Aula 2 - Antifungicos (Parte 02) - 3 Ciclo

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ANTIBIOTICOTERAPIA (TERAPIA ANTIMICROBIANA) – 3° Ciclo 
AULA 2 (18/05 e 25/05) 
Prof.ª: Andrea 
 
ANTIFÚNGICOS (Parte 02) 
 
EQUINOCANDINAS 
• 1ª classe (e única) que age na parede celular fúngica. 
• Atividade potente contra Aspergillus e contra a maioria das espécies de Candida, inclusive 
resistentes ao azóis (ou seja, bom espectro de ação p/ Aspergillus e Candida), mas atividade 
mínima contra outros fungos. 
o Atividade fungicida contra Candida spp, incluindo C. glabrata e C. krusei resistentes ao 
fluconazol. 
• Potencial relativamente baixo de nefrotoxicidade ou hepatotoxicidade. 
• Apresentam algumas interações medicamentosas importantes (rifampicina, fenitoína, 
carbamazepina). 
• Disponibilidade de uso EV – dose única diária. 
• Metabolização independente de CYP450 (IMPORTANTE). 
o Menos agressivos ao organismo humano que os azóis, por ex. (os azóis são dependentes do 
citocromo P450). 
Seria a melhor classe de antifúngicos – em virtude do seu mecanismo de ação – porém o espectro de 
ação não é o melhor. 
• Fármacos: 
o Caspofungina. 
o Micafungina. 
o Anidulafungina. 
 
❖ Tanto a caspofungina quanto a anidulafungina faz-se uma dose de ataque inicialmente e depois 
uma dose de manutenção. 
❖ A micafungina não apresenta dose de ataque, somente a dose de manutenção. 
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*É o valor de 1 cp/dia. A caspofungina é a que apresenta melhor perfil farmacocinético e é a mais cara (o 
genérico já é caro). Por isso, na maioria dos casos os pacientes acabam judicializando para conseguir o 
remédio. 
❖ Seu uso deve ser restrito a: 
o Pacientes com contraindicações ao uso de azóis ou 
o Pacientes com contraindicações ao uso de anfotericina B 
o Pacientes com resistência aos azóis ou à anfotericina B 
Assim, muitas vezes, devido ao alto custo das equinocandinas, o paciente acaba tendo que usar 
anfotericina B (apesar dos efeitos adversos, é o fármaco que o paciente tem acesso). 
❖ MECANISMO DE AÇÃO: 
o Inibição da síntese de glicano na parede celular → diminuição integridade estrutural da 
parede celular fúngica → instabilidade osmótica → morte celular 
▪ Inibem a síntese de parede celular, o que diminui a integridade da parede. A 
diminuição da integridade da estrutura da parede celular modifica a permeabilidade, 
permitindo a saída de conteúdo da cél. fúngica e causando instabilidade osmótica 
que, consequentemente, leva à morte da cél. 
 
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❖ Embora seja a classe mais tolerada e mais segura, devido ao seu espectro de ação menor não é a 
mais utilizada (além da questão do alto custo). 
❖ Reação tipo histamina – semelhante a uma reação de hipersensibilidade: ocorre prurido, 
vasodilatação, hiperemia (efeitos da histamina). 
 
GRISEOFULVINA 
• Antifúngico fungistático não poliênico. Tem sido cada vez menos utilizada. 
• Espectro de ação pequeno: Trichophyton, Epidermophyton e Microsporum – somente p/ MICOSES 
SUPERFICIAIS. 
o Sem atividade contra agentes de micoses profundas. 
• Indicações: dermatofitoses (porém tem sido cada vez menos utilizadas). 
o Foi amplamente substituída pela terbinafina oral para o tratamento de onicomicose 
(micose de unha), embora continue em uso contra dermatofitoses do escalpo e dos 
cabelos. 
• Forma depósitos em: células queratinizadas da pele, cabelo e unhas (ou seja, trata somente 
infecções superficiais). 
• Administração VO (com alimentos preferencialmente). 
• Posologia: 10 mg/kg/dia (dividido em 1 ou 2 doses) 
o Dose máxima: 1000mg/dia. 
• Requer longa duração do tratamento (ex.: 6-12 meses contra onicomicose). 
 
