Farmacologia Veterinaria - Antifúngicos

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Roger F Gomes – pág. 1 
 
10ª aula de Fármaco 2 ERE – Régis 
 
 
Antifúngicos 
 
Micoses 
Superficiais: dermatófitos, candidíase, malasseziose. 
Sistêmicas como Aspergillus, Histoplasmose e criptococose. 
Candida causa micoses superficiais, mas também causam 
micoses sistêmicas muitas vezes letais. Da mesma forma, 
os fármacos antifúngicos podem ser utilizados por via 
tópica e o mesmo fármaco ter utilização sistêmica. 
Somente há quatro ou cinco classes de 
antifúngicos. A maioria dos antifúngicos atua na membrana 
plasmática, mas especificamente no ergosterol. E uma 
única classe, a classe das equinocandinas atua na parede 
celular. 
 
 
Poliênicos – Anfoterina B 
É um antibiótico poliênico que tem ação frente 
aos fungos. Não tem ação frente a bactérias, só há uma 
única exceção. Tem ação fungistática e fungicida. 
Tem ação a fungos leveduriformes, fungos 
filamentosos, e fungos dimórficos. Há pouca resistência 
frente a ele. 
Também tem ação frente alguns protozoários 
como de Leishmaniose, usado como segunda opção para 
esse e pra Plasmodium. E tem alguma ação contra 
Micobacterium leprae que causa hanseníase. E ainda tem 
ação imunoestimulante aumentando a imunidade humoral e 
celular. 
Farmacocinética: ela só pode ser aplicada via 
intravenosa ou intratecal porque não atravessa barreira 
hematoencefálica pelo menos em concentrações 
adequadas. Utilizada para tratamento meningite tem que ser 
intratecal. Tem algumas situações aplicações intralesão de 
anfotericina B, isso concentra o antifúngico no local da 
lesão e não vai ter toxicidade decorrente do fármaco. Tem 
uma meia vida inicial de 24/48h, meia vida terminal de 15 
dias. A excreção dela e renal e biliar que compõe 75%. 
O mecanismo de ação é pela ligação do 
ergosterol que está na membrana plasmática dos fungos, 
lembrando que os mamíferos têm colesterol na membrana 
plasmática das células. Ela se liga ao ergosterol, se forma 
um poro, um orifício e essa célula perde a capacidade a 
homeostasia, começando a sair íons, saindo água e a célula 
fúngica morre. 
Ela causa uma série de efeitos adversos como dor 
no local de infusão, alguma coisa de hepatotoxicidade, pode 
levar anemia, mas o efeito principal é sobre o sistema renal. 
Dois mecanismos que vão causar lesão renal: construção 
da artéria renal que vai ter um aporte sanguíneo menor 
para o rim além disso, lá nos túbulos distais ela vai se ligar 
ao colesterol presente neles. Ela vai fazer a mesma coisa 
que faz no ergo, vai fazer um orifício e aí então a célula 
do túbulo distal vai perder íons ou o organismo começa a 
perder íons e isso levar a insuficiência renal. É comum 
isso? Sim, bem comum e perigoso. 
Para tentar contornar o efeito adverso da 
anfotericina B surgiram duas formulações: lipossomal 
conhecida como AmBizome e a complexo lipídico 
conhecida como Abelcet. As duas tem incrustações de 
lipídios na sua molécula, foi feita uma adição dos lipídios que 
muda um pouco a farmacocinética e farmacodinâmica, 
muda a ação nos fungos. A grande vantagem é que 
diminui consideravelmente o efeito adverso como 
desoxicolato. A grande desvantagem é o preço, são bem 
caros, nem todo paciente tem acesso. 
 
 
Poliênicos – Nistatina 
O espectro de ação e bastante limitado, somente 
para fungos leveduriformes, basicamente é contra cândidas. 
Bastante utilizadas em mulheres para candidíase urovaginais. 
Farmacocinética: só tem uso tópico, suspensão 
oral, pode utilizar para tratamento do sapinho porque não 
vai ter absorção gastrointestinal. Uso tópico como 
suspensão orla, creme vaginal, pomadas. Sem absorção 
cutânea e gastrointestinal praticamente não vai ter nenhum 
efeito adverso. 
 
