resumo de patologia

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1 Gabriela Figueiredo Güntzel – ATM 24/1 
❖ Resumo elaborado com base nas aulas e slides da professora Jane Ulbrich e no livro "Robbins & Cotran 
Patologia - Bases Patológicas das Doenças". 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2 Gabriela Figueiredo Güntzel – ATM 24/1 
SUMÁRIO 
Aula.................................................................................................................................Página 
Aula 1.....................................................................................................................................3 
Aula 2....................................................................................................................................14 
Aula 3....................................................................................................................................25 
Aula 4....................................................................................................................................38 
Aula 5....................................................................................................................................53 
Aula 6....................................................................................................................................68 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
3 Gabriela Figueiredo Güntzel – ATM 24/1 
PATOLOGIA → AULA 1 
» Nomenclatura 
Neoplasia significa “novo crescimento”. O termo tumor foi originalmente aplicado ao edema 
causado pela inflamação, mas o uso não neoplásico de tumor praticamente desapareceu; portanto, o 
termo atualmente se iguala a neoplasia. Oncologia (do grego oncos = tumor) é o estudo dos tumores ou 
neoplasias. Apesar de todos os médicos saberem o que querem dizer quando usam o termo neoplasia, tem 
sido surpreendentemente difícil desenvolver uma definição adequada. O oncologista britânico Willis chegou 
o mais próximo dessa definição: “A neoplasia é uma massa anormal de tecido, cujo crescimento é excessivo 
e não coordenado com aquele dos tecidos normais, e persiste da mesma maneira excessiva após a 
interrupção do estímulo que originou as alterações.” Sabemos que a persistência dos tumores, mesmo 
depois que o estímulo iniciador se foi, resulta de alterações genéticas que são passadas adiante para a prole 
das células tumorais. Tais alterações genéticas permitem a proliferação excessiva e desregulada que se torna 
autônoma (independente do estímulo fisiológico de crescimento), apesar de os tumores geralmente 
permanecerem dependentes do hospedeiro para sua nutrição e suprimento sanguíneo. Como discutiremos 
mais tarde, toda a população de células neoplásicas dentro de um tumor individual surge de uma única célula 
que sofreu alterações genéticas e, portanto, se diz que os tumores são clonais. 
Diz-se que um tumor é benigno quando suas características micro e macroscópicas são 
consideradas relativamente inocentes, significando que ele permanece localizado, não consegue se 
disseminar para outros sítios e geralmente pode ser removido por cirurgia local; o paciente normalmente 
sobrevive. Deve ser notado, contudo, que os tumores benignos podem produzir mais do que nódulos 
localizados, e algumas vezes são responsáveis por doenças graves. 
Os tumores malignos são referidos coletivamente como cânceres, um derivado da palavra latina 
caranguejo, pois se aderem a qualquer região em que estejam, de maneira obstinada, similar a um 
caranguejo. O termo maligno, quando aplicado a uma neoplasia, significa que a lesão pode invadir e destruir 
as estruturas adjacentes e se disseminar para sítios distantes (metastatizar), levando à morte. Nem todos os 
cânceres seguem um curso tão mortífero. Alguns são descobertos precocemente e são tratados com 
sucesso, mas a designação maligno sempre levanta uma bandeira vermelha. 
 
 
» Distúrbios associados a neoplasias 
As neoplasias em geral constituem um grupo de doenças que mostram pelo menos três tipos de 
distúrbios: 
Na era moderna, uma neoplasia é definida como um distúrbio genético do crescimento celular, que 
é desencadeado por mutações adquiridas ou menos comumente herdadas, que afetam uma única 
célula e sua progênie clonal. 
Robbins, 10º edição, 2021 
 
