Anticoagulantes, Fibrinolíticos e Antiagregantes

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INTRODUÇÃO 
• A hemostasia é a interrupção do sangramento de vasos sanguíneos lesados e é essencial à vida. 
Um ferimento causa vasoconstrição, acompanhada de: 
• adesão e ativação de plaquetas; 
• formação de fibrina. 
• Ativação de plaquetas-> tampão hemostático-> sangramento interrompido-> reforço da fibrina 
• O tratamento farmacológico para promover a hemostasia é indicado quando houver um defeito no 
processo essencial (p. ex., fatores de coagulação na hemofilia ou após terapia anticoagulante 
excessiva), ou quando se tornar difícil controlar a hemorragia após cirurgia ou na menorragia; 
 
COAGULAÇÃO SANGUÍNEA: 
CASCATA DA COAGULAÇÃO 
• A coagulação sanguínea é a conversão de sangue líquido em coágulo; 
• O evento principal é a conversão de fibrinogênio solúvel em fibras insolúveis de fibrina por ação da 
trombina, o último passo de uma complexa cascata enzimática; 
• A cascata funciona como um mecanismo de amplificação e quando ela está em aceleração precisa 
ser controlada por inibidores; 
• Um dos fatores mais importantes é a antitrombina III, que neutraliza todas as serina-proteases da 
cascata; 
• Duas vias principais de formação de fibrina foram descritas tradicionalmente (chamadas de 
“intrínseca” – porque todos os componentes estão presentes no sangue – e a outra de “extrínseca” 
– porque alguns componentes vêm de fora do sangue); 
• A via intrínseca ou via “de contato” é ativada quando o sangue extravasado entra em contato com 
uma superfície artificial como o vidro, mas fisiologicamente o sistema funciona como uma única via 
in vivo. O dano no tecido expõe o sangue ao fator tecidual, iniciando o processo e levando à produção 
de uma pequena quantidade de trombina. Esta atua através de inúmeros mecanismos de 
retroalimentação positiva (sobre Va, VIIIa e plaquetas) que amplificam e propagam o processo com 
a produção de mais trombina. 
 
 
 
 
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O PAPEL DA TROMBINA 
• A trombina (fator IIa) cliva o fibrinogênio, produzindo fragmentos que se polimerizam para formar 
fibrina. Ela também ativa o fator XIII, uma fibrinoligase que fortalece as ligações fibrina-fibrina, de 
modo a estabilizar o coágulo; 
• Além da coagulação, a trombina também promove agregação de plaquetas, estimula a proliferação 
celular e modula a contração de músculo liso. 
ENDOTÉLIO VASCULAR NA HEMOSTASIA E NA TROMBOSE 
• O endotélio vascular se adapta a sua necessidade, podendo agir como uma estrutura trombogênica 
ou não trombogênica; 
• Normalmente, ele fornece uma superfície não trombogênica em virtude do heparan sulfato da 
membrana, um glicosaminoglicano relacionado à heparina que é um cofator da antitrombina III, tal 
como a heparina; 
• Entretanto, ele também tem um papel ativo na hemostasia, por meio da síntese e do armazenamento 
de vários componentes hemostáticos essenciais; o fator de von Willebrand, o fator tecidual e o 
inibidor do ativador de plasminogênio (PAI, do inglês, plasminogen activator inhibitor)-1 são 
particularmente importantes. Esses fatores pró- trombóticos estão envolvidos, respectivamente, 
na adesão de plaquetas e na coagulação e estabilização do coágulo; 
 
 
 
 
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• Como o endotélio também está implicado na limitação do trombo ele produz prostaglandina (PG) I2 
(prostaciclina) e óxido nítrico (NO); converte o ADP, que causa agregação plaquetária, em adenosina, 
que a inibe; sintetiza o ativador de plasminogênio tecidual (tPA); e expressa a trombomodulina, um 
receptor para a trombina; 
 