 
Não-Poliênicos – Griseofulvina 
Já foi muito utilizada. Tem ação limitada: só sobre 
dermatófitos, que são os fungos que causam problemas de 
pele de pessoas e animais. 
Mecanismo de ação: se liga a tubulina presente 
nos microtúbulos e vai impedir a divisão mitótico. 
Farmacocinética: tem uso oral e uso tópico em 
formas de pomadas. Ela deposita-se nesses questionários 
então isso aumenta a ação dela frente a ação de fungos 
dermatófitos. 
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Ela é comprovadamente teratogênica é isso fez 
com que não se usa mais ela. A única vantagem dela em 
relação aos outros é no tratamento da dermatofitose de 
cabelo de crianças (Tinea capitis), de resto existem outros 
melhores. 
 
 
Azóis 
Não são tão eficazes quanto a anfotericina, mas é 
mais utilizada. Divididos em: imidazois que tem dois átomos 
de nitrogênio em sua composição química e os triazois que 
tem três na sua estrutura. 
Os azóis tem como mecanismo de ação: inibição 
da enzima 14-alfa-desmetilase, associada ao cit p450 
fúngico. Ela vai impedir que o lanoesterol seja transformado 
em ergosterol. Isso vai fazer com que o fungo acabe 
sofrendo com essa ausência e haja um acúmulo de lano 
em excesso que é também é toxico, tendo uma ação 
antifúngica. 
Os azóis são basicamente fungistáticos. 
 
 
Imidazóis – Cetoconazol 
Ele foi o primeiro azol de uso oral. Tem um 
espectro de ação bastante amplo: dermatofitose, 
candidíase, criptococose, Histoplasmose, aspergilose, entre 
outras infecções fúngicas. 
Farmacocinética: Assim como todos os outros ele 
não atravessa a barreira hematoencefálica, mas atravessa a 
barreira placentária. Ele tem uma certa teratogenia. Ele é 
desenvasilhado a gestantes. 
Efeitos adversos: marcado pela sua 
hepatotoxicidade. Nós últimos tempos não é recomendado 
de forma sistêmica, ou seja, uso oral, somente agora é uso 
tópico. Alguns pacientes tiveram até hepatite. 
Imidazois de uso exclusivamente tópico: miconazol 
e clotrimazol. Usados nas dermatófitose, malasseziose e 
candidíase. 
 
 
Triazóis 
São compostos pelo fluconazol, itraconazol, 
voriconazol e posaconasol. E dentre eles tem o itraconazol 
que é o mais importante é mais utilizado na rotina clínica. O 
espectro de ação é bem semelhante é bem amplo, pegam 
tanto leveduras, quanto filamentosos quanto fungo 
dimórficos. 
Fluconazol é um pouco menos ativo, mas ele tem 
uma vantagem. 
 
Triazóis – Itraconazol 
Ele é melhor absorvido em pH ácido, oral, logo 
após ou durante as refeições. Tem meia vida de 8-12 horas. 
É bastante lipofílico, com boa distribuição, vai se depositar 
durante um longo período na queratina, bom para 
tratamentos de longo prazo. Não atravessa barreira 
hematoencefálica, menos de 10%, não bom para 
tratamento de meningite fúngica. Atravessa a barreira 
placentária em doses elevadas, não se sabe se ele causa 
ainda ou não teratogenia, por via das dúvidas não se faz 
uso de antifúngicos em pacientes grávidas. 
Excretado basicamente pelas fezes. 
É um fármaco relativamente seguro. Os efeitos 
adversos vão desde indisposição gastrointestinal, vomito, 
alguma coisa de hepatotoxicidade, mas nem comparado 
com o cetoconazol. Única situação mais grave seria em 
pacientes cardíacos já que prolonga intervalo QRT. 
 
 
Triazóis – Fluoconazol 
Tem espectro de ação um pouco menor. 
Farmacocinética: pode ser utilizado via oral ou 
intravenosa. A grande vantagem frente aos demais triazois 
e aos demais antifúngicos é que ele consegue atingir 
concentrações elevadas no LCR, isso é importante para 
fungos que se alojam no sistema nervoso central como no 
caso dos criptococcos. Tem meia vida longa, 25-30h é 
excretado pela urina. 
É bastante seguro, usado rotineiramente em 
candidíase recorrentes. Só precisa ter cuidado em 
pacientes hepatopatas. 
 
 
Triazóis – Voriconazol e Posaconazol 
Faz pouco tempo que estão disponíveis 
comercialmente no BR. Tem espectro de ação excelentes, 
atingem a maior parte dos agentes fúngicos. 
Voriconazol tem alguns efeitos adversos que vai 
desde uma leve tontura, causar alguns problemas no 
cerebelo, causa umas manchas na visão, mas isso é 
transitório, causa um certo problema renal, mas nada muito 
grave, também tem alguma coisa ao aumento das enzimas 
hepáticas, mas apareceu um efeito adverso pós 
comercialização: queé o carcinoma de células escamosas. 
A utilização dele é mais para infecções 
pulmonares causadas por aspergillus. Não deve se expor 
sol ou utilizar proteção adequada quando utilizado. 
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Posaconazol tem espectro amplo e poucos efeitos 
adversos. 
 