4 Gabriela Figueiredo Güntzel – ATM 24/1 
1 - Proliferação celular 
2 - Diferenciação celular 
3 - Relação entre células e o estroma circunjacente 
► Proliferação celular 
 Neoplasia é o crescimento autônomo de tecidos que escaparam das restrições normais da 
proliferação celular e exibem graus variáveis de fidelidade a seus precursores. 
As neoplasias são doenças genéticas - isto é, são causadas por mudanças nos genes que controlam 
a maneira como nossas células funcionam, especialmente como elas crescem e se dividem. As alterações 
genéticas que causam neoplasias podem ser herdadas de nossos pais. Eles também podem surgir durante a 
vida de uma pessoa como resultado de erros que ocorrem conforme as células se dividem ou por causa de 
danos ao DNA causados por certas exposições ambientais. As exposições ambientais que causam neoplasias 
incluem substâncias, como os produtos químicos da fumaça do tabaco, e radiação, como os raios ultravioleta 
do sol. 
As mudanças genéticas que contribuem para o câncer podem afetar alguns tipos diferentes de 
genes, como os proto-oncogenes e os genes supressores de tumor. 
Os proto-oncogenes estão envolvidos no 
crescimento e divisão celular normal. No entanto, quando 
esses genes são alterados de certas maneiras ou são mais 
ativos do que o normal, eles podem se tornar genes 
causadores de câncer (ou oncogenes), permitindo que as 
células cresçam e sobrevivam quando não deveriam. 
 
 
 
 
 
Os genes supressores de tumor também 
estão envolvidos no controle do crescimento e 
divisão celular. As células com certas alterações 
nos genes supressores de tumor podem se dividir 
de maneira descontrolada. 
 
 
 
 
 
 
► Diferenciação celular 
 Diferenciação é a soma de processos pelos quais as células em um organismo multicelular em 
desenvolvimento completam seu conjunto específico de características funcionais e morfológicas. Em 
outras palavras, o termo diferenciação refere-se à extensão com que as células do parênquima neoplásico 
lembram as células parenquimatosas normais correspondentes, tanto morfológica quanto 
funcionalmente. Por outro lado, a falta de diferenciação é denominada anaplasia. 
 
5 Gabriela Figueiredo Güntzel – ATM 24/1 
 
 
O grau de diferenciação de uma neoplasia geralmente está relacionado ao seu comportamento 
biológico. 
 
Em geral, os tumores benignos são bem diferenciados. A célula neoplásica em um tumor adiposo 
benigno – um lipoma – lembra tanto a célula normal que pode ser impossível reconhecê-lo como um tumor 
através da análise microscópica das células individuais. Somente o crescimento de tais células formando uma 
massa distinta revela a natureza neoplásica da lesão. Por outro lado, as neoplasias malignas são 
caracterizadas por uma ampla gama de diferenciação das células parenquimatosas, de 
surpreendentemente bem diferenciadas a completamente indiferenciadas. Entre os dois extremos estão 
os tumores que são imprecisamente referidos como moderadamente bem diferenciados. 
Neoplasmas malignos que são compostos por células pouco diferenciadas são denominados 
anaplásicos. A falta de diferenciação, ou anaplasia, é considerada uma marca registrada da malignidade. 
Quanto pior o grau de diferenciação de uma neoplasia, pior o prognóstico do paciente. 
 
6 Gabriela Figueiredo Güntzel – ATM 24/1 
 
A falta de diferenciação, ou anaplasia, frequentemente está associada a muitas outras alterações 
morfológicas: 
• Pleomorfismo: Tanto as células quanto os núcleos mostram, caracteristicamente, um pleomorfismo – 
uma variação no tamanho e na forma. Portanto, as células dentro do mesmo tumor não são uniformes, 
mas variam desde grandescélulas, muitas vezes maiores do que suas vizinhas, até células extremamente 
pequenas e de aspecto primitivo. 
• Morfologia nuclear anormal: Caracteristicamente, o núcleo contém cromatina abundante e se cora 
fortemente (hipercromático). Os núcleos são desproporcionalmente grandes em comparação com a 
célula, e a razão núcleo-citoplasma pode chegar a 1:1, em vez da relação normal de 1:4 ou 1:6. A forma do 
núcleo é variável e frequentemente irregular, e a cromatina, comumente, está grosseiramente agrupada e 
distribuída pela membrana nuclear. Normalmente, grandes nucléolos estão presentes nesses núcleos. 
• Mitoses: Quando comparados a tumores benignos e a algumas neoplasias malignas bem diferenciadas, os 
tumores indiferenciados usualmente possuem grande número de mitoses, refletindo a maior atividade 
proliferativa das células parenquimatosas. A presença de mitoses, contudo, não indica, necessariamente, 
que um tumor seja maligno ou que o 
tecido seja neoplásico. Muitos tecidos 
normais exibindo rápida renovação, 
como a medula óssea, apresentam 
numerosas mitoses, sendo que 
proliferações não neoplásicas, como as 
hiperplasias, também contêm muitas 
células em mitose. Mais importante 
como característica morfológica de 
malignidade são as figuras mitóticas 
atípicas, bizarras e, algumas vezes, 
produzindo fusos tripolares, 
quadripolares ou multipolares. 
 
