Anticoagulantes, antiagregantes e fibrinoliticos

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Anticoagulantes, antiagregantes e fibrinolíticos 
Por Gabriela Borges 
 Os anticoagulantes e os antiagregantes previnem a 
formação dos trombos, agindo sobre os mecanismos de 
formação do trombo. Já os fibrinolíticos interveem nos 
trombos formados, promovendo sua dissolução. 
 Uma lesão endotelial induz a formação do coágulo 
sanguíneo, visando impedir a perda de sangue e viabili-
zar a cicatrização. A formação do coágulo deve perma-
necer localizada para evitar coagulação disseminada no 
interior dos vasos. 
 Deve existir um equilíbrio entre os fatores procoa-
gulantes ( formação do trombo) e os fatores anticoa-
gulantes ( formação do trombo). Existem ainda no 
“meio termo” os fatores responsáveis pela fibrinólise. 
 
 – a trombose é resultado de uma 
lesão endotelial, da hipercoagulabilidade e também de 
um fluxo sanguíneo anormal. 
ANTICOAGULANTES Formação de trombina e fibrina 
ANTIAGREGANTES Adesão e ativação plaquetária 
FIBRINOLÍTICOS Formação de plasmina e fibrinólise 
 – as plaquetas são sentinelas 
vasculares, monitoram a integridade endotelial. Na au-
sência de lesão, as plaquetas se encontram em repouso 
(inativas) e circulam livremente. Alguns mediadores 
químicos são produzidos pelo endotélio intacto, sendo 
exemplos a prostaciclinas e o NO, e estes agem tal como 
inibidores da aglutinação plaquetária. Quando de uma 
lesão vascular, o colágeno (expressa o fator de Von Wil-
lebrand, cuja função é permitir a agregação plaquetá-
ria) subendotelial fica exposto e faz com que as plaque-
tas se aproximem e sejam capazes de se aderirem ao 
colágeno exposto. Ao se ligarem ao colágeno, as pla-
quetas serão ativadas e irão liberar seus grânulos reple-
tos de tromboxanos, ADP, serotonina, fatores de 
ativação de plaqueta e Ca2+. Esses compostos ativam a 
agregação plaquetária. Cada composto age sobre seus 
respectivos receptores e, de forma geral, promove a li-
beração de grânulos repletos de Ca2+, trombina, ADP e 
outros mediadores. Ademais, tromboxano A2, trom-
bina e ADP irão ativar o receptor GP IIb/IIIa, o qual age 
sobre o fibrinogênio. Este, por sua vez, age sobre outro 
receptor GP IIb/IIIa, fazendo com que haja agregação 
plaquetária. Isso é o início do tampão plaquetário. 
 
