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Prof. Dr. Humberto Frias
MATERIAL COMPLEMENTAR
Toxicologia e Análises
Toxicológicas
Biotransformação:
O que é biotransformação e para que serve?;
Por que a biotransformação é tão importante na toxicologia?;
Onde ocorrem as reações de biotransformação no organismo?;
Como ocorrem essas reações?;
Critérios de “escolha” da reação no organismo?;
 Reações de fase I;
 Reações de fase II.
Toxicologia e Análises Toxicológicas – Aula Complementar
Biotransformação:
Reações de fase I:
 Ciclo de oxidorredução do CYP-450.
Toxicologia e Análises Toxicológicas – Aula Complementar
Fonte: Adaptado de: livro-texto.
Produto (ROH) Substrato (RH)A
B
C
DE
F
G
H2O
H+
e-
H+,e-
NADPH-citocromo
P450 redutase
Citocromo b5
O2
Fe3+
Fe3+
ROH
Fe3+
RH
Fe2+
RH
Fe3+O
RH
Fe2+OOH
RH
Fe2+O2
RH
Biotransformação:
Reações de fase II:
Toxicologia e Análises Toxicológicas – Aula Complementar
Fonte: Adaptado de: livro-texto.
Reação química Cofatores Exemplo
Acetilação
Acetil coenzima A
Sulfametoxazol (NAT1 – N-
acetiltransferase 1)
Dapsona (NAT2 – N-
acetiltransferase 2)
Conjugação com 
aminoácidos Glicina, taurina ou 
glutamina
Ácido benzoico + glicina → 
ácido hipúrico
Benzoil-CoA → ácido hipúrico
Conjugação com 
glutationa Glutationa
N-acetil-p-benzoquinonaimina
→ mercapturato
Glicuronidação Ácido uridino-5’-difosfo-
α-D-glicorônico
(UDPGA)
Amitriptilina, imipramina
Metilação S-adenosilmetionina
(SAM)
L-Dopa → 3-O-metil-L-dopa
(O-metilação)
Sulfatação ou 
sulfonação
3’-fosfoadenosina-5’-
fosfosultato (PAPS)
1’-hidroxisafrol →1’-sulfoxisafrol
Biotransformação:
 Bioativação: conceito.
Toxicologia e Análises Toxicológicas – Aula Complementar
Fonte: Adaptado 
de: livro-texto.
Citocromo P450 (Fe[O]3+)
Peroxidase ou radical peroxila
Aflatoxina B1
OCH3
OCH3
Aflatoxina B1 8,9-epóxido
Inativação pela conjunção 
com a glutationa
Ligação com o DNA
Tumor hepático e neoplasia renal papilar
Na fase da toxicocinética, estuda-se a relação entre a disponibilidade química e a 
biodisponibilidade, ou seja, dependendo das condições pelas quais o organismo se expõe a uma 
substância química, pode haver maior ou menor absorção do xenobiótico, caracterizando-se, 
assim, a alteração na biodisponibilidade. Os mecanismos de biotransformação têm como objetivo 
aumentar a hidrossolubilidade do xenobiótico e, consequentemente, reduzir o tempo de exposição 
a esse. Em relação aos mecanismos de biotransformação, assinale a alternativa incorreta:
a) Nem toda substância química é biotransformada.
b) Os produtos de biotransformação tendem a ser mais hidrossolúveis e, invariavelmente, 
apresentam menor toxicidade que o seu precursor.
c) A biotransformação da aflatoxina B1 leva à formação de 
compostos 8,9-epóxidos, com a toxicidade superior à própria 
aflatoxina B1.
d) O fígado é o principal órgão de biotransformação
do organismo humano, mas não é o único.
e) Após a biotransformação, o xenobiótico tende 
a ser excretado mais rapidamente do organismo.
Interatividade
Na fase da toxicocinética, estuda-se a relação entre a disponibilidade química e a 
biodisponibilidade, ou seja, dependendo das condições pelas quais o organismo se expõe a uma 
substância química, pode haver maior ou menor absorção do xenobiótico, caracterizando-se, 
assim, a alteração na biodisponibilidade. Os mecanismos de biotransformação têm como objetivo 
aumentar a hidrossolubilidade do xenobiótico e, consequentemente, reduzir o tempo de exposição 
a esse. Em relação aos mecanismos de biotransformação, assinale a alternativa incorreta:
a) Nem toda substância química é biotransformada.
b) Os produtos de biotransformação tendem a ser mais hidrossolúveis e, invariavelmente, 
apresentam menor toxicidade que o seu precursor.
c) A biotransformação da aflatoxina B1 leva à formação de 
compostos 8,9-epóxidos, com a toxicidade superior à própria 
aflatoxina B1.
d) O fígado é o principal órgão de biotransformação
do organismo humano, mas não é o único.
e) Após a biotransformação, o xenobiótico tende 
a ser excretado mais rapidamente do organismo.