 
7 Gabriela Figueiredo Güntzel – ATM 24/1 
 
► Relação entre células neoplásicas e o estroma circunjacente 
Praticamente todos os tumores benignos crescem como uma massa expansiva coesa que 
permanece localizada em seu sítio de origem e não apresenta a capacidade de infiltrar, invadir ou 
metastatizar para sítios distantes, como fazem os tumores malignos. Como eles crescem e se expandem de 
maneira lenta, geralmente desenvolvem uma margem de tecido conjuntivo comprimido, algumas vezes 
referido como cápsula fibrosa, que o separa do tecido hospedeiro. Essa cápsula se deriva, em grande parte, 
da matriz extracelular do tecido nativo devido à atrofia das células parenquimatosas normais que estão sob 
pressão de um tumor em expansão. Essa cápsula não evita que o tumor cresça, mas mantém o tumor 
benigno como uma massa discreta, facilmente palpável e bem móvel, que pode ser enucleada 
cirurgicamente. Apesar de um plano de clivagem bem definido existir ao redor da maioria dos tumores 
benignos, em alguns ele não existe. 
O crescimento dos tumores malignos é acompanhado por infiltração progressiva, invasão e 
destruição dos tecidos circunjacentes. Em geral, os tumores malignos são pouco demarcados do tecido 
normal ao seu redor e não há um plano de clivagem bem definido. Este crescimento ocorre de maneira 
mais rápida. 
 Em resumo: 
• Crescimento expansivo: Neste caso, as células da neoplasia crescem de uma forma compacta e se 
expandem para o estroma comprimindo-o. Ocorre de maneira lenta. 
• Crescimento infiltrativo: Neste caso, as células neoplásicas invadem o estroma circunjacente e se 
disseminam para sítios distantes. Ocorre de maneira rápida. 
Morfologia das neoplasias: 
Todos os tumores, benignos e malignos, apresentam dois componentes básicos: (1) células neoplásicas 
clonais que constituem seu parênquima e (2) estroma reativo feito de tecido conjuntivo, vasos sanguíneos e 
quantidade variável de macrófagos e linfócitos. Apesar de as células neoplásicas determinarem em grande parte 
o comportamento de um tumor e suas consequências patológicas, seu crescimento e evolução são criticamente 
dependentes do seu estroma. Um suprimento sanguíneo estromal adequado é requisito para as células tumorais 
viverem e se dividirem, e o tecido conjuntivo estromal provê o molde estrutural essencial para as células em 
crescimento. Além disso, há uma conversa cruzada entre as células tumorais e as células estromais que influencia 
diretamente o crescimento dos tumores. Em alguns tumores, o suporte estromal é escasso e então o parênquima 
predomina; nestes casos, a neoplasia é denominada MEDULAR. As neoplasias medulares são moles e carnosas. 
Em outros casos, as células do parênquima estimulam a formação de um estroma abundante, referido como 
desmoplasia; nestes casos, a neoplasia é denominada DESMOPLÁSICA ou ESQUIRROSA. Alguns tumores 
desmoplásicos – por exemplo, alguns cânceres da mama feminina – são duros como pedra ou cirróticos. 
 