• MECANISMO DE AÇÃO: 
o Ruptura do fuso mitótico e inibição da mitose do fungo (inibe a multiplicação celular). 
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• Reações adversas: cefaleia, náusea, vômito, manifestações alérgicas. 
o Ocasionalmente: 
▪ Insônia 
▪ Confusão mental 
▪ Dificuldade para realizar tarefas rotineiras 
▪ Toxicidade hepática 
• Contraindicações: gestação, insuficiência hepática. 
• Interações medicamentosas: é um INDUTOR ENZIMÁTICO. 
o Diminuição da eficácia de: 
▪ Anticoagulantes orais 
▪ Anticoncepcionais orais 
o Efeito dissulfiram com bebidas alcoólicas: Taquicardia, Congestão, Mal-estar. 
o Eficácia diminuída por: fenobarbital. 
 
AZÓIS 
• Antimicóticos mais importantes, depois da anfotericina B. 
• 1958: primeiro azol (clotrimazol) – uso tópico. 
• Posteriormente: surgiu miconazol e econazol – uso tópico. 
• Década de 80: desenvolvimento do TTO sistêmico com o cetoconazol (1° azol com absorção VO) – 
pode ser considerado um imidazólico. 
o Revolução no tratamento de micoses sistêmicas, porém com muita interferência no 
metabolismo humano (interfere muito no colesterol e na resposta hormonal da adrenal), 
apresentando elevada toxicidade. 
▪ Pode provocar diminuição da produção de testosterona, ginecomastia em homens, 
perda de libido, etc. 
• Surgimento dos triazóis (fluconazol e itraconazol – 1ª geração). 
o Menor interferência no metabolismo humano. 
o Maior indicação para uso sistêmico. 
• Características: 
o Fungistáticos sintéticos. 
o Amplo espectro de atividade antifúngica. 
o Pouca ou nenhuma nefrotoxicidade. 
▪ Melhores que a anfotericina B nesse aspecto. 
o São alguns dos antifúngicos mais utilizados. 
o Apresentam risco de TERATOGENICIDADE – não pode usar em gestantes. 
o IMPORTANTE: Metabolização dependente do citocromo P450 (por isso possuem inúmeras 
interações medicamentosas e tendem a ser mais agressivos ao organismo humano). 
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• Fármacos: 
 
*Cetoconazol sistêmico não se usa mais atualmente devido a toxicidade – inclusive saiu do SUS 
(RENAME). Há somente tópico. 
*Todos os triazóis são sistêmicos. Os de 2ª geração apresentam um espectro de ação melhor e uma 
estrutura diferente, porém são bem mais caros que o itraconazol; por serem menos utilizados, os de 2ª 
geração também apresentam menos resistência. 
Diferença entre os imidazólicos e triazóis: estrutura e espectro de ação. 
• MECANISMO DE AÇÃO: 
o Inibem enzimas (pertencentes ao CYP450) que estão relacionadas c/ a síntese do 
ergosterol, o que diminui a conversão de lanosterol em ergosterol. Então, há menos 
ergosterol p/ formar a membrana celular fúngica, o que altera a permeabilidade da 
membrana e, consequentemente, altera a construção e funcionamento da membrana 
(haverá perda de conteúdo interno). 
▪ Todos os azóis apresentam o mesmo mecanismo de ação; a diferença entre eles é 
que alguns são sistêmicos, outros tópicos, e o espectro de ação também é diferente. 
 
*Enzimas pertencentes ao sistema citocromo p450 – síntese e degradação de ácidos graxos e esteroides 
endógenos nas células animais. 
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*Os azóis (representados pelo fluconazol) impedem a transformação de lanosterol em ergosterol, o que 
causa desorganização da membrana plasmática do fungo, levando à alteração da permeabilidade e, 
consequentemente, perda de conteúdo. 
 
AZÓIS SISTÊMICOS: 
 
*Cetoconazol somente tem a apresentação xampu 20 mg/g (2%), não tem cetoconazol sistêmico no SUS. 
*Fluconazol geralmente usa-se 150 mg/semana. 
*No SUS, os azóis sistêmicos são o fluconazol e o itraconazol (são os melhores e os mais usados). 
• Disponibilidade no SUS (RENAME 2022): 
 
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*Itraconazol está na RENAME (é componente básico), mas nem todo município compra por ele ser mais 
caro. 
• Farmacocinética: 
o No geral, apresentam uma biodisponibilidade bem elevada por VO. A biodisponibilidade do 
posaconazol ainda não foi bem definida. 
o O voriconazol e o posaconazol ainda não são muito utilizados no brasil – o preço (alto 
custo) é um fator limitante. 
 