 Posterior a formação deste trombo plaquetário, o 
que nós observamos é a formação da malha de fibrina. 
As plaquetas liberam trombina e esta é uma enzima que 
converte o fibrinogênio em fibrina, uma ptn insolúvel. A 
fibrina forma um polímero que se deposita sobre as pla-
quetas, formando uma malha fechada e fortalecendo a 
eficiência deste tampão. Além disso, observa-se tam-
bém a ativação do plasminogênio tecidual, o qual age 
convertendo o plasminogênio em plasmina, uma en-
zima responsável pela degradação da rede de fibrina, 
impedindo que haja a formação disseminada de coágu-
los. 
 Em suma, o processo de coagulação sanguínea se 
inicia com a lesão endotelial que evidencia o colágeno 
subendotelial, o qual expressa o que chamamos de fa-
tor de Von Willebrand permitindo sua interação com as 
plaquetas que se ativam. Uma vez ativas, as plaquetas 
liberam compostos (tromboxano A2, ADP e trombina) 
que agem sobre receptores do tipo GP IIb/IIIa. Estes re-
ceptores interagem com o fibrinogênio, viabilizando a 
agregação plaquetária. 
 – há a necessidade de lesão tecidual que 
expõe o fator tecidual, cuja ação é se ligar ao Ca2+ e se 
ligar ao fator VIIa (oriundo da quebra do fator VII, subs-
trato da trombina). A associação fator tecidual + fator 
VIIa leva a ativação do fator X em fator Xa e, também 
ativa o fator IXa. 
 – através da ativação do fator Xa, o que ob-
servamos é a ativação da protrombina em trombina, 
que em seguida age sobre o fibrinogênio, ativando-o 
em fibrina e viabilizando a formação do coágulo. 
 Os antiagregantes plaquetários inibem o processo 
de agregação plaquetária, através da ação sobre COX1 
e COX2. São exemplos de antiagregantes o AAS, clopi-
dogrel, ticlopidina, dipiridamol e etc. 
 COX-1 – é uma enzima responsável pela conversão 
de ácido araquidônico em prostaglandina H2 e, posteri-
ormente, em tromboxano A2 (essencial para a ativação 
plaquetária). 
 COX-2 – é uma enzima relacionada aos processos in-
flamatórios. A sua inibição causa um desequilíbrio entre 
a produção de prostaglandinas e tromboxanos. 
 esses fármacos agem 
sobre a enzima COX-1, de modo a impedir/inibir a for-
mação de tromboxano A2 e, consequentemente, impe-
dir a agregação plaquetária. Ademais, esses fármacos 
inibidores da aglutinação plaquetária são também ca-
pazes de bloquear os receptores GP IIb/IIIa, interfe-
rindo, assim, no sinal que promove a aglutinação pla-
quetária. 
 inibe a síntese do trombo-
xano A2, de modo a inviabilizar a reação de agregação 
plaquetária. Ademais, o AAS também possui ação de AI-
NES, e isso se dá através da sua capacidade de transfor-
mar ácido araquidônico em prostaglandina, estimu-
lando a síntese de tromboxano A2. Como AINES, o AAS 
inibe a prostaglandina, mas tem como consequência a 
inibição da agregação plaquetária ( síntese de trombo-
xano A2), aumentando os riscos de sangramento e re-
duzindo a taxa de filtração glomerular ( os níveis de 
prostaglandina), sendo assim contraindicados para 
pctes com IR. O AAS é pior quando com ação anti-infla-
matória. Como antiagregante a dose é de 300mg e 
como AINE a dose é de 500mg. 
 
 A meia-vida do AAS varia de 15 a 20min, e a do ácido 
salicílico é de 3 a 12hrs. As dosagens mais altas de AAS 
aumentam sua toxicidade, bem como a probabilidade 
de inibir também a produção de prostaciclinas. 
 Contraindicações – hipersensibilidade ao fármaco, 
ulcera péptica ativa, discrasia sanguínea ou hepatopatia 
grave (o AAS é metabolizado no fígado). 
 Efeitos adversos - reduz o clearance renal (capaci-
dade renal para depurar solutos a partir do plasma) do 
metotrexato (medicamento usado para o tratamento 
de artrite reumatoide) e pode aumentar os efeitos co-
laterais e seus efeitos como imunossupressor ( níveis 
séricos). Ademais, pode-se observar plaquetopenia e 
neutropenia reversíveis. 
 impedem o funciona-
mento da fosfodiesterase, uma enzima responsável 
pela degradação do AMPc. Assim, o que observamos é 
um aumento dos níveis de AMPc, assim, temos um im-
pedimento da agregação plaquetária. Geralmente, são 
fármacos associados com varfarina, objetivando inibir a 
formação de trombos em próteses valvares cardíacas e 
com aspirina, objetivando reduzir a possibilidade de 
trombose. O principal exemplo é o dipiridamol. 
 O dipiridamol comumente causa cefaleia e pode 
causar hipotensão ortostática. 
 os principais 
exemplos são o clopidogrel e a ticlopidina. Se ligam ao 
receptor do ADP, impedindo que ele se ligue ao seu re-
ceptor e promova a agregação plaquetária. O ADP é 
uma das vias responsáveis pela ativação plaquetária. Es-
ses fármacos NÃO interferem na via da COX1 e COX2, 
consequentemente não teremos efeitos adversos rela-
cionados a produção de prostaglandinas. Também im-
pedem a ligação do fibrinogênio ao receptor GP IIb/IIIa 
(inibem o aumento do cálcio dentro da plaqueta). A ti-
clopidina também interfere na ligação do fator de Wil-
lebrand ao seu receptor. Seus efeitos são irreversíveis. 
Apresentam efeito sinérgico quando administrado com 
aspirina ou antagonistas do receptor GP IIb/IIIa. 
 