 
 
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» Neoplasias benignas x Neoplasias malignas 
As NEOPLASIAS BENIGNAS apresentam padrão de crescimento expansivo, não invadem os tecidos 
circunjacentes e o critério principal, não se disseminam para sítios distantes (não metastatizam). 
Permanecem como crescimento excessivo localizado na área em que surgem, com formação de uma cápsula 
ou uma pseudo-cápsula derivada da atrofia por compressão do tecido circunjacente. Além disso, as 
neoplasias benignas geralmente são bem diferenciadas, isto é, possuem um alto grau de semelhança com 
seu tecido de origem. 
 
 
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As NEOPLASIAS MALIGNAS apresentam padrão de crescimento 
infiltrativo e, assim, podem invadir e destruir as estruturas adjacentes e 
se disseminar para sítios distantes (metastatizar). Dessa forma, além da 
invasão, o desenvolvimento de metástases é a característica mais 
confiável para diferenciar os tumores malignos dos benignos. 
No entanto, é possível notar que, antes da invasão e da metástase, alguns cânceres parecem evoluir 
de um estágio pré-invasivo referido como neoplasia in situ. Essa situação é mais bem ilustrada pelo 
carcinoma do colo uterino. Os cânceres epiteliais in situ mostram características citológicas de malignidade 
(como as atopias celulares, já comentadas) sem a invasão da membrana basal. Eles podem ser 
considerados uma etapa anterior ao câncer invasivo; com o tempo, a maioria penetra a membrana basal 
e invade o estroma subepitelial. 
 
O câncer do colo do útero é uma doença crônica que pode ocorrer a partir de mudanças intra-
epiteliais e que podem, no período médio de 5 a 6 anos, se transformar em processo invasor. Assim, a forma 
mais eficaz de controlar esse tipo de tumor é diagnosticar e tratar as lesões precursoras (neoplasias 
intraepiteliais), e as lesões tumorais 
invasoras em seus estágios iniciais, quando a 
cura é possível em praticamente 100% dos 
casos. As lesões cervicais precursoras 
apresentam-se em graus evolutivos, do 
ponto de vista cito-histopatológico, sendo 
classificadas (Bethesda, 1988) como 
neoplasia intraepitelial cervical (NIC) de 
 
10 Gabriela Figueiredo Güntzel – ATM 24/1 
graus I (lesão de baixo grau), II e III (lesões de alto grau). 
 A NIC I é definida pelas atopias celulares no terço inferior do epitélio, próximo à membrana basal 
do tecido cervical. O acometimento dos dois terços inferiores do epitélio caracteriza a NIC II. Na NIC III, o 
epitélio está acometido em toda sua extensão, sem, no entanto, invasão da membrana basal. 
Para atravessar a membrana basal, as neoplasias malignas utilizam-se de enzimas líticas que 
degradam essa camada e os permitem invadir o estroma. A partir de então, a invasividade dos tumores 
malignos permite que eles penetrem nos vasos sanguíneos (principalmente veias), linfáticos e cavidades 
corpóreas, provendo a oportunidade para a disseminação. Com poucas exceções, todos os tumores 
malignos podem gerar metástases. 
 
 
 
As neoplasias malignas tendem a mostrar evidências de aumento da proliferação celular e 
diferenciação incompleta. O aumento da proliferação celular é expresso pelo aumento do número de 
mitoses. Não infrequentemente estas mitoses são anormais em aparência, podendo ser tripolares ou 
 
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quadripolares. Quanto maior o número de mitoses, mais agressiva é a neoplasia. O índice proliferativo é 
demonstrado em exame imuno-histoquímico pelo Ki67. Já a diferenciação incompleta é expressa em níveisde células individuais ou em relação umas com as outras. 
 Algumas neoplasias, quando muito indiferenciadas, podem alterar a sua capacidade funcional, com 
a produção de hormônios e a expressão de proteínas oncofetais (isto é, proteínas que um indivíduo normal 
só expressa durante a vida fetal). Dois exemplos de proteínas oncofetais são a alfafetoproteína (AFP) e o 
CEA (antígeno carcinoembrionário). A AFP pode ajudar a diagnosticar e orientar o tratamento de câncer 
de fígado. Os níveis normais de AFP são geralmente menores a 10 ng/ml. A AFP também é maior em 
determinados tumores de células germinativas, como alguns tipos de câncer de testículo, certos tipos raros 
de câncer de ovário e os tumores de células germinativas que se originam na região torácica. O CEA não é 
usado para diagnosticar ou detectar o câncer de intestino, mas é o marcador de tumor preferido para 
ajudar a prever o prognóstico em pacientes com câncer colorretal. Os valores maiores do que 5,5 ng/ml 
não são normais. O CEA pode ser usado para câncer de pulmão e de mama. Este marcador pode também 
estar alterado em outros tipos de câncer, como melanoma, linfoma, tireoide, pâncreas, fígado, estômago, 
rim, próstata, ovário, colo do útero e bexiga. 
 