FÁRMACOS QUE ATUAM NA CASCATA DA COAGULAÇÃO 
• Podem ser usados quando existe defeito na coagulação ou quando há coagulação indesejada. 
DEFEITOS DA COAGULAÇÃO 
• As deficiências geneticamente determinadas de fatores de coagulação não são comuns; 
• Temos como exemplo a hemofilia clássica, causada pela ausência do fator VIII, e uma forma ainda 
mais rara de hemofilia (hemofilia B ou doença de Christmas) causada pela ausência do fator IX 
(também chamado fator de Christmas); 
• Os defeitos adquiridos da coagulação são mais comuns do que os hereditários. As causas 
compreendem doença hepática, deficiência de vitamina K (universal em recém-nascidos) e excesso 
de terapia anticoagulante oral, cada qual podendo necessitar de tratamento com vitamina K. 
VITAMINA K 
• Ela é essencial para a formação dos fatores de coagulação II, VII, IX e X. Estes são glicoproteínas 
com diversos resíduos de ácido γ-carboxiglutâmico (Gla); 
 
TROMBOSE 
• Os principais fármacos utilizados para os trombos arteriais “brancos” ricos em plaquetas são os 
fármacos antiplaquetários e os fibrinolíticos; 
• Os principais fármacos usados para prevenir ou tratar os trombos venosos “vermelhos” são: 
• anticoagulantes injetáveis (heparina e novos inibidores de trombina); 
• anticoagulantes orais (varfarina e compostos correlatos; inibidores da trombina ativos por via 
oral). 
 
 
 
 
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• As heparinas e os inibidores da trombina têm ação imediata, enquanto a varfarina e os outros 
antagonistas da vitamina K levam vários dias para exercer seu efeito. Consequentemente, se for 
usada varfarina para tratamento de pacientes com trombose venosa, administra-se também um 
agente que atue imediatamente até que o efeito da varfarina se estabeleça. 
HEPARINA (INCLUINDO AS HEPARINAS DE BAIXO PESO MOLECULAR) 
MECANISMO DE AÇÃO 
• A heparina inibe a coagulação, tanto in vivo como in vitro, por meio da ativação da antitrombina III. 
A antitrombina III inibe a trombina e outras serina-proteases por ligação ao local ativo; 
• A heparina modifica esta interação ligando-se à antitrombina III, por uma sequência 
pentassacarídica peculiar, alterando sua conformação e aumentando sua afinidade por serina-
proteases; 
• Para inibir a trombina, é necessário que a heparina se ligue tanto à enzima como à antitrombina III; 
para inibir o fator Xa, é necessário apenas que a heparina se ligue à antitrombina III; 
• A deficiência de antitrombina III é muito rara, mas pode causar trombofilia e resistência ao 
tratamento com heparina; 
• As HBPMs potencializam a ação da antitrombina III sobre o fator Xa, mas não sua ação sobre a 
trombina, porque as moléculas são pequenas demais para se ligarem à enzima e ao inibidor 
simultaneamente, o que é essencial para a inibição da trombina, mas não para inibição do fator Xa; 
ADMINISTRAÇÃO E ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS 
• Em virtude de sua carga e alto peso molecular, a heparina não é absorvida no intestino, sendo 
administrada, portanto, por via intravenosa ou subcutânea (injeções intramusculares causariam 
hematomas). 
INIBIDORES DIRETOS ATIVOS POR VIA ORAL 
• Os inibidores diretos ativos por via oral podem substituir a varfarina, um fármaco venerável, porém 
inconveniente, dado ser causa comum de efeitos adversos graves; 
• A dabigatrana é um inibidor sintético de serinaproteases; o etexilato de dabigatrana, um pró-
fármaco com uma cauda hidrofóbica, é oralmente ativo e está aprovado para prevenção de 
tromboembolismo venoso; 
• A rivaroxabana, um inibidor direto ativo por via oral do fator Xa e não da trombina, mas semelhante 
à dabigatrana em outros aspectos, está aprovada para as mesmas indicações e ainda para o 
tratamento (bem como para profilaxia) de trombose venosa profunda; 
• Existem também diversos anticoagulantes de ocorrência natural (inibidor da via do fator tecidual, 
trombomodulina e proteína C) sintetizados por tecnologia recombinante. Um recurso 
particularmente engenhoso é o desenvolvimento de agonistas de trombina seletivos para as 
propriedades anticoagulantes da trombina. Uma dessas trombinas modificadas, que difere da 
original pela substituição de apenas um aminoácido, tem especificidade de substrato pela proteína 
C. 
VARFARINA 
• A varfarina é o anticoagulante oral mais importante; 
• A varfarina e outros antagonistas de vitamina K requerem exames hematológicos frequentes para 
individualização da dose, sendo, portanto, menos convenientes, além de terem uma baixa margem 
de segurança. 
MECANISMO DE AÇÃO 
•Os antagonistas da vitamina K atuam apenas in vivo e não têm efeito sobre a coagulação se 
adicionados ao sangue in vitro. Eles interferem com a γ-carboxilação pós-translacional de resíduos 
de ácido glutâmico nos fatores de coagulação II, VII, IX e X. Isso se dá pela inibição do componente 1 
da vitamina K epóxido redutase (VKORC1, do inglês, vitamin K epoxide reductase component 1), 
inibindo, de forma competitiva, a redução enzimática da vitamina K epóxido à sua forma 
hidroquinona ativa; 
 