*Cetoconazol é melhor absorvido em meio ácido (estômago vazio) e em gorduras. O fluconazol não sofre 
interferência de alimentos. O itraconazol tem absorção favorecida na presença de alimentos e no pH ácido. 
O voriconazol também não sofre interferência de alimentos. O posaconazol tem absorção favorecida na 
presençade alimentos lipídicos. 
 
❖ À medida que as classes foram surgindo, o espectro de ação foi sendo ampliado (fluconazol 
apresenta espectro menor, itraconazol aumentou um pouco, voriconazol aumentou ainda mais e no 
posaconazol o espectro aumentou muito). 
❖ Posaconazol e voriconazol não costumam ser usados devido ao alto custo, mesmo com o espectro 
maior de ação. 
❖ O itraconazol é o único que somente apresenta VO. Os outros já têm apresentação IV, além da 
VO. 
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❖ Do itraconazol p/ frente existe a recomendação de monitorar o fármaco (dosagem sanguínea) a 
fim de avaliar a eficácia e a segurança. 
ESPECTRO DE AÇÃO: 
Posaconazol > Voriconazol > Itraconazol > Fluconazol 
Imidazólico: 
Cetoconazol: 
• Uso tópico e uso sistêmico (pouco usado atualmente). 
• Maiores efeitos adversos e menor potência que os triazóis → poucas indicações atualmente. 
o Teratogenicidade 
o Interferência hormonal 
o Espectro de ação menor 
• Indicações: Dermatomicoses e Dermatite seborreica. 
• Baixa especificidade de ação contra CYP450 fúngica – cetoconazol por VO (sistêmica) pode causar: 
 
*Na via tópica, os efeitos adversos ocorrem em proporção muito menor. 
 
*O TTO de onimicoses e de candidíase são prolongados (8 a 12 meses) e como o cetoconazol é mais tóxico 
que os demais azóis, seu uso sistêmico está em desuso. 
 
Triazóis – 1ª geração: 
Fluconazol: 
• Uso oral e parenteral (IV). 
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• Elevada concentração em diversos tecidos (fígado, intestino, baço, rins, cérebro, pele, olho, vagina, 
secreção brônquica, saliva). 
• Requer ajuste de dose na IR – a maior parte do fármaco é excretada inalterada por via renal. 
• Ação específica sobre o citocromo P450 fúngico (é um pouco mais específica). 
• Indicações principais: 
o Candidíase (inclusive formas invasivas e candidemia) 
o Dermatomicoses 
o Infecções fúngicas invasivas 
• Causa TERATOGENICIDADE. 
 
*SABER: as onicomicoses e as micoses sistêmicas geralmente requerem TTO prolongado. Por ex., o TTO 
de micoses sistêmicas apresenta uma duração variável, mas geralmente maior que 2 meses. 
Obs.: no caso de candidíase invasiva, pode-se fazer um descalonamento – inicia o TTO c/ uma 
equinocandina e havendo melhora, se possível, passa p/ fluconazol. 
Itraconazol: 
• Amplo espectro de ação, semelhante ao fluconazol. 
• Atividade contra fungos patogênicos oportunistas usualmente resistentes à anfotericina B (ex: 
Aspergillus). Assim, é uma opção diante da anfotericina B. 
• O itraconazol atualmente é o fármaco de escolha para o tratamento de blastomicose, 
esporotricose, paracoccidioidomicose e histoplasmose. 
• Ação específica sobre o citocromo P450 fúngico. 
• No Brasil: apenas uso oral (VO). 
o Em alguns lugares já existe por via IV. 
• Indicações: micoses superficiais, micoses profundas. 
o Considerando o alto custo do fármaco, normalmente prefere-se utilizar somente em 
micoses profundas, pois no caso das superficiais o fluconazol, que é mais acessível, resolve 
bem. 
• Apresenta TERATOGENICIDADE. 
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Triazóis – 2ª geração: 
• Apresentam um custo maior que os de 1ª geração (opção bem mais onerosa), mas em comparação 
os de 2ª geração possuem um espectro de ação bem maior. 
o O voriconazol e o posaconazol têm um espectro muito maior que o do fluconazol. 
• Opção p/ TTO de: 
o Aspergilose invasiva 
o Infecções fúngicas oportunistas, especialmente em imunocomprometidos 
• Fármacos: 
o Voriconazol (Vfend) – via oral e parenteral; 
o Posaconazol (Noxafil) – via oral; 
o Isavuconazônio / isavuconazol (Cresemba) – via oral e parenteral. 
▪ Na embalagem do medicamento, o nome escrito é isavuconazônio – pois se trata de 
um pró-fármaco cuja forma ativa é o isavuconazol. 
• Monitoramento – realizado por meio de dosagem sanguínea. 
 