 
 No entanto, nem todas as neoplasias benignas e malignas seguem esse padrão bem estabelecido 
para a sua classificação. Assim, por exemplo, o carcinoma basocelular da pele que é histologicamente 
maligno, invade de forma agressiva os tecidos locais, mas não metastatiza para locais distantes. 
 
 
As expressões benigno e maligno referem-se mais ao comportamento biológico geral de um 
tumor do que as suas características morfológicas. Neoplasias malignas são agressivas e matam o 
hospedeiro, enquanto as benignos são pouco agressivos. Entretanto, em função de sua localização junto 
a uma estrutura importante, os tumores benignos podem ocasionalmente ser fatais, não em função do 
seu comportamento biológico, mas em função de sua localização em um local crítico. 
 
 
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O feocromocitoma, por sua vez, apresenta um comportamento biológico imprevisível, apesar da 
sua morfologia atípica. Assim, geralmente ele é removido cirurgicamente e se acompanha o paciente ao 
longo do tempo para observar se ocorrerá metástase (se sim, infelizmente a neoplasia era maligna). 
 
# Neoplasia no limite da malignidade: São neoplasias que apresentam características morfológicas mais 
agressivas; no entanto, sem preencher os critérios de malignidade e sem invadir e metastizar. Ocorrem 
comumente nos ovários. 
 
 
 
13 Gabriela Figueiredo Güntzel – ATM 24/1 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
14 Gabriela Figueiredo Güntzel – ATM 24/1 
PATOLOGIA → AULA 2 
» Importância de estudar as neoplasias 
O câncer é a segunda causa de morte mais comum nos Estados Unidos; somente as doenças 
cardiovasculares atingem taxas mais altas. Ainda mais perturbadora do que a taxa de mortalidade é o 
sofrimento emocional e físico infligido pelas neoplasias. 
 
Conhecer informações sobre o perfil dos diferentes tipos de câncer e caracterizar possíveis 
mudanças de cenário ao longo do tempo são elementos norteadores para ações de Vigilância do Câncer - 
componente estratégico para o planejamento eficiente e efetivo dos programas de prevenção e controle de 
câncer no Brasil. 
 
 
15 Gabriela Figueiredo Güntzel – ATM 24/1 
 
 
As estatísticas sobre o 
prognóstico para um determinado 
tipo e estágio de câncer podem ser 
dadas como taxas de sobrevida em 5 
anos, mas alguns pacientes vivem 
mais do que isso. A taxa de sobrevida 
em 5 anos é a porcentagem de 
pacientes que vivem pelo menos 5 
anos após serem diagnosticadas com 
câncer. 
 
 
 
(No Rio Grande do Sul e em Porto Alegre) 
 
16 Gabriela Figueiredo Güntzel – ATM 24/1 
Teratoma ovariano: Um padrão 
particularmente comum é 
observado no teratoma cístico 
ovariano (cisto dermoide), que se 
diferencia principalmente em 
linhagens ectodérmicas para criar 
um tumor cístico revestido de pele e 
repleto de pelos, glândulas sebáceas 
e estruturas dentárias. 
Teratoma testicular 
» Nomenclatura das neoplasias 
A nomenclatura das neoplasias está associada com as suas células de origem, que podem ser: 
 
