Síndrome de Turner

Prévia do material em texto

S Í N D R O M E D E T U R N E R
C R I T É R I O S D I A G N Ó S T I C O S
A avaliação pré-natal com ultrassom fetal de rotina e a
realização de dosagens de gonadotrofina coriônica
(hCG) em gestantes com idades mais avançadas podem
sugerir o diagnóstico de ST - cujos achados
necessitam de confirmação com cariótipo. 
achados sugestivos: higroma cístico, hidropsia fetal,
edema subcutâneo, fêmur curto, aumento da
translucência nucal, anormalidades cardíacas e renais,
na triagem materna tríplice, redução das dosagens de
α-fetoproteína, estriol não conjugado, e aumento das
dosagens de hCG. 
O cariótipo pré-natal confirmatório pode ser realizada
em biópsia de vilo corial, exame de escolha para o final
do 1o trimestre, ou por amniocentese (risco de perda
fetal de 0,5-1%), deve ser realizada mais tardiamente
na gestação. 
A suspeita clínica após o nascimento em 1/5 a 1/3 dos
casos surge pelo achado precoce de “estigmas
turnerianos”. 
 Síndrome de Turner (ST) acomete 1:1800 a 1:5000 recém-nascidas, definida pela presença de 1 cromossomo X e
deleção total ou parcial do segundo cromossomo sexual em paciente fenotipicamente feminino, com 1 ou mais
características clínicas. Quando adultas tem baixa estatura (< 150 cm), linha posterior de implantação dos
cabelos baixa (na nuca), pescoço alado, genitálias juvenis, ovários atrofiados e desprovidos de folículos
(infertilidade), devido à deficiência de estrógenos, não desenvolvem características sexuais secundárias na
puberdade. Assim, elas não menstruam (amenorréia primária), infantilismo genital (clitóris pequeno, grandes
lábios despigmentados), pelos pubianos reduzidos ou ausentes, mamas com desenvolvimento pequeno, espaçadas
ou ausentes, pelve andróide (masculinizada), pele frouxa devido à escassez de tecidos subcutâneos (aparência
senil), unhas estreitas, tórax largo em forma de barril, anomalias renais, cardiovasculares e ósseas.
No recém nascido, há frequentemente edemas nas mãos e no dorso dos pés, que leva a suspeitar de anomalia.
PRÉ-NATAL
DIAGNÓSTICO
Realizado por meio de cariótipo de sangue periférico -
quanto maior a contagem de células, maior a chance de
identificação de linhagens em mosaicismo. Uma
contagem rotineira com avaliação de 40 metáfases,
utilizando técnicas de bandeamento cromossômico,
detecta 8% de mosaicismo (confiança de 95%). Se
houver suspeita clínica e cariótipo 46,XX em sangue
periférico deve-se considerar a análise de outros
tecidos visando à identificação de mosaicismo.
Marcadores, quando presentes na avaliação cariotípica
devem ser caracterizados, utilizando técnicas
moleculares como hibridação “in situ” por fluorecência
(FISH) ou reação em cadeia por polimerase (PCR).
Em crianças em idade escolar, os principais achados
que levam à suspeita de ST são: baixa estatura e
velocidade de crescimento reduzida. Na adolescência,
soma-se ao retardo puberal. Na idade adulta, a
amenorréia primária ou secundária, anovulação e a
infertilidade são as principais queixas.
PÓS-NATAL
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
 A avaliação de meninas com baixa estatura (BE) requer
que se descarte as variantes normais do crescimento: 
BEF (baixa estatura familiar): velocidade de
crescimento (VC) normal, idade óssea (IO) compatível
com a idade cronológica e altura final (AF) abaixo do
percentil 50. 
ACC (atraso constitucional do crescimento): VC
diminuída, IO atrasada e AF acima do percentil 50.
 