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*Embora sejam bastante efetivos, c/ melhor espectro de ação, o custo é alto. Existe dificuldade de acesso 
nesse caso, pois os tratamentos c/ antifúngicos são prolongados e, nesse caso, apresenta um valor 
financeiro excessivo (nem sempre o paciente consegue sustentar o TTO antifúngico). 
*Devido ao alto custo (não fazem parte da RENAME), esses fármacos são alvo de ações judiciais. 
 
 
Toxicidade dos azóis sistêmicos: 
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*Cetoconazol interfere na formação de cortisol e testosterona. No homem irá provocar ginecomastia, 
oligospermia, impotência sexual e perda da libido em ambos os sexos. Devido a essa toxicidade, o 
cetoconazol entrou em desuso. 
*Os triazóis não apresentam o problema da toxicidade, porque ele apresenta uma afinidade muito maior 
pelas enzimas do fungo do que pelas enzimas do CYP450 do organismo humano (ou seja, não irão 
interferir tanto na esteroidogênese – formação dos esteroides). 
O CETOCONAZOL O ANTIFÚNGICO QUE MAIS INTERFERE NO CITOCROMO P450!!! POR ISSO, É O QUE 
POSSUI MAIOR TOXICIDADE. 
Reações adversas: 
 
❖ *Cetoconazol é o único que apresenta efeitos endócrinos: ↓libido, impotência, ginecomastia, ↓ 
menstruação. Além disso, tem maior risco de hepatite medicamentosa (mais frequente). 
❖ Os outros azóis raramente provocam hepatite, exceto o voriconazol que apresenta uma maior 
potência p/ provocar hepatite medicamentosa. 
❖ O voriconazol pode apresentar alteração visual. ** Fotopsia: Borramento visual, fotofobia, 
manchas brilhantes e alteração na discriminação de cores (pseudo daltonismo). 
O cetoconazol caiu em desuso justamente pelos seus efeitos adversos endócrinos, pelo maior risco de 
hepatite medicamentosa e pelo fato de os outros antifúngicos também terem um espectro de ação melhor. 
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*Cefaleia, náuseas, vômitos e diarreia são efeitos adversos comuns entre os azóis. 
*Diferencial do voriconazol em comparação aos outros triazóis: maior risco de hepatotoxicidade e 
fotopsia. 
*Isavuconazol possui o MELHOR PERFIL DE RA (reações adversas), mas o custo é o mais alto de todos os 
outros azóis (logo, não é muito usado). 
 
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Considerando que eles podem provocar uma hepatite medicamentosa, NÃO SE DEVE UTILIZAR ÁLCOOL 
concomitantemente aos azóis a fim de não ocasionar uma hepatotoxicidade ocasional (deve-se esperar 
alguns dias do fim do TTO p/ consumir álcool – a quantidade de dias depende da meia-vida do fármaco). 
Ex. uso de 1 cápsula de 150 mg de fluconazol, que apresenta meia vida de 25h – requer pelo menos 6 dias 
p/ o medicamento ser eliminado do organismo por completo, assim, deve-se esperar pelo menos 6 dias da 
última dose p/ consumir álcool. 
Contraindicações: 
• Gestação (há indícios de certo potencial teratogênico em animais). 
o Nesse caso, usa-se um antifúngico poliênico, não usa azol. 
• Amamentação. 
• Hipersensibilidade. 
Interações medicamentosas: 
• Possuem muitas interações medicamentosas pois inibem o CYP450 (citocromo p450) – interferem 
no metabolismo de outros medicamentos. 
o O CYP450 é uma das principais vias de metabolização (destruição) dos medicamentos; se 
ocorre inibição do CYP450, o medicamento deixa de ser destruído e permanece mais 
tempo na forma ativa (tende a fazer mais efeito, que pode ser até mesmo tóxico). 
 
