mas o início abrupto da deficiência de
ACTH e, consequentemente do cortisol, é mais grave devido hipotensão severa
Aneurismas
● Aneurismas supra ou intra-selar das artérias carótidas ou aneurismas supra-selar das
artérias comunicantes anteriores ou posteriores podem apresentar como uma massa que
se expande dentro da sela túrcica, causando hipopituitarismo
Sela vazia
● Sela túrcica alargada que não é completamente preenchida com tecido hipofisário
● Tipo 1: Sela vazia primária
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- Defeito no diafragma da sela permite que a presença do fluido cerebrospinal
alargue a sela
- Predominante em mulheres
- Obesidade, multiparidade e hipertensão são fatores associados
- ⅔ função hipofisária é normal
● Tipo 2: Sela vazia secundária
- Uma massa, como um adenoma, alarga a sela, é removida ou recebe radiação, ou
então sofre infarto
● Manifestações
- Hiperprolactinemia é comum
- Alterações visuais podem estar presentes em decorrência do quiasma óptico ou de
necrose espontânea de adenoma hipofisário prévio
- Rinorréia liquórica espontânea
- Criança: deficiência isolada de GH e distúrbios puberais
Lesões hipotalâmicas
● Qualquer doença que envolva hipotálamo pode causar deficiência na secreção dos
hormônios hipofisiotróficos
● Podem causar também secreção de vasopressina, resultando em diabetes insipidus
● Lesões de massa incluem tumores benignos ou lesões metastáticas de tumores malignos
● Causas
- Radiação hipotalâmica
- Lesões infiltrativas, como sarcoidose e histiocitose
- Lesões traumaticas
- Infecções, como a meningite tuberculsa
Objetivo 3: Entender as manifestações clínicas do hipopituitarismo
● Pacientes com lesões hipotalâmico-hipofisárias podem apresentar sintomas compressivos
- Cefaleia ( compressão da dura-máter ou hipertensão intracraniana)
- Alterações no campo visual (compressão do nervo óptico)
- Paralisias dos nervos periféricos (extensão lateral da lesão)
- Relativos à deficiência hormonal
● Quadro clínico varia a depender da
- Grau de comprometimento da glândula
- Época em que surgiu
Deficiência de GH (DGH)
● Quadro 4.6 Principais causas
● Invariavelmente presente quando há deficiência de duas ou mais trofinas hipofisárias
● Mutações nos genes do GH e seu receptor, bem como no receptor do GHRH
● Na criança
- Diminuição na velocidade de crescimento
- Baixa estatura
- Implantação anômala dos dentes
- Micropênis
- Hipoglicemia
- Lipodistrofia abdominal
- Hipotrofia muscular
● No adulto
- Fraqueza
- Depressão
- Osteoporose
- Labilidade emocional
- Redução da massa magra
- Redução na capacidade para o exercício
- Aumento de massa gorda (distribuição predominante no tronco
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- Aumento do LDL-colesterol
- Aumento do risco de doença CV
- A maior morbimortalidade cardiovascular em adultos com DGH deve-se, pelo
menos em parte, à alta prevalência de síndrome metabólica nesses pacientes
Deficiência de gonadotrofinas
● Ocorre de modo precoce no curso do hipopituitarismo
● Crianças
- Não apresentarão características sexuais secundárias
● Adultos - mulheres
- Amenorréia secundária
- Perda da libido
- Atrofia mamária
- Dispareunia (dor na relação sexual)
- Osteoporose
- Infertilidade
● Adultos - homens
- Redução na massa muscular
- Astenia
- Atrofia testicular
- Ginecomastia
- Redução do líquido ejaculado
- Azoospermia (ausência de espermatozóide no sêmen)
Deficiência de TSH
● Quando hipopituitarismo já está avançado
● Manifestações mais marcantes
- Sonolência
- Astenia
- Intolerância ao frio
- Pele seca e descamativa
- Voz arrastada
- Hiporreflexia profunda
- Edema facial
- Anemia
- Bradicardia
● Maioria são assintomáticos ou oligossintomáticos
● Pacientes com deficiência de TSH tendem a ter menos sintomas do que os com
hipotireoidismo primário
- 10-15% da função tireoidiana não dependem do TSH
Deficiência de ACTH
● Leva a perda da estimulação das camadas fasciculada e reticular da adrenal, o que
prejudica a secreção de glicocorticóides e androgênios
● Secreção de mineralocorticóides permanece íntegra, pois é regulada principalmente pelo
sistema RAA
● Portanto, é incomum sintomas referentes a distúrbios hidroeletrolíticos graves
● Principais manifestações
- Fraqueza
- Astenia
- Anorexia
- Perda de peso
- Hipotensão postural leve
- Hipoglicemia
- Hiponatremia (casos mais graves)
Deficiência da prolactina
● Rara
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● Só acontece quando a hipófise anterior é completamente destruída
● Quando presente, está associada à deficiência grave de outros hormônios
● Manifestação clínica
- Incapacidade para lactação