 Possuem uma absorção rápida e completa a partir 
do trato gastrointestinal. O efeito inibitório sobre as 
plaquetas só é obtido ao fim de quatro dias (toda a cas-
cata de sinalização intracelular precisa ser inibida e isso 
leva tempo). Apresenta metabolização intensa e excre-
ção renal. Possui maior eficácia que a aspirina na pre-
venção de recidivas dos episódios trombóticos. Podem 
NÃO ser eficazes quando se pretende um efeito rápido. 
 Interações medicamentosas – quando da adminis-
tração conjunta de antiagregantesplaquetários com os 
inibidores da bomba de prótons (p.ex.: omeprazol, pan-
toprazol e etc.), observa-se uma competição pela 
mesma enzima de metabolização. 
 o GP IIb/IIIa 
se complexa com o fibrinogênio e, através desse com-
plexo nós temos a agregação plaquetária. 
 
 São fármacos que dissolvem os trombos. Os fibrino-
líticos são fármacos capazes de lizar trombos patológi-
cos e normais. Agem ativando a conversão de plasmi-
nogênio em plasmina, uma enzima que promove a hi-
drolise (quebra) da fibrina, visando a dissolução dos co-
águlos. 
 A fibrina é formada para que haja a formação do co-
águlo. Assim, após a formação da fibrina ela se deposita 
sobre as plaquetas agregadas que constituem o 
trombo. 
 – tem baixa afinidade pelo plasminogênio li-
vre no plasma, mas ativa rapidamente o plasminogênio 
que está ligado a fibrina em um trombo ou em um tam-
pão hemostático. Assim, a alteplase em doses baixas é 
considerada seletiva para fibrina. É aprovada para o tra-
tamento de IAM, EP massiva e AVE isquêmico agudo. 
Tem uma meia-vida muito curta (5-30min) e, por isso, 
10% da dose total é injetada por via IV como um bolus, 
e o restante do fármaco é administrado durante 60min. 
Pode causar angiedema orolingual, e o risco desse 
efeito aumenta quando associado a IECAs. 
 – é MUITO antigênica/alergênica. É 
uma proteína extracelular purificada de caldos de cul-
turas de estreptococos -hemolíticos do grupo A. 
Forma um complexo ativo um-a-um com o plasminogê-
nio. Raramente é usada e, em vários mercados, não está 
mais disponível. 
 – é produzida naturalmente no organismo, 
pelos rins. Por se tratar de uma proteína humana, não 
induz resposta antigênica/alergênica. Só está aprovada 
para a lise de êmbolos pulmonares. 
 
 – são utilizados no tratamento ini-
cial de oclusão vascular periférica aguda, TVP e EP. 
 – em gestantes e pctes com 
ferimentos em cicatrização, histórico de AVE, tumor ce-
rebral, TCE, sangramento intracranial e câncer metastá-
tico. 
 – hemorragia!!!! Os trombolíti-
cos não diferenciam entre a fibrina de um trombo inde-
sejado e a fibrina de um tampão hemostático benéfico. 
Assim, a hemorragia é o principal EA. 
 
