ANEMIAS HEMOLÍTICAS ADQUIRIDAS

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HEMATOLOGIA E HEMOTERAPIA - PRISCILA DUTRA - 8º PERÍODO 
ANEMIAS HEMOLÍTICAS ADQUIRIDAS 
CASO CLÍNICO 
Mulher, 50 anos, chega à emergência com queixas de fraqueza 
progressiva há 2 semanas, com aparecimento de olhos 
amarelados. Nega febre, emagrecimento ou sudorese noturna. 
Nega sangramentos e história familiar de anemia. Boa 
alimentação. Menopausa há 3 anos. Ao exame físico: 
hipocorada (++/4+), icterícia leve e esplenomegalia leve. 
Exames laboratoriais: Leucócitos 6000 com diferencial normal, 
Hb 8,5 g/dL, VCM 101 fL, plaquetas normais, reticulócitos 
aumentados, DHL aumentada e BT aumentada às custas de 
Bilirrubina Indireta. 
 
Leucócitos: 
Hemoglobina Normal na Mulher: até 12 g/dL 
VCM Normal: 80 - 100 fL 
Não se espera Icterícia e Baço aumentado numa Anemia 
Carencial. Poderia ser uma Anemia Megaloblástica pelo 
aumento de reticulócitos, porém, sempre que ver Anemia com 
Icterícia, pensar em Anemia Hemolítica. Levar em consideração 
a idade para descartar as Anemias Hemolíticas Hereditárias, 
que geralmente são descobertas na infância. 
 
1. Anemia Hemolítica Autoimune 
 
→ A Anemia Hemolítica Autoimune (AHAI) é uma condição 
clínica em que Autoanticorpos se ligam à superfície das 
Hemácias, ocasionando sua destruição precoce devido à ação 
da Resposta Imunológica Humoral, via Sistema Complemento 
ou Sistema Retículo Endotelial. 
 
CLASSIFICAÇÃO DE ACORDO COM A TEMPERATURA 
DE REATIVIDADE DOS ANTICORPOS AOS ERITRÓCITOS 
• AHAI a Quente (IgG): 70-80% dos casos. Os Autoanticorpos 
“quentes” reagem mais fortemente à temperatura 
corporal (37oC), sendo incapazes de aglutinar as Hemácias, 
ocorrendo Hemólise via Sistema Retículoendotelial (Baço). 
Hemólise Extravascular! 
• AHAI a Frio (IgM): 20-30% dos casos. Os Autoanticorpos 
“frios” se ligam as Hemácias em temperaturas entre 4-
18oC, podendo levar a aglutinação de Eritrócitos na 
circulação sanguínea, ocorrendo Hemólise ao ser ativado 
o Sistema Complemento. 
Hemólise Intravascular e Extravascular! 
• Hemoglobinúria Paroxística a Frio (IgG): 1% dos casos. 
Autoanticorpo “quente” que vai estar alterado e vai reagir 
ao frio. 
Hemólise Intravascular! 
• Forma Mista: 7-8% dos casos. Os dois tipos de 
Autoanticorpos coexistem (IgG e IgM). 
 
 
 
 
CLASSIFICAÇÃO DE ACORDO COM A ETIOLOGIA 
• Primária/Idiopática: maioria dos casos. 
• Secundária. 
 
AHAI POR ANTICORPOS “QUENTES” 
→ Reagem à temperatura corporal (37oC): quase sempre IgG, 
raramente IgM ou IgA. 
→ Acomete qualquer idade, mas é prevalente em mulheres na 
quarta e quinta décadas de vida. 
→ Secundária: 25% dos casos. Neoplasias Linfoproliferativas 
(LLC e Linfomas) e Colagenoses (Lupus Eritematoso Sistêmico e 
Artrite Reumatoide). Outra causa: Medicamentosa, como 
Metildopa (Tratamento p/ HAS) e AINH (Anti-inflamatórios 
não-hormonais) ... 
→ Os Anticorpos IgG são ativadores relativamente pobres da 
Via Clássica do Complemento devido a sua conformação 
estrutural. 
→ Eritrócitos ligados a IgG sofrem destruição extravascular por 
Fagocitose dos Macrófagos primariamente no Baço, mas se 
ligados a C3b ou IgM podem ser destruídos por Macrófagos no 
Fígado. 
 
Os Autoanticorpos “Quentes” são tipicamente Panaglutininas, 
reagindo com todas as Células do painel de Hemácias. Em geral, 
não causam problema para a tipagem ABO, mas as Hemácias 
Rh-negativas podem ser classificadas como positivas. 
 