síndrome de Léri-Weill: mutações nos genes IGF, IGFR,
GH1, GHR, FGFR3, associadas à deficiência de GH, e no
gene SHOX. Nessa síndrome, atém de BE, há
encurtamento dos ossos longos da porção média dos
membros superiores e inferiores (mesomelia) e
deformidade de Madelung (subluxação ou luxação da
porção distal da ulna associada a alterações nos ossos
do carpo).
deficiência do hormônio de crescimento (DGH): pode
ser causada diretamente por secreção deficiente de GH
ou indiretamente por redução na geração de fatores de
crescimento dependentes do GH. O comprimento ao
nascimento pode ser normal, mas em decorrência da
baixa VC a BE se torna evidente por volta dos 2 anos.
Ao exame físico, há obesidade de tronco, fronte
proeminente, nariz em sela, cabelos finos e esparsos e
voz aguda e infantil - a investigação é feita por meio de
testes de secreção de GH. 
deficiência de hormônio tireoidiano: leva a prejuízo no
crescimento e desenvolvimento ósseo em diferentes
graus a depender da magnitude, pode haver atraso de
IO e sintomas como fadiga, dificuldade escolar,
constipação intestinal, queda de cabelos, unhas
quebradiças e intolerância ao frio. O diagnóstico
laboratorial é feito por meio da mensuração das
concentrações de TSH e T4 livre.
síndrome de Noonan: síndrome de herança
autossômica dominante, é causada por mutações em
genes como PTPN11, SOS1, RAF1, KRAS, NRAS, BRAF e
MAP2K1, que acomete ambos os sexos, causa
micrognatia, pescoço alado, orelhas de implantação
baixa, tórax em escudo e baixa estatura. 
Pode se associar a atraso no desenvolvimento
neuropsicomotor e cardiopatias distintas da ST
(principalmente estenose pulmonar) - o resultado do
cariótipo é normal. 
 
disgenesia gonadal pura: causa hipogonadismo
hipergonadotrófico presente na maioria dos casos de
ST, ou seja, gônadas disgenéticas e genitais internos e
externos femininos, porém sem BE ou quadro
dismórfico e com cariótipo normal, 46,XX (herança
autossômica recessiva) ou 46,XY (associada,
frequentemente, a mutações no gene SRY).
F I S I O P A T O L O G I A
A síndrome de Turner pode ser consequência de
diversas constituições cromossômicas além de 45,X. O
mosaicismo, bem como as anormalidades estruturais
que comprometem determinados segmentos do
segundo cromossomo sexual (Y ou X), gera distúrbios 
 a nível clínico e citogenético. Um conjunto celular
masculino ou feminino normal pode estar presente
juntamente com o componente celular 45,X , ou um
componente pode ser portador de um cromossomo
estruturalmente anormal. As anormalidades comuns
de Y e X são a formação de isocromossomos (1 braço
com deleção e o outro duplicado) ou a deleção de
parte ou da totalidade de um braço. Em alguns
indivíduos comprometidos, todas as células tem 46
cromossomos, com um X normal acrescido de um Y ou
X anormal, como por exemplo 46,XXp- (deleção de um
segmento do braço curto de um dos cromossomos X).
MONOSSOMIA: 50% dos casos, no lugar de 2
cromossomos sexuais (XX ou XY), todas as células
possuem apenas 1 cromossomo X, sendo a única
condição monossômica viável. 
MOSAICISMO: nem todas as células possuem a
monossomia (presença de 1 cromossomo), uma parte
das células pode possuir os 2 cromossomos X, em
alguns casos, é possível que haja partes do
cromossomo Y em algumas das células - nesse tipo há
maior risco de gonadoblastoma.
ANORMALIDADES DO CROMOSSOMO X: um dos
cromossomos X está danificado em todas as células do
corpo, se esta anormalidade vem dos gametas (óvulo
ou espermatozóide), ela afeta todas as células, já
quando o erro acontece nas primeiras divisões
celulares, apenas algumas delas serão danificadas.
Q U A D R O C L Í N I C O
manifestações clínicas clássicas: baixa estatura, tórax
alargado, hipertelorismo mamário, cubitus valgus,
linfedema congênito e falha de desenvolvimento
puberal, em função da insuficiência ovariana, e
malformações de órgãos como rim e coração.
 As características clínicas da síndrome são muito
variáveis destacando-se baixa estatura resultante da
haploinsuficiência da expressão do gene SHOX, sinais
dismórficos, como alterações faciais, orofaríngeas,
auriculares, cervicais, torácicas, de membros
inferiores e superiores, anomalias congênitas e
adquiridas, como alterações cardiovasculares, renais,
hipertensão arterial, déficit auditivo, baixa massa
óssea, obesidade, doenças autoimunes, dificuldade de
aprendizado e falência gonadal. 
Os principais achados físicos em segmentos são:
 