 
 
 
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• O início de ação depende então das meias-vidas de eliminação dos fatores relevantes. O fator VII, 
com meia-vida de 6 horas, é afetado primeiro, e depois os fatores IX, X e II, cujas meias-vidas são 
de 24, 40 e 60 horas, respectivamente. 
ADMINISTRAÇÃO E ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS 
• A varfarina é absorvida rápida e completamente no intestino após administração oral. Ela tem um 
pequeno volume de distribuição, encontrando-se fortemente ligada à albumina plasmática. 
 
ADESÃO E ATIVAÇÃO DE PLAQUETAS 
• As plaquetas mantêm a integridade da circulação: uma contagem plaquetária baixa resulta em 
púrpura trombocitopênica; 
• Quando as plaquetas são ativadas, elas sofrem uma sequência de reações que são essenciais para 
a hemostasia, importantes para a cicatrização dos vasos sanguíneos lesados e desempenham um 
papel na inflamação. 
 
 
 
 
 
 
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FÁRMACOS ANTIPLAQUETÁRIOS 
• As plaquetas desempenham um papel tão crítico na doença tromboembólica que não é surpresa os 
fármacos antiplaquetários terem grande valor terapêutico. 
ASPIRINA 
• A aspirina em dose baixa e uso crônico inibe profundamente (> 95%) a síntese de TXA2 plaquetária 
por meio de acetilação irreversível de um resíduo de serina no ponto ativo da COX-1; 
• A administração oral é relativamente seletiva para plaquetas em virtude da eliminação pré-
sistêmica do fármaco. Diferentemente das células nucleadas, as plaquetas não podem sintetizar 
proteínas, donde após a administração de aspirina, a síntese de TXA2 não se recupera totalmente 
até que o conjunto de plaquetas afetadas seja reposto, em 7-10 dias. 
FUNÇÃO PLAQUETÁRIA 
• O endotélio vascular sadio impede a adesão de plaquetas; 
• As plaquetas se aderem a áreas doentes ou lesadas e se tornam ativadas, mudando de forma e 
expondo fosfolipídeos carregados negativamente e receptores de glicoproteína (GP)IIb/IIIa, além de 
sintetizarem e/ou liberarem vários mediadores, como por exemplo a tromboxano A2 e ADP, que 
ativam outras plaquetas, causando agregação; 
• A agregação implica ligação de fibrinogênio a receptores GPIIb/IIIa em plaquetas adjacentes; 
• As plaquetas ativadas constituem um foco para a formação de fibrina; 
• Durante a ativação de plaquetas são liberados fatores quimiotáxicos e de crescimento necessários 
para o reparo, mas também implicados na aterogênese; 
• O dipirid inibe a agregação plaquetária por meio de vários mecanismos, incluindo inibição de 
fosfodiesterase, bloqueio da captação de adenosina pelas hemácias e inibição da síntese de TXA2; 
ANTAGONISTAS DO RECEPTOR DE ADENOSINA (P2Y12) 
• A ticlopidina foi a primeira a ser introduzida, porém causa neutropenia e trombocitopenia. Na 
atualidade, os principais agentes são o clopidogrel, o prasugrel e o ticagrelor, cada um dos quais é 
combinado com aspirina de baixa dose em pacientes com doença coronária instável, geralmente 
por mais de 1 ano; 
• O clopidogrel e o prasugrel inibem a agregação plaquetária induzida por ADP através de inibição 
irreversível dos receptores P2Y12, com os quais se ligam através de uma ponte dissulfeto, enquanto 
o ticagrelor é um inibidor reversível mas não competitivo do receptor P2Y12. 
ANTAGONISTAS DO RECEPTOR DA GLICOPROTEÍNA IIB/ IIIA 