 O antidoto dos fibrinolíticos é o ácido tranexâmico. 
Por antagonismo competitivo o ácido tranexâmico age 
inibindo a trombólise através do impedimento da trans-
formação do plasminogênio → plasmina, por se ligar ao 
receptor de lisina. Ganha quem estiver em > [ ]. Outro 
exemplo de antidoto é o ácido aminocaproico, entre-
tanto, o ácido tranexâmico é cerca de 10x mais potente. 
O efeito adverso potencial é a trombose intravascular. 
 Os anticoagulantes inibem a ação dos fatores de co-
agulação (p.ex.: heparina) ou interferem com a síntese 
dos fatores de coagulação (p.ex.: os antagonistas da vi-
tamina K, como a varfarina). Em suma, inibe a formação 
do coágulo. 
 A vitamina K é importante para a síntese de fatores 
de coagulação (II, VII, IX e X). Esses fatores precisam da 
vitamina K como um cofator (sofre ação de oxirredu-
ção) para a sua síntese pelo fígado. A protrombina (fa-
tor II) e os fatores VII, IX e X possuem um resíduo de 
glutamato que precisa interagir com o Ca2+ (peça fun-
damental na cascata). E eles são ativados quando o re-
síduo de glutamato recebe uma segunda carboxila. O 
glutamato é um resíduo de aminoácido que apresenta 
em sua cadeia lateral um grupamento carboxila. Uma 
vez bicarboxilado, o glutamato é capaz de interagir com 
a molécula de cálcio e os fatores produzem efeitos na 
cascata de coagulação. 
 Os fármacos antagonistas da vitamina K bloqueiam 
os efeitos da vitamina e, consequentemente, induzindo 
a formação de moléculas inativas e não responsivas na 
cascata de coagulação. 
 é um anticoagulante cumarínico que deve 
sua ação à habilidade de antagonizar a função de cofa-
tor da vitamina K (evita que a reação de oxirredução 
aconteça, ou seja, inibe a conversão da vitamina K re-
duzida → vitamina K oxidada). A varfarina inibe a en-
zima que reduz a vitamina K. É administrada por VO na 
forma sódica e possui 100% de biodisponibilidade. 
Apresenta uma elevada afinidade pelas ptns plasmáti-
cas (p.ex.: albumina), assim, possui um baixo volume de 
distribuição. Ademais, possui uma meia-vida plasmática 
longa (entre 20-60 horas). A dose é baseada no tempo 
de protrombina. O principal EA é a hemorragia e o anti-
doto é a administração de vitamina K (antagonismo 
competitivo). 
 Alguns pacientes precisam ser orientados/alertados 
sobre o consumo de alimentos ricos em vitamina K 
(p.ex.: brócolis, couve e espinafre), uma vez que o que 
desejamos é inibir os fatores de coagulação para con-
trolar a hipercoagulação, através da anticoagulação. 
 
 É necessário realizar monitorizações laboratoriais 
em relação ao tempo de protrombina (fator IIa → trom-
bina → fibrina = coágulos). 
 TP : coagulação rápida. 
 TP : demora para ativar a protrombina e, conse-
quentemente, coagular. 
 INR (tempo de coagulação) – a INR é o padrão pelo 
qual a atividade anticoagulante da varfarina é monito-
rada. 
 INR : sangue “ralo”, demorando para coagular. 
 INR : sangue “grosso”, coagulando rapidamente. 
 
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 – as doses iniciais devem ser de 10 a 15mg nos 
primeiros três dias e 5 a 7,5mg demais dias diariamente. 
 Existem fármacos que potencializam a ação das en-
zimas P450 e fármacos que reduzem/inibem a ação das 
enzimas P450. E existe o CYP (p.ex.: CYP2C9, CYP1A2, 
CYP2C19 e CYP3A4), um complexo de isoenzimas que 
acompanham a P450. A depender do fármaco, ele con-
segue ativar/inibir um complexo de isoenzimas da P450. 
As chances de termos reações e/ou interações medica-
mentosas são altíssimas, uma vez que a varfarina é um 
fármaco que é metabolizado por esses complexos. 
CYP2C9 
(ativam) 
Barbitúricos Ativam a enzima,  sua atividade. O 
resultado disso é a  da biodisponi-
bilidade da varfarina ( a disponibi-
lidade para interagir com seu re-
ceptor e desempenhar o seu efeito. 
Carbamazepina 
Fenobarbital 
CYP2C9 
(usam) 
Fluoxetina Usam a enzima para serem meta-
bolizados, assim, a varfarina deixa 
de ser metabolizada. O resultado 
disso é o  da biodisponibilidade 
da varfarina ( efeito e  risco de 
hemorragia) 
Amiodarona 
Clopidogrel 
 A varfarina é um fármaco altamente lipossolúvel 
(consegue ultrapassar a barreira hematoencefálica), as-
sim, existe o risco de sangramentos intracranianos e ne-
crose cutânea. Existe também a possibilidade de ter 
como EA sangramentos gengivais e nasais. 
 Distúrbios de coagulação!!! Os fatores de coagula-
ção ficam em sua forma inativa, através do favoreci-
mento da vitamina K em sua forma reduzida. 
 é um anticoagulante injetável de ação rá-
pida, usado com frequência para interferir agudamente 
na formação de trombos. Impede a coagulação intra-
vascular. É sintetizada nos mastócitos, e abundante nos 
pulmões, fígado e intestino. Atua em inúmeros alvos 
moleculares, mas seu efeito anticoagulante é conse-
quência da ligação à antitrombina III, com a rápida ina-
tivação subsequente dos fatores de coagulação. 
 