► Células totipotentes: São células capazes de gerar todos os tipos de células e tecidos do corpo, incluindo 
os tecidos embrionários e os extra embrionários (como a placenta, por exemplo). As células-tronco 
totipotentes podem ser exemplificadas pelas células germinativas e pelo zigoto. 
→ Os TERATOMAS são neoplasias que se originam de células totipotentes. Tais células possuem a 
capacidade de se diferenciar em qualquer um dos tipos celulares encontrados no corpo adulto e, portanto, 
não surpreendentemente, podem originar neoplasias que mimetizam, de maneira desordenada, pedaços de 
osso, epitélio, músculo, gordura, nervo e outros tecidos. Quando todas as partes que compõem o tumor 
são bem diferenciadas, ele é um teratoma maduro (“benigno”); quando menos diferenciado, ele é um 
potencial, ou real, teratoma imaturo (“maligno”). Normalmente não se utiliza a nomenclatura benigno ou 
maligno, pois, por exemplo, mesmo uma neoplasia madura gerando tecidos extremamente semelhantes 
histologicamente aos tecidos de origem, pode metastizar e ser fatal. 
 Geralmente, os teratomas de ovário são maduros e os de testículo são imaturos. 
 
 
17 Gabriela Figueiredo Güntzel – ATM 24/1 
O retinoblastoma é a 
malignidade intraocular 
primária mais comum das 
crianças. 
→ Outros tipos de neoplasias originadas de células totipotenciais: tumores seminomatosos (os seminomas 
são compostos por células que lembram as células germinativas primordiais), tumores não seminomatosos 
(podem ser compostos por células não diferenciadas que lembram células‑tronco embrionárias, como no 
caso do carcinoma embrionário, porém as células malignas podem se diferenciar em várias linhagens, 
gerando, por exemplo, coriocarcinomas). 
 
► Células pluripotentes: Descendentes das células totipotentes, apesar de não poderem originar um 
indivíduo completo, pois não são capazes de gerar células extra-embrionárias, as células-tronco 
pluripotentes possuem a capacidade de gerar células dos três folhetos embrionários (ectoderma, 
mesoderma e endoderma), ou seja, são capazes de gerar qualquer tecido. Podem ser exemplificadas pelas 
células primitivas que constituem o broto embrionário dos diferentes órgãos – o broto embrionário é 
denominado blastema. 
→ Os BLASTOMAS são neoplasias que se originam de células pluripotentes (blastemas). 
 
 
18 Gabriela Figueiredo Güntzel – ATM 24/1 
► Células diferenciadas: São células um pouco mais diferenciadas, possuem a capacidade de gerar um 
número limitado de células especializadas, as quais podem ser encontradas no corpo de um indivíduo adulto, 
e são capazes de originar células dos tecidos de que são provenientes, ou seja, as células-tronco 
multipotentes são designadas para originar células de acordo com o órgão de que se derivam. Assim, são 
tidas como as células que são capazes de gerar apenas células da mesma família. 
 As células diferenciadas podem ser lábeis, estáveis ou permanentes, como estudamos em outro 
bloco. Das células lábeis e estáveis surge a maioria das neoplasias. As células permanentes raramente 
produzem neoplasias. 
 As neoplasias dos tecidos diferenciados podem ser malignas ou benignas. 
• Nomenclatura das neoplasias benignas: 
Em geral, os tumores benignos são designados pela ligação do sufixo -oma à célula de origem. 
Os TUMORES DE CÉLULAS MESENQUIMAIS geralmente seguem essa regra. Por exemplo, um tumor 
benigno que surge nos tecidos fibrosos é denominado fibroma, enquanto um tumor cartilaginoso benigno 
é denominado condroma e um no tecido adiposo é denominado lipoma. 
 