*Ex.: a varfarina (anticoagulante) já confere ao paciente um risco aumentado de sangramento; se ela é 
mantida na forma ativa por mais tempo, há um risco (ainda maior) de sangramento. 
 
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*Não precisa decorar. 
*A lista inclui antidiabéticos, anticonvulsivantes, psicofármacos, tacrolimos (imunossupressor), omeprazol, 
etc. 
*Sendo necessário usar concomitantemente os dois fármacos (um da lista + antifúngicos azóis), uma 
solução é fazer ajuste de dose se houver toxicidade – se for verificada toxicidade, pode-se diminuir a 
dosagem do fármaco da lista acima. 
O CYP450 é um complexo enzimático que auxilia na síntese de ácidos graxos, de esteróis e também na 
metabolização de medicamentos. A maioria dos medicamentos são metabolizados no CYP450. 
AZÓIS TÓPICOS: 
• Uso limitado às micoses superficiais(cutâneas e vaginais). 
o TTO ginecológico costuma durar de 7-10 dias. 
o TTO cutâneo dura em torno de 2-4 semanas, mas o tempo de TTO será guiado pelo 
aspecto das lesões (havendo desaparecimento da lesão, não precisa prolongar o TTO). 
• Uso sistêmico inviabilizado por: 
o Pequena absorção oral 
o Elevada lipofilia 
o Intensa metabolização 
• Fármacos (os mais utilizados): 
o Cetoconazol (em desuso) – mas tem em creme e xampu. 
o Miconazol (Vodol, Daktarin) 
o Clotrimazol (Canesten) 
o Tioconazol (Tralen) 
• Pode-se ter associação de antifúngicos em um único creme. 
• Formas: 
 
• São muito bem tolerados – causam menos efeitos adversos (no máximo dermatite, irritação local). 
o EA no uso ginecológico: geralmente, no 1-2° dias de TTO, ocorre uma ardência, prurido ao 
aplicar o creme vaginal. 
• Disponibilidade no SUS (RENAME 2022). 
 
 
 
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ALILAMINAS 
• Compostos lipossolúveis: Grande deposição em membranas biológicas (tecido adiposo e pele) 
• Indicações: micoses superficiais cutâneas (especialmente onicomicose). 
• Fármaco: Terbinafina (Lamisil) 
• Posologia: 
o Oral 250mg/dia – 2 a 4 semanas ou até 6 meses (irá depender do estado da unha). 
▪ A VO não é tão usada, mas é uma possibilidade. 
• Formas: 
 
• RAM (VO): náusea, plenitude gástrica, anorexia. Apesar de tudo, é bem tolerada. 
• MECANISMO DE AÇÃO: 
o Interfere na síntese da membrana plasmática do fungo por meio da inibição da enzima 
esqualeno epoxidase que transforma esqualeno em epóxido de esqualeno. Isso leva à 2 
efeitos: 
▪ O ergosterol deixa de ser produzido (diminui sua qt.), ocasionando uma alteração 
da permeabilidade da membrana fúngica. 
▪ Há um acúmulo de esqualeno, que é um produto tóxico p/ a cél. fúngica. 
o Ambos os efeitos levam à MORTE DO FUNGO. 
 
 
DIFERENÇA ENTRE O MECANISMO DE AÇÃO DAS ALILAMINAS E DOS AZÓIS: 
Alilaminas – atuam inibindo a enzima esqualeno epoxidase, o que impede a conversão de esqualeno em 
epóxido de esqualeno. 
Azóis – atuam inibindo a conversão de lanosterol em ergosterol. 
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*Não ocorre a transformação de esqualeno em ergosterol por interferirem na enzima esqualeno 
epoxidase; a própria falta de ergosterol já ocasiona a morte do fungo e, além disso, o acúmulo de 
esqualeno é tóxico p/ a cél. fúngica (é uma somatória de efeitos).