AHAI POR ANTICORPOS “FRIOS” 
• Doença das Aglutininas a Frio (Crioaglutininas) 
- Mediada por Anticorpos IgM contra Antígenos na 
superfície das Hemácias. 
- Mais comum: idiopática, principalmente na sexta e 
sétima décadas de vida. 
- Usualmente produzidos em resposta a Infecções de 
apresentação aguda ou por doenças Linfoproliferativas. 
Ex: Infecções Virais (Mononucleose Infecciosa, HIV) e 
Bacterianas (Mycoplasma pneumoniae) autolimitadas. 
 
• Hemoglobinúria Paroxística ao Frio 
- Resulta da formação do Anticorpo Policlonal de Donath-
Landsteiner (IgG direcionado ao Antígeno P da superfície 
da Hemácia). 
*Prova 
- Subtipo raro, descrito inicialmente como manifestação de 
Sífilis Terciária. Atualmente relacionada a Infecções Virais, 
especialmente em crianças. 
- Ativa diretamente a cascata de Complemento, causando 
Hemólise Intravascular. 
 
 
 
 
 
AHAI INDUZIDA POR DROGAS 
→ Todas as AHAI Induzida por drogas são causadas por 
Autoanticorpos a Quente (IgG). 
• Indução de Autoanticorpo pela Metildopa: Anticorpo induz 
a formação de um Autoanticorpo que vai agir contra a 
superfície da Hemácia. 
 
 
 
EXAME FÍSICO DA AHAI 
• Icterícia 
• Febre 
• Hepato/Esplenomegalia secundária a Hemólise. 
• Acrocianose na AHAI a Frio. 
• Astenia 
• Dispneia 
• Hemoglobinúria secundária às Anemias que ativam o 
Complemento causando Hemólise Intravascular - AHAI a 
Frio. 
 
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL DA AHAI 
• Hemograma: ↑ VCM (Macrocitose) ↑ HCM (Hipercromia) 
↑ RDW (Anisocitose). 
Ex: Reticulócitos 
• Poiquilocitose: variação na forma das Hemácias. 
• Dosagem de Bilirrubina Indireta elevada. 
• ↓ Haptoglobina. 
• ↑ Desidrogenase Láctica (DHL). 
• Coombs Direto Positivo. 
- AHAI a Quente: mostra IgG. 
- AHAI a Frio: mostra C3 (Complemento) ligado às 
Hemácias, sugerindo Anticorpo da classe IgM. 
 
A grande maioria dos Testes de Coombs Diretos são positivos 
para a Anemia Hemolítica Autoimune (AHAI), mas se a hipótese 
de AHAI for considerada para o paciente e o Teste der Negativo, 
o diagnóstico não deve ser descartado. Isso pode ocorrer 
devido à pequena quantidade de Autoanticorpos que o exame 
não conseguiu detectar. Nesses casos, pode-se tratar a Anemia 
e observar a evolução do paciente. 
 
 
 
 
O Teste de Coombs Direto avalia os Glóbulos 
Vermelhos diretamente para verificar se há Anticorpos ligados 
à Hemácia e se são derivados do próprio sistema da pessoa ou 
de outras fontes (recebido a partir de uma transfusão, por 
exemplo). 
O Teste de Coombs Indireto, por outro lado, avalia o Soro do 
Sangue para identificar os Anticorpos presentes. É mais 
utilizado em Pré-natal de Gestantes Rh negativo, Triagem de 
Anemias Hemolíticas e provas Pré-transfusionais. 
 
 
 
TRATAMENTO 
• AHAI Secundária: tratamento da causa base (Tratamento 
de Doenças Linfoproliferativas ou Autoimunes associadas 
e suspensão de Fármaco). 
• Suplementação com Ácido Fólico devido a Eritropoiese 
aumentada na tentativa de compensar a Hemólise. 
• Identificação do Tipo de AHAI 
- AHAI a Quente: Corticoide - Prednisona, Via Oral, de 1 até 
2 mg/dia, até estabilizar os níveis de Eritrócitos e diminuir 
gradualmente. Esplenectomia em pacientes intolerantes 
ou refratários à terapia de primeira linha (Corticoide). Em 
50% dos pacientes, o uso de Corticoide será necessário em 
doses inferiores (córticodependente). 
A retirada do Baço aumenta o risco de infecções por 
germes encapsulados... 
- AHAI a Frio: proteção contra o frio. Corticoides e 
Esplenectomia não são tão efetivos. 
- Hemoglobinúria Paroxística ao Frio: Corticoide + 
proteção contra o frio. 
 
Paciente estável com Hb de 8 g/dL: Imunossupressão e observa 
a evolução; 
Paciente instável com Hb de 5 g/dL: Imunossupressão 
(Metilprednisolona, Via Intravenosa, 1g/dia, durante 3 dias) e 
Transfusão. 
 