SEGMENTO CEFÁLICO: 
Olhos e região periocular: ptose palpebral, estrabismo, pregas
epicanticas, hipertelorismo ocular e sobrancelhas espessas.
Orelhas: implantação baixa, orelhas rodadas. 
Boca: boca depeixe, palato em ogiva, alterações dentárias.
Cabelos: implantação baixa. 
Micrognatia: mandíbula menor que o normal.
PESCOÇO CURTO E ALADO;
REGIÃO TORÁCICA: tórax em escudo, tórax escavado,
hipertelorismo mamário, escoliose e cifose.
EXTREMIDADES: cúbito e geno valgo, quarto metacarpo curto
e linfedema em mãos e pés.
PELE E FÂNEROS: displasias ungueais e nevus pigmentares.
DEFICIÊNCIA HORMONAL FEMININA: a deficiência
estrogênica crônica atinge 95-98% das pacientes e
ocorre devido à disgenesia gonadal que caracteriza
esta síndrome, usualmente não existem alterações
estruturais nos órgãos sexuais, com exceção das
gônadas em fita.
ANOMALIAS OCASIONAIS: displasia dos quadris,
escoliose, tendência à formação de queloides, doença
de Crohn, tendência à obesidade, disfunções
tireoidianas e catarata.
ASPECTO PSICOSSOCIAL E COGNITIVO:
desenvolvimento cognitivo alterado qualitativamente,
pois elas possuem inteligência verbal superior,
compensando suas deficiências quanto à percepção
forma-espaço. Podem apresentar dificuldades na
aprendizagem, particularmente no cálculo
matemático, visualização espacial e na coordenação
motora fina - o rastreio de alterações audiovisuais
deve ser realizado.
SINAIS DISMÓRFICOS DO SISTEMA ESQUELÉTICO:
explicados pela haploinsuficiência do gene SHOX, que
tem influência sobre o momento da fusão da placa de
crescimento, a maturação esquelética e a formação
dos ossos longos e dos derivados dos primeiros arcos
braquiais, levando a alterações esqueléticas como
hipoplasia do IV metacarpo e metatarsos, cúbito valgo,
mesomelia (encurtamento dos braços e pernas),
deformidade de Madelung, palato ogival, micrognatia e
retrognatismo.
ALTERAÇÕES NO SISTEMA LINFÁTICO: há obstrução
linfática jugular, decorrente de falha na conexão das
estruturas linfáticas e venosas ao nível jugular, que
leva à distensão linfática nucal (higroma cístico) e,
aumenta a pressão no sistema linfático, resultando em
distúrbio generalizado dos vasos linfáticos periféricos
e tecidos subjacentes. Esse processo resulta em
hidropisia fetal e óbito intraútero, no entanto, o
edema pode regredir, deixando como consequência
pavilhões auriculares inclinados para trás, implantação
baixa dos cabelos na nuca e redundância de pele no
pescoço. Com o passar dos anos, as dobras de pele se
organizam nas pregas pterigo-nucais, levando ao
pescoço alado. Também pode haver linfedema em
dorso de mãos e/ou pés nas recém-nascidas, além da
hiperconvexidade ungueal ou displasia ungueal grave.
CRESCIMENTO: retardo no crescimento das meninas
com ST inicia-se no período intra-uterino, com
crescimento lento enquanto lactentes, retardo no
início do componente de crescimento na infância e no
crescimento subseqüente, há crescimento pré-puberal
retardado e ausência de estirão da puberdade. Neste
padrão de crescimento, estão envolvidos fatores
genéticos, como a haploinsuficiência do gene SHOX,
localizado no braço curto do cromossomo X, na região
pseudoautossômica, e também fatores hormonais. A
baixa estatura acomete entre 95-100% das pacientes, a
altura final das portadoras de ST varia de 133 a 157 cm
(média 143), cerca de 20 cm abaixo da média da
população feminina.
C O M O R B I D A D E S
Essas mulheres têm risco aumentado para diversas
comorbidades, tais como: hipotireoidismo,
hipertensão arterial, osteoporose, sobrepeso, déficit
auditivo, distúrbios visuais, diminuição da tolerância à
glicose - risco de desenvolver diabetes é aumentado
para DM1 (10x) e DM2 (4x) - e dificuldade de
aprendizado. De maneira inerente à síndrome, tem
maior carga de doenças cardiovasculares, congênitas
ou adquiridas, com aumento de morbimortalidade.
Também há alta incidência de outras doenças, como
otite média hipercolesterolemia, endocardite e
doenças autoimunes, entre elas doença celíaca e o
vitiligo.
SEGUIMENTO CARDIOVASCULAR: 
cardiopatias congênitas: as mais comuns acometem o
coração esquerdo, as mais frequentes são alva aórtica
bicúspide e coarctação da aorta. Podem ser
encontradas também outras alterações cardíacas,
como prolapso de valva mitral, distúrbios de
condução, estenose e insuficiência aórtica, hipoplasia
do coração esquerdo, ducto arterioso patente,
comunicações interatriais e interventriculares e/ou
estenose de artéria pulmonar.
cardiopatias adquiridas: HAS, doença isquêmica
cardíaca e a dilatação com ou sem ruptura da aorta. 
 