• Os antagonistas do receptor GPIIb/IIIa possuem o atrativo teórico de inibir todas as vias de ativação 
de plaquetas (uma vez que todas convergem para ativação dos receptores GPIIb/IIIa). Um fragmento 
Fab de anticorpo monoclonal híbrido humano-murino direcionado contra o receptor GPIIb/IIIa, que 
leva o prosaico nome de abciximabe, foi licenciado para uso em pacientes de alto risco submetidos 
a angioplastia coronariana, como coadjuvante de heparina e aspirina. 
OUTROS FÁRMACOS ANTIPLAQUETÁRIOS 
• O epoprostenol (PGI2), um agonista dos receptores prostanoides IP, causa vasodilatação bem como 
inibe a agregação plaquetária. É adicionado ao sangue que ingressa no circuito de diálise para 
prevenir trombose durante a hemodiálise, especialmente em pacientes com contraindicação ao uso 
de heparina. 
FIBRINÓLISE (TROMBÓLISE) 
• Quando o sistema de coagulação é ativado, o sistema fibrinolítico também entra em ação por meio 
de vários ativadores do plasminogênio endógenos, incluindo o ativador de plasminogênio tecidual 
(tPA), o ativador de plasminogênio tipo uroquinase, a calicreína e a elastase neutrofílica; 
• O tPA é inibido por uma lipoproteína estruturalmente correlata, a lipoproteína(a), cujo aumento de 
concentração constitui um risco independente para infarto do miocárdio; 
• O plasminogênio é depositado nos cordões de fibrina dentro do trombo. Os ativadores de 
plasminogênio são serina-proteases e são instáveis no sangue circulante. Eles se difundem para 
dentro do trombo e clivam o plasminogênio, um precursor enzimático presente no plasma, liberando 
plasmina localmente; 
 
 
 
 
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• A plasmina é uma protease semelhante à tripsina que digere a fibrina, bem como o fibrinogênio, os 
fatores II, V e VIII e muitas outras proteínas; qualquer plasmina que escape para a circulação é 
inativada pelos inibidores da plasmina, incluindo o PAI-1, que nos protege de uma autodigestão 
interna; 
• Os fármacos afetam esse sistema aumentando ou inibindo a fibrinólise (fármacos fibrinolíticos e 
antifibrinolíticos, respectivamente). 
 
 
 
FÁRMACOS FIBRINOLÍTICOS 
• Ocorre uma interação do sistema fibrinolítico com a cascata da coagulação e a ativação de 
plaquetas; 
• Diversos fármacos fibrinolíticos (trombolíticos) são usados clinicamente, principalmente para 
reabrir artérias ocluídas em pacientes com infarto agudo do miocárdio ou acidente vascular e, 
menos frequentemente, em pacientes com trombose venosa com risco de morte ou embolia 
pulmonar; 
• Os fibrinolíticos são moléculas que ativam o plasminogênio em plasmina, cuja potente ação lítica 
sobre a malha de fibrina é capaz de desfazer o trombo. A fibrinólise é fisiologicamente autolimitada 
por mecanismos contrarreguladores, p.ex., inibidor do ativador do plasminogênio (PAI-1) e α2-
antiplasmina, proporcionando ação lítica local; 
• Dois fibrinolíticos são continuamente sintetizados pelo endotélio vascular: 1. Ativador do 
plasminogênio tecidual (tPA ou alteplase) e 2. Uroquinase (pequenas quantidades), também 
sintetizado pelo epitélio urogenital, inibindo a formação de coágulos neste sistema; 
• Embora a formação e a lise dos trombos sejam eventos dinâmicos, nem sempre a lise ocorre em 
tempo hábil. Assim, a infusão sistêmica e em doses terapêuticas do fibrinolítico poderá restabelecer 
o fluxo sanguíneo desejado. 
 