Refratariedade ao Corticoide e Pré Esplenectomia. 
• Risco de morte, com Hb de 4 g/dL: Imunoglobulina 
Humana - efeito fugaz. 
 
TRANSFUSÃO NA AHAI 
→ A decisão deve ser tomada levando-se em conta as 
condições clínicas do paciente e as provas de compatibilidade. 
No entanto, é impossível encontrar sangue compatível já que o 
Autoanticorpo do paciente reage com todos os Eritrócitos 
normais do sangue e pode mascarar a presença de um 
Aloanticorpo (Anticorpo surgido em um membro de uma 
espécie contra um Antígeno Alotípico de outro membro da 
mesma espécie). 
→ Transfundir apenas quando houver sinais de 
descompensação hemodinâmica e/ou hipóxia que 
comprometam o prognóstico vital imediato, independente do 
Hematócrito e Hemoglobina.* 
→ Todas as Transfusões devem ser monitoradas pelo 
Hematologistae Hemoterapeuta, que devem sempre verificar 
o aproveitamento transfusional e o eventual surgimento de 
reações. 
 
ORIENTAÇÕES* 
• Fracionar a bolsa de Concentrado de Hemácias. 
Ex: 100 ml 
• Transfundir Hemácias Fenotipadas. 
Ex: Hemoglobinúria Paroxística ao Frio com Antígeno P - 
Hemácia Antígeno P negativa. 
• Ideal: utilizar Hemácias compatíveis com Soro ou Plasma 
adsorvido 
 
2. Hemoglobinúria Paroxística Noturna 
 
FISIOPATOLOGIA 
→ Na Hemoglobinúria Paroxística Noturna, ocorre uma 
mutação na Célula-tronco, que leva à inativação do Gene PIG-
A, responsável pela síntese da Fosfatidilinositolglicana Classe A 
(GPI). Essa inativação resulta em um bloqueio precoce na 
síntese de GPI, que serve como uma "âncora" para várias 
Proteínas na superfície celular. Como resultado, várias 
Proteínas ligadas à GPI podem não ser expressas na superfície 
celular. Na HPN, isso leva à deficiência das Proteínas CD55 e 
CD59, que protegem o organismo da ativação da Cascata do 
Complemento. Consequentemente, ocorre uma ativação 
contínua dessa cascata, levando à Hemólise Intravascular. 
 
 
 
 
 
CD55: protege, fazendo com que não haja muita ativação do C3 
para poder formar o Complexo de Ataque à Membrana. 
CD59: age após a formação do Complexo de Ataque à 
Membrana para que não haja a ativação desse Complexo, o que 
leva à Lise Celular. 
 
→ O nome "Hemoglobinúria Paroxística Noturna" surgiu 
porque o paciente, com muita hemólise intravascular, 
apresenta urina muito escura ao acordar devido à 
hemoglobinúria que ocorre após o despertar. 
→ Células HPN são vulneráveis à ativação do Complemento por 
qualquer uma das 3 vias. Isso resulta em Hemólise Intravascular 
Crônica e Contínua. 
→ Haverá uma Depleção do Óxido Nítrico, que é consumido 
pela Hemoglobina Livre da Hemólise. Essa depleção é 
responsável pela grande maioria dos sintomas da HPN: 
• Astenia; 
• Dispneia; 
• Palidez; 
• Sonolência; 
• Irritabilidade; 
• Insônia; 
• Cefaleia; 
• Tontura; 
• Taquicardia/Palpitação; 
• Baixa tolerância ao exercício físico; 
• Disfagia; 
• Espasmo Esofágico; 
• Dor abdominal; 
• Impotência sexual masculina; 
• Trombose: não se sabe o mecanismo fisiopatológico. 
 
SUSPEITA DE HPN 
→ Situações que devem despertar a suspeita de HPN: 
• Hipoplasia Medular associada à Hemólise. 
• Neutropenia ou Plaquetopenia associada à Hemólise; 
• Trombose (principalmente intra-abdominal) em veias 
incomuns ou associadas a Citopenias e/ou Hemólise. 
• Hemólise Adquirida com Coombs Negativo. 
 
QUADRO CLÍNICO 
→ Mosaicismo Genotípico e Fenotípico: depende do Fenótipo 
de cada paciente, alguns podem ter apenas Hemólise e outros 
Hemólise com Pancitopenia. A composição de cada Fenótipo é 
variável e também está relacionada com a gravidade da 
Hemólise. 
• Hemoglobinúria - 25% dos pacientes (minoria). 
• Sintomas decorrentes das Citopenias (Leucopenia e 
Plaquetopenia): Astenia, Dispneia... 
• Complicações Trombóticas. 
• Maior causa de morte: Trombose e Infecções. 
 