DOENÇA TIREOIDIANA: risco de desenvolvimento de
hipotireoidismo que aumenta com a idade, com
possibilidade interferir no desenvolvimento físico,
psíquico e também no tratamento, indicando a
necessidade de iniciar monitorização na infância -
risco maior de desenvolvimento da doença de
Hashimoto.
ALTERAÇÕES RENAIS: as mais comuns são rotações
renais, rins em ferradura, duplicação pielo-ureteral e
hidronefrose secundária à obstrução ureteropélvica -
além da agenesia renal.
OUTRAS ALTERAÇÕES: intolerância à glicose e DM2,
relacionadas a inadequação pancreática primária na
resposta de secreção de insulina.
Sem tratamento, o hipogonadismo levaria ao
envelhecimento precoce, osteoporose e risco de
doença cardiovascular pela falta da proteção
estrogênica, baixa estatura e má qualidade de vida.
- a presença de valva aórtica bicúspide requer
profilaxia com antibióticos em caso de procedimentos
cirúrgicos e dentários.
HIPOTIREOIDISMO: iniciar com dosagem do TSH ao
diagnóstico e a partir daí seguir com avaliação anual, caso TSH
vier alterado, solicitar T4 livre e ATPO.
T R A T A M E N T O S
ESTATURA: apesar da não deficiência de hormônio de
crescimento (GH), a terapia com GH recombinante de forma
adequada, melhora a altura final das pacientes, a depender do
momento de início da terapêutica, dose e duração do
tratamento, que deve ser monitorizado a cada 3-6 meses - na
dose de 0,30 mg por kg por semana, por 5,7 anos, o benefício
foi de 7,2 cm.
Início: quando a paciente com ST estiver abaixo do percentil 5
da curva de crescimento para meninas da mesma idade. 
Dose: 0,15 UI/kg/dia.
Interrupção: estatura final alcançada, idade óssea > 14 anos ou
crescimento < 2 a 2,5cm/ano.
Efeitos colaterais: resistência insulínica, aumento dos
níveis pressóricos, hipertensão intracraniana benigna,
retenção de líquido em extremidades, síndrome de
tunel do carpo, artralgia, mialgia, deslizamento de
epífise femoral, lipoatrofia.
 
REPOSIÇÃO HORMONAL FEMININA: estrógenos
devem ser repostos, a fim de desenvolver as
características sexuais secundárias e menarca, além de
atuar no ganho e manutenção da massa óssea. Utiliza-
se estradiol oral, transdérmico e em gel, todas iniciam
com doses baixas, evoluindo com aumento gradual da
reposição estrogênica, simulando a maturação sexual
puberal, depois, recomenda-se o início da proteção
endometrial com progestágenos. 
Início: após avaliação de gonadotrofinas, para excluir
puberdade espontânea atrasada. Iniciar depois de 12
anos de idade óssea e antes de 15 anos de idade
cronológica - pode-se retardar a introdução dos
estrógenos caso a prioridade seja o ganho de estatura,
iniciado-os ao final da terapia com GH.
Esquema: início com estrógenos conjugados 0,3mg por
6 meses, seguido por 0,625 mg por 21-28 dias. Deve-se
introduzir progestágenos no segundo ano de
tratamento com estrógenos por 10 a 13 dias do mês -
antes deste período, caso ocorra sangramento de
escape.
DOENÇA CARDIOVASCULAR: 
- avaliação com exame físico cardiológico, pressão
arterial e pulsos em todas as consultas. A comparação
entre as pressões sistólicas do braço e da perna pode
auxiliar no diagnóstico de coarctação.
- avaliação com ecocardiograma e/ou ressonância
magnética na infância e, se normal, repetir na
adolescência.
- a descoberta de alguma alteração cardíaca deve
direcionar as pacientes para seguimento com
cardiologista.
LAYANE SILVA