Resposta
Biotransformação:
Consequências:
I. Alteração na toxicocinética;
II. Alteração da toxicidade.
Toxicologia e Análises Toxicológicas – Aula Complementar
Benzeno
Exposição
aguda
Exposição
crônica
Leucemia
Depressão
S.N.C.
Fonte: Adaptado de: livro-texto.
Ácido S-fenilmercaptúrico
(SPMA)
Hidroquinona
p-benzoquinona
o-benzoquinona
1,2,4-trihidroxibenzeno
[O][O]
OH
OH
OH
OH
OHOH
DHDH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
DHDH
CatecolFenol
CYP2E1 CYP2E1
OH
EH
+H2O +H2O
EH
CYP2E1
[O]
[O]
Benzeno
Epóxibenzenodiol
NQO1 MPO
OxepinoÓxido de 
benzeno
t-t-muconaldeído
Ácido t-t-mucônico (ttMA)
NQO1 MPO
Biotransformação:
Fatores que alteram a biotransformação:
 Fator genético.
Toxicologia e Análises Toxicológicas – Aula Complementar
Fonte: Adaptado de: NEGRÃO, A. B. Variantes genéticas de risco para a dependência 
de crack/cocaína: estudo de associação do tipo gene candidato e epistasia. 2012. p. 
28. Tese de Doutorado. Universidade de São Paulo.
Ester metilecgonina
Ester metilecgonina
Cocaetileno
Etanol
Norcocaína
CH3
CH3
Combustão
COOCH3
COOCH3
COOCH3
CH3CH3
CH3
CH3
COOH3
ChE
OH
OH
COOH COOH
Carboxilesterases
Ecgonina
Citocromo P-450
Cocaína
Biotransformação:
 Representação da biotransformação do álcool a aldeído, via álcool desidrogenase (ADH) e 
do aldeído a ácido carboxílico, via aldeído desidrogenase (ALDH).
Toxicologia e Análises Toxicológicas – Aula Complementar
Fator genético
Fonte: Adaptado de: livro-texto.
ADH ALDH
NAD+ NADH+ H+ NAD+ NADH
+ H++ H2O
Biotransformação:
Fatores que alteram 
a biotransformação:
 Estado nutricional;
 Gênero;
 Idade;
 Estado de saúde;
 Indução e inibição enzimática.
Toxicologia e Análises Toxicológicas – Aula Complementar
Fonte: Adaptado de: livro-texto.
Ácido S-fenilmercaptúrico
(SPMA)
Hidroquinona
p-benzoquinona
o-benzoquinona
1,2,4-trihidroxibenzeno
[O][O]
OH
OH
OH
OH
OHOH
DHDH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
DHDH
CatecolFenol
CYP2E1 CYP2E1
OH
EH
+H2O +H2O
EH
CYP2E1
[O]
[O]
Benzeno
Epóxibenzenodiol
NQO1 MPO
OxepinoÓxido de 
benzeno
t-t-muconaldeído
Ácido t-t-mucônico (ttMA)
NQO1 MPO
O ácido hipúrico é um metabólito que indica a exposição à, (ao):
a) Benzeno.
b) Tolueno.
c) Xileno.
d) Anilina.
e) Trinitrotolueno.
Interatividade
O ácido hipúrico é um metabólito que indica a exposição à, (ao):
a) Benzeno.
b) Tolueno.
c) Xileno.
d) Anilina.
e) Trinitrotolueno.
Resposta
Interações químicas:
Cuidado com a matemática!
Efeito aditivo: 
 Esse efeito ocorre quando duas ou mais substâncias químicas atuam, ao mesmo tempo, no 
mesmo organismo e o somatório de seus efeitos é igual à soma dos efeitos das substâncias 
químicas, caso agissem independentemente uma das outras. 
Toxicologia e Análises Toxicológicas – Aula Complementar
Interações químicas:
Efeito sinérgico:
 Nesse tipo de interação química, a intensidade dos efeitos, quando o organismo se expõe a 
duas ou mais substâncias químicas, ao mesmo tempo, é superior à soma dos efeitos que 
ocorreriam caso as duas ou mais substâncias químicas agissem independentemente. 
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Interações químicas:
Efeito de potenciação ou potencialização:
 Nesse tipo de interação química, uma das substâncias químicas é inócua ao organismo 
humano, em uma determinada condição de exposição, ou seja, não é prejudicial, enquanto a 
outra substância química causa um dano ao organismo e a intensidade do efeito final é 
superior ao efeito, caso as substâncias agissem independentemente.