DIAGNÓSTICO 
• Avaliação Inicial: Hemograma 
- Pancitopenia. 
- Reticulocitose. 
 
• Provas de Hemólise: 
- Dosagem de Bilirrubina Indireta elevada. 
- ↓ Haptoglobina. 
- ↑ Desidrogenase Láctica (DHL). 
 
• Medula Óssea: Mielograma/Aspirado de Medula Óssea 
- Hiperplasia Eritróide. 
ou 
- Aplasia. 
 
• Urina: 
- Hemossiderinúria. 
- Hemoglobinúria. 
 
Testes Antigos: avaliam a sensibilidade dos Eritrócitos à 
ativação do Complemento: 
• Teste de HAM: baixa sensibilidade e alta especificidade. 
• Teste de Lise da Sacarose: alta sensibilidade e baixa 
especificidade. 
 
O teste de Ham (Teste de Sucção do Soro) é usado para 
diagnosticar Hemoglobinúria Paroxística Noturna (HPN), onde 
os Eritrócitos sensíveis à Hemólise pelo Complemento são 
incubados com soro normal. Se houver Hemólise, indica 
sensibilidade à Hemólise. O Teste de Lise da Sacarose também 
é usado para HPN, onde os Eritrócitos são submetidos à 
Sacarose Hipotônica; se houver Hemólise, indica que os 
Eritrócitos não conseguem manter a forma normal na solução 
Hipotônica, o que é uma característica da HPN. 
 
• Diagnóstico Padrão-ouro: Imunofenotipagem por 
Citometria de Fluxo com Marcadores Eritrocitários 
- Alta sensibilidade e especificidade. 
- Estuda a deficiência das Proteínas CD55 e CD59. 
 
CLASSIFICAÇÃO DA HPN 
• HPN Clássica 
- Evidências de Hemólise Intravascular, sem Pancitopenia. 
Ex: Leucócitos e Plaquetas normais. 
- Mielograma: Hiperplasia Medular ou normal. 
 
• HPN associada à anormalidade Medular 
- Evidências de Hemólise Intravascular, com Pancitopenia. 
Ex: Aplasia Medular 
- Necessário Mielograma, Biopsia de Medula Óssea e 
Avaliação Citogenética/Cariotipagem. Este último para 
diferenciar de Síndrome Mielodisplásica Hipoplásica. 
• HPN Subclínica 
- Não apresenta evidências de Hemólise Intravascular. 
- Células HPN são detectadas por Imunofenotipagem por 
Citometria de Fluxo. 
 
A HPN pode estar associada à Anemia Aplásica e à Síndrome 
Mielodisplásica. Portanto, é recomendado realizar a pesquisa 
de Clones de HPN em todos os pacientes diagnosticados com 
Anemia Aplásica ou Síndrome Mielodisplásica anualmente. 
 
TRATAMENTO 
• Anticoagulação Profilática: manter por toda a vida em 
pacientes que já apresentaram evento trombótico e em 
pacientes com grandes Clones de HPN > 50%. 
• Transplante de Medula Óssea Alogênico. 
- Único tratamento curativo. 
- Associado a alta mortalidade. 
 
ECULIZUMAB (SOLIRIS®) 
→ Anticorpo Monoclonal humano que bloqueia a ativação do 
Complemento terminal no nível de C5. 
→ Previne a formação do Complexo de Ataque à Membrana. 
→ Problema: 400.000 dólares/ano e não age sob falência 
medular/Aplasia Medular. 
→ Ótimo p/ HPN Clássica e as vezes o paciente nem precisa ser 
submetido ao Transplante após resposta medicamentosa. 
→ Diminui a Hemólise Intravascular, reduz a Anemia e os 
sintomas (Trombose), causando um grande impacto na 
qualidade de vida e na sobrevida dos pacientes. 
 
• Reposição de Ferro nos casos de Ferropenia. 
• Suporte Transfusional: pode melhorar o episódio 
Hemolítico pela supressão da Hematopoiese. 
Ex: Pancitopenia 
• Corticoide: controverso. 
• Andrógenos: “parecem” agir na inibição do Complemento. 
• Esplenectomia: não é indicada por se tratar de uma 
Hemólise Intravascular. 
• Ácido Fólico: fundamental nas Anemias Hemolíticas. 
 
GRAVIDEZ 
→ Incidência de Tromboembolismo aumenta em 10%. 
Não é indicado que a paciente engravide. 
→ Eculizumab é categoria C, ou seja, não pode ser usado 
durante a gravidez pelo alto risco de Teratogenicidade. 
 
PROGNÓSTICO 
→ Variável. 
→ Trombose é a causa mais comum de óbito, seguida pelas 
manifestações das Citopenias, principalmente infecções.