Por outro lado, a nomenclatura dos TUMORES EPITELIAIS benignos émais complexa. Eles são 
classificados de forma diversificada, alguns com base em suas próprias células de origem, outros no padrão 
microscópico, e ainda outros em sua arquitetura macroscópica. O termo adenoma é aplicado a uma 
neoplasia epitelial benigna derivado de glândulas. As neoplasias epiteliais benignas que produzem micro e 
macroscopicamente projeções visíveis, semelhantes a dedos ou verrucosas, que surgem a partir de suas 
superfícies epiteliais, são referidas como papilomas. Quando uma neoplasia, benigna ou maligna, produz 
uma projeção macroscopicamente visível sobre a superfície mucosa e se projeta, por exemplo, no lúmen 
gástrico ou colônico, denomina-se pólipo. 
Lipoma 
Condroma 
Neurofibroma 
 
19 Gabriela Figueiredo Güntzel – ATM 24/1 
A lesão ao lado é bem circunscrita, logo, por 
isso (e pelo fato deste fígado não apresentar 
sinais de cirrose), dizemos que se trata de uma 
neoplasia benigna (adenoma hepático). 
 
 
• Nomenclatura das neoplasias malignas: 
Os tumores malignos que surgem do TECIDO MESENQUIMAL geralmente são denominados de 
sarcomas (do grego sar = feito de carne), pois eles apresentam pouco estroma de tecido conjuntivo e, 
portanto, são carnosos (p. ex., fibrossarcoma, condrossarcoma, osteossarcoma, angiossarcoma, entre 
outros). 
As neoplasias malignas de origem nas CÉLULAS EPITELIAIS, derivadas de qualquer uma das três 
camadas germinativas, são denominados carcinomas. Os carcinomas podem ser ainda mais qualificados. O 
termo carcinoma de células escamosas ou carcinoma epidermoide denota um câncer em que as células 
Pólipo Papiloma Papiloma 
 
20 Gabriela Figueiredo Güntzel – ATM 24/1 
tumorais lembram o epitélio escamoso estratificado, e adenocarcinoma denota uma lesão em que as 
células epiteliais neoplásicas crescem em padrões glandulares. 
 
 
 
 
Linfossarcoma = linfoma 
Lipossarcoma 
Carcinoma de cabeça de pâncreas 
Carcinoma de 
esôfago 
 
21 Gabriela Figueiredo Güntzel – ATM 24/1 
 
 
Exceções da nomenclatura: 
1 - Soam como benigno, mas são malignos: 
Hepatoma → Hepatocarcinoma 
Linfoma → Linfossarcoma 
Melanoma → Carcinoma melanocítico 
2 - Soam como malignos, mas são benignos: 
Osteoblastomas e condroblastomas derivadas de osteoblastos e condroblastos presentes no osso adulto 
3 - Não são neoplasias, mas sim más-formações: 
Hamartoma → malformação de tecidos próprios do local (indígenas). 
Coristoma → malformação de tecido não próprio do local, presente por falha na migração durante embriogênese. 
4 - Algumas neoplasias são conhecidas pelos seus epônimos: 
Tumor de Hodgkin → Neoplasia do tecido linfóide 
Tumor de Brenner → Neoplasia do epitélio celômico que reveste o ovário 
Tumor de Wilms → Nefroblastoma 
Sarcoma de Kaposi → Neoplasia vascular maligna 
Linfoma de Burkitt → Linfoma B 
Tumor de Krukenberg → Adenocarcinoma metastático no 
ovário 
Tumor de Hürthle → Neoplasia folicular da tireóide 
Tumor de Ewing → Neoplasia de célula mesenquimal primitiva 
 
22 Gabriela Figueiredo Güntzel – ATM 24/1 
Alguns exemplos: 
 
 
 
 
Benigno → Meningioma Maligno → Carcinoma de células escamosas do pulmão 
Maligno Maligno → Osteossarcoma 
Maligno → Adenocarcinoma de cólon Benigno → Pólipo adenomatoso de cólon 
 
23 Gabriela Figueiredo Güntzel – ATM 24/1 
 
 
» Graduação das neoplasias 
A graduação da malignidade de uma neoplasia pode ser feita microscopicamente considerando o 
grau de diferenciação das células tumorais e o índice mitótico da neoplasia. 
 
 Assim, quanto mais bem diferenciadas são as células tumorais, menos agressivo é o 
comportamento da neoplasia. Além disso, quanto maior o índice mitótico, maior a agressividade da 
neoplasia. 
 