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Interações químicas:
Efeito antagônico:
 Neste tipo de interação química, uma das substâncias químicas reduz os efeitos tóxicos de 
uma segunda substância química.
Toxicologia e Análises Toxicológicas – Aula Complementar
O tetracloretode carbono (tetraclorometano, freon 10) é um líquido transparente, nas CNTP, 
que se volatiliza facilmente, havendo a liberação para o ambiente, na forma de gás. Não é uma 
substância de ocorrência natural: o objetivo de sua síntese fundamentou-se, por muito tempo, 
no uso em equipamentos de refrigeração e como um agente propelente, para os aerossóis. 
Também é um herbicida não seletivo, de contato. Assim:
a) Sua toxicidade relaciona-se ao mecanismo bioquímico de peroxidação lipídica em 
membranas celulares, em função da formação de radicais livres; classicamente, ao 
associar-se com o isopropanol, leva a um efeito de potenciação.
b) Sua toxicidade relaciona-se ao mecanismo bioquímico de 
peroxidação lipídica em membranas celulares, em função da 
formação da enzima superóxido dismutase; classicamente, ao 
associar-se com o isopropanol, leva a um efeito sinérgico.
Interatividade
c) Sua toxicidade relaciona-se ao mecanismo bioquímico de peroxidação lipídica em 
membranas celulares, em função da formação da enzima superóxido dismutase; 
classicamente, ao associar-se com o isopropanol, leva a um efeito de potenciação.
d) Sua toxicidade relaciona-se ao mecanismo bioquímico de peroxidação lipídica em 
membranas celulares, em função da formação da enzima superóxido dismutase; 
classicamente, ao associar-se com o isopropanol, leva a um efeito aditivo.
e) Sua toxicidade relaciona-se ao mecanismo bioquímico de 
ácidos graxos em membranas celulares, em função da 
formação de radicais livres; classicamente, ao associar-se 
com o isopropanol, leva a um efeito aditivo.
Interatividade
O tetracloreto de carbono (tetraclorometano, freon 10) é um líquido transparente, nas CNTP, 
que se volatiliza facilmente, havendo a liberação para o ambiente, na forma de gás. Não é uma 
substância de ocorrência natural: o objetivo de sua síntese fundamentou-se, por muito tempo, 
no uso em equipamentos de refrigeração e como um agente propelente, para os aerossóis. 
Também é um herbicida não seletivo, de contato. Assim:
a) Sua toxicidade relaciona-se ao mecanismo bioquímico de peroxidação lipídica em 
membranas celulares, em função da formação de radicais livres; classicamente, ao 
associar-se com o isopropanol, leva a um efeito de potenciação.
Resposta
Alteração bioquímica precoce:
 Observe: monitorização biológica (MB) é a medida de uma substância química inalterada, 
produto de biotransformação ou alteração bioquímica precoce, presente no sangue, na urina, 
no suor, na saliva, no ar exalado ou em outra matriz biológica, capaz de estimar o risco de 
intoxicação quando se comparam os seus resultados com uma referência apropriada.
 O termo “alteração bioquímica precoce” está associado a 
toda alteração bioquímica que ocorre no organismo causado 
por uma substância química, mas que seja reversível e, ao 
mesmo tempo, possa auxiliar na prevenção da intoxicação. 
 Homeostasia.
Toxicologia e Análises Toxicológicas – Aula Complementar
O bioindicador de efeito está relacionado aos efeitos precoces que ocorrem no organismo do 
trabalhador, após a exposição ao xenobiótico e a estratégia é avaliar esses efeitos no 
organismo, na avaliação de risco do trabalhador. A Acetilcolinesterase (AChE), o ácido Δ-
aminolevulínico (Δ-ALA) e a metalotioneína são alterações bioquímicas precoces que indicam 
a exposição, respectivamente, de:
a) Organofosforados, chumbo e metais.
b) Organofosforados, metais e chumbo.
c) Metais, organofosforados e chumbo.
d) Metais, chumbo e organofosforados.
e) Agentes metemoglobinizantes, chumbo e metais.
Interatividade
O bioindicador de efeito está relacionado aos efeitos precoces que ocorrem no organismo do 
trabalhador, após a exposição ao xenobiótico e a estratégia é avaliar esses efeitos no 
organismo, na avaliação de risco do trabalhador. A Acetilcolinesterase (AChE), o ácido Δ-
aminolevulínico (Δ-ALA) e a metalotioneína são alterações bioquímicas precoces que indicam 
a exposição, respectivamente, de:
a) Organofosforados, chumbo e metais.
b) Organofosforados, metais e chumbo.
c) Metais, organofosforados e chumbo.
d) Metais, chumbo e organofosforados.
e) Agentes metemoglobinizantes, chumbo e metais.
Resposta
ATÉ A PRÓXIMA!