 
Interações Medicamentosas 
Em alguma extensão eles fazem inibição do cit 
p450 dos mamíferos, esse conjunto de enzimas são 
necessárias para biotransformação de fármacos. Fazendo 
inibição desses conjuntos os azolicos vão aumentar 
significativamente a concentração plasmática de alguns 
fármacos: como a ciclosporina e o tacrolimus. 
Isso acontece quando se usa os azóis, e o 
cetoconazol, itraconazol e fluconazol. Idealmente seriam 
necessários fazer monitoramento por coleta de sangue, 
vendo a concentração plasmática. Mais um motivo para 
não usar como fármaco antifúngico. 
 
 
Alilaminas – Terbinafina 
Ela só tem apresentação de uso oral, também 
está envolvida na síntese de ergosterol. La tem o 
esqualeno que através da enzima esqualeno epoxidase da 
origem ao lanoesterol e que através da enzima 14-alfa-
desmetilase da origem ao ergosterol fúngico. Por isso ela é 
bastante utilizada em combinação com azóis. 
Mecanismo de ação: Eles inibem a enzima 14-alfa 
e a terbinafina inibe o esqualeno epoxidase, tendo uma 
associação sinérgica. 
Farmacocinética: ao contrário dos azolicos ela tem 
espectro de ação bem limitado, usado principalmente pela 
ação fungicida ceratotinofílica (afinidade pela queratina) e 
pela sua alta lipossolubilidade para tratamento de 
dermatófitose e algumas outras infecções mucocutâneas. 
Utilizada com sucesso na esporotricose associada a um 
azolico, de preferência itraconazol. Meia vida 17h é 
excretada pelos rins 
Reações adversas são bastante raras, mais 
reportado é ocorrência de cefaleia e algumas reações 
idiossincrásicas de problemas hepáticos (mas bastante raro) 
 
 
Equinocandinas 
Única classe de antifúngicos que atua na parede 
celular dos fungos. Basicamente são utilizadas para dois 
fungos: Candidas e Aspergillus. Espectro bastante limitado, 
mas fundamentais para cepas resistentes aos demais 
antifúngicos principalmente azolicos. Tem três fármacos: 
caspofungina, micafungina e anidolafungina. 
Mecanismo de ação: através da inibição da enzima 
beta-1,3-glicana-sintase. É uma enzima que dá origem ao 
beta-1,3-Dglicano que compõe a parede celular dos fungos. 
Farmacocinética: não atravessam a barreira 
hematoencefálica, tem metabolismo hepático, isso explica 
algumas elevações de algumas enzimas hepáticas em 
alguns pacientes. Tem excreção pelas fezes ou urina. 
Reações adversas: liberação de estamina no local 
de aplicação e dor nesse local. Lembrando que todas as 
três só tem aplicação intravenosa. 
 
 
Outros – Flucitosina 
Mecanismo de ação: ela vai inibir enzima timidilato-
sintase, que é uma enzima do núcleo que faz síntese de 
DNA, com isso acaba tendo ação fungicida. 
Farmacocinética: atravessa a barreira 
hematoencefálica, tem boa distribuição, fármaco de uso 
oral. Mas, já tem alguns anos que ela não está sendo 
comercializada no BR, isso porque ela sozinha causa 
resistência e assim ela é associada com outro fármaco. 
O espectro de ação dela é bem limitado, usada 
principalmente na criptococose. Tem rápida 
desenvolvimento de resistência e efeitos adversos (anemia, 
elevação das enzimas hepáticas e distúrbios 
gastrointestinais fez com ela foi descontinuada no país. 
Tem excreção na urina. 
 
 
Resistência 
 
Azóis 
Fluconazol tem resistência principalmente a 
Candida albicans, e agora em outras também, tem tanto 
resistência intrínseca quanto adquirida. E segundo lugar, as 
espécies de aspergillus são bem resistentes. 
Ela se dá pela falha acumular azóis, alteração na 
interação enzima-azótico e alteração de outras enzimas de 
cascata do ergosterol. 
Ela ocorre principalmente em cepas hospitalares, 
falha terapêutica.