 
 
 
 
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FIBRINÓLISE E FÁRMACOS MODIFICADORES DA FIBRINÓLISE 
• A cascata fibrinolítica é iniciada ao mesmo tempo que a cascata da coagulação, resultando na 
formação de plasmina dentro do coágulo, a qual digere a fibrina; 
• Vários agentes promovem a formação de plasmina a partir de seu precursor, o fibrinogênio, como, 
por exemplo, a estreptoquinase, e os ativadores teciduais de plasminogênio (tPAs), como a 
alteplase, a duteplase e a reteplase. A maioria é administrada por infusão; a reteplase pode ser dada 
em forma de injeção em bolo; 
• Alguns fármacos (p. ex., ácido tranexâmico) inibem a fibrinólise. 
FÁRMACOS ANTIFIBRINOLÍTICOS E HEMOSTÁTICOS 
• O ácido tranexâmico inibe a ativação do plasminogênio e assim previne a fibrinólise. Ele pode ser 
administrado por via oral ou intravenosa; 
• O ácido tranexâmico tem ações benéficas sobre a fibrinólise, função das plaquetas e síndrome 
inflamatória sistêmica;• Após um trauma, cirurgia ou exposição a circulação extracorpórea, a capacidade do sangue em 
regular a fibrinólise local é excedida, e a pode ocorrer fibrinólise generalizada, levando a 
coagulopatia; 
• O estresse do endotélio da parede vascular ativa a cascata de coagulação, levando à ativação de 
plaquetas e formação de tampão, produção de trombina em grande quantidade e subsequentes 
ligações cruzadas de fibrina que fortalecem o coágulo sanguíneo (uma massa de hemácias, 
leucócitos, plaquetas, fibrinogênio e plasminogênio). Para evitar o crescimento descontrolado do 
coágulo sanguíneo, a fibrinólise também é iniciada; 
• A fibrinólise é ativada localmente pelos ativadores de plasminogênio encontrados no endotélio 
endovascular, bem como sendo produzida por macrófagos que convertem o plasminogênio em 
plasmina e promovem a fibrinólise no local da formação do coágulo; 
• O ácido tranexâmico é um derivado sintético do aminoácido lisina e inibe a fibrinólise ligando-se 
reversivelmente a locais de ligação de lisina no plasminogênio, prevenindo assim a clivagem da 
fibrina; 
• A plasmina atua sobre as plaquetas para reduzir a agregação e adesão de plaquetas e, portanto, o 
ácido tranexâmico, ao reduzir a formação da plasmina, ajuda a preservar a função das plaquetas; 
• A plasmina e o plasminogênio também demonstram efeitos pró-inflamatórios, incluindo a ativação 
de monócitos e a produção de citocina; e enquanto o papel do ácido tranexâmico em reduzir a 
inflamação não esteja totalmente elucidado, a expressão de vários genes pró-inflamatórios é 
alterada no ambiente cardíaco após a administração do ácido tranexâmico e isso demonstra uma 
redução na síndrome da resposta inflamatória sistêmica e subsequente uso de vasopressores; 
• Também mostrou inibir o complemento. 
 
 
REFERÊNCIAS 
BARUZZI, Antonio Cláudio do; STEFANINI, Edson; MANZO, Gianni. Fibrinolíticos: indicações e 
tratamento das complicações hemorrágicas. Rev. Soc. Cardiol. Estado de Säo Paulo, p. 421-
427, 2018. 
EARNSHAW, C. POOLE, M. Ácido Tranexâmico. Sociedade Brasileira de Anestesiologia, 
Reino Unido, 2019. 
Rang, H. P.; Dale, M. M.; Ritter, J. M.; Flower, R. J.; Henderson G. Rang & Dale. Farmacologia. 
7ª edição. Rio de Janeiro, Elsevier, 2012.808 p.