HNF 
Catalisa a ativação (+) da antitrombina com a 
trombina e o fator Xa. Não é utilizada em trata-
mentos pelo  risco de hemorragia!!! 
HBM/HBPM 
Age catalisando SELETIVAMETNE a interação (+) 
entre antitrombina e fator Xa. É utilizada em 
tratamento, são exemplos o clexane e a enoxa-
parina. 
 – a heparina funciona como uma 
antitrombina, ou seja, a heparina evita a formação do 
coágulo. A nossa antitrombina tem efeito lento, demora 
para agir. Tem uma resposta lenta. Assim, em um TEP 
ou TEV, a resposta lenta não resolve o problema do 
pcte. Desse modo, fornecemos ao pcte a heparina que 
engloba a antitrombina e catalisa sua ação. A inativaçãodos fatores é feita através dessa interação (heparina + 
antitrombina). A heparina tem como mecanismo de 
ação a antitrombina ( a formação do trombo, através 
do  da trombina e, consequentemente do  de coá-
gulo de fibrina). Uma maior ativação da antitrombina 
pode ser realizada através da aplicação da HNF (cadeia 
longa demais) e, consequentemente, existe também 
um maior risco de hemorragias. 
 Na ausência de heparina, a antitrombina III interage 
lentamente com a trombina e o fator Xa. Quando a he-
parina se liga à antitrombina III, ocorre uma alteração 
conformacional que catalisa (acelera) a inibição da 
trombina cerca de mil vezes. 
 – IAM, síndrome coronariana aguda 
(SCA), AVC, fibrilação atrial (FA), valvopatias, TEV, IC, pe-
rioperatório de cirurgia cardíaca e não cardíaca. 
 – a principal complicação da hepa-
rina é o sangramento. É necessária uma monitorização 
cuidadosa do pcte e das variáveis laboratoriais para mi-
nimizar sangramentos. O sangramento excessivo pode 
ser controlado interrompendo o uso da heparina ou ad-
ministrando sulfato de protramina. O tratamento com 
heparina deve ser interrompido em pctes com trombo-
citopenia acentuada. 
 Em casos de trombocitopenia induzida pela hepa-
rina, a conduta é a administração do fondaparinux (<<< 
EA, entretanto, tem um $$$). 
 – protramina. É 100% eficaz na HNF, tem efi-
cácia de 30 a 50% na HBPM e não faz inibição do fonda-
parinux (<<< efeitos colaterais e >>> $$$). 
– esse fármaco inibe seletivamente ape-
nas o fator Xa. Ele potencializa a neutralização inata do 
Xa pela antitrombina III. É aprovado para o tratamento 
de TVP e EP e para a profilaxia do TEV nos casos de ci-
rurgias ortopédicas e abdominais. É contraindicado em 
pctes com IR grave. Não existe fármaco para reverter o 
sangramento associado com esse fármaco. 
 – estes inibem fatores de co-
agulação (tal como a antitrombina), possuem menos in-
terações medicamentosas e menos efeitos adversos, 
não interferem sobre a vitamina K e não precisam de 
monitoramento de INR. São exemplos: dabigatrana 
(inibe direto e reversível a trombina plasmática), a riva-
roxabana, apixabana e edoxabana, fármacos que ini-
bem seletivamente e diretamente o fator Xa. 
 A edoxabana e apixabana (<<< risco) são fármacos 
utilizados na gravidez e lactação apenas quando o be-
nefício superar o risco. Outros fármacos como varfa-
rina, rivaroxabana, dabigratana são CONTRAINDICADOS 
em gestantes e lactantes. 
 A dabigatrana tem como antídoto o idarucizumab, 
enquanto a rivaroxabana tem como antídoto andexanet 
. Ambos são anticorpos monoclonais.