24 Gabriela Figueiredo Güntzel – ATM 24/1 
 
Para determinadas neoplasias existem sistemas específicos para realização da graduação do tumor. 
Como exemplos, podemos citar: padrão de Gleason (para neoplasias prostáticas), padrão de Nottinghan 
(para neoplasias mamárias), padrão de Fuhrman (para neoplasias renais), entre outros. 
 
 
 
 
25 Gabriela Figueiredo Güntzel – ATM 24/1 
PATOLOGIA → AULA 3 
» Genética das neoplasias 
Os tecidos normais para atingir sua maturidade e executar suas funções, proliferam respondendo a 
controles rigorosos e se diferenciam. Estes controles rigorosos são efetuados por: 
 
Assim, apesar de as células estão sob forte pressão seletiva para evoluírem para células tumorais, 
no nível do organismo completo, existe, seleção poderosa para mecanismos que previnem pessoas de 
morrerem de tumores, ao menos até certa idade. Assim, as pessoas são governadas por dois conjuntos de 
forças seletivas opostas. Contudo, a seleção para tumorigênese ocorre em curto prazo, enquanto a seleção 
para resistência ocorre em longo prazo. A microevolução de uma célula somática normal para um tumor 
maligno ocorre dentro da vida de um indivíduo e tem que começar de novo com cada novo indivíduo. 
Todavia, um organismo com um bom mecanismo antitumoral transmite-o para sua prole, enquanto ele 
continua a evoluir. Um bilhão de anos de evolução tem nos dotado de um sofisticado mecanismo interligado 
e sobreposto para proteger-nos contra tumores, ao menos durante nossa vida reprodutiva. 
Dessa forma, no câncer – uma condição na qual células se dividem sem controle –, o fator 
determinante pode ser um aumento na taxa de nascimento ou uma diminuição na taxa de morte. Morte 
e nascimento celular estão sob controle genético, e, se mutações somáticas criam uma variante que se 
prolifera mais rápido, o clone mutante tenderá a assumir o organismo. Cânceres são o resultado de uma 
série de mutações somáticas com, em alguns casos, uma predisposição herdada associada. Assim, o câncer 
pode ser visto como um processo evolucionário natural. 
 
Como já explicado, mecanismos de defesa sofisticados e altamente evoluídos protegem o corpo 
contra a proliferação de tais células mutantes; no entanto, células tumorais possuem mutações que 
desabilitam estas defesas. 
 
26 Gabriela Figueiredo Güntzel – ATM 24/1 
As evidências para as origens genéticas do câncer têm sido acumuladas por várias décadas. No 
entanto, uma contabilidade total da extensão dessas anomalias genéticas só está vindo à tona agora graças 
aos avanços tecnológicos no sequenciamento de DNA e outros métodos que permitem a análise de todo o 
genoma das células cancerígenas. 
O dano genético não letal encontra‑se no cerne da carcinogênese. O dano inicial (ou mutação) pode 
ser causada por exposições ambientais, pode ser herdada na linhagem germinativa, ou pode ser 
espontânea e aleatória, caindo na categoria de “má sorte”. O termo ambiental, utilizado neste contexto, 
refere‑se a qualquer mutação adquirida causada por agentes exógenos, tais como os vírus ou produtos 
químicos ambientais, ou por produtos endógenos do metabolismo celular. 
 
A carcinogênese resulta do acúmulo de mutações complementares de forma gradual ao longo do 
tempo, conforme demonstra a figura abaixo. 
 
Após a primeira mutação, as células afectadas adquirem mutações a uma taxa acelerada, um 
estado designado por um fenótipo mutante que é marcada pela instabilidade genômica. Uma vez 
estabelecidos, tumores evoluem geneticamente durante seu crescimento e progressão sob a pressão de 
seleção darwiniana (sobrevivência do mais apto). Logo no início, todas as células em um tumor são 
geneticamente idênticas, sendo a progênie de uma única célula basal transformada. No entanto, no 
momento em que um tumor atrai atenção clínica (geralmente quando atinge uma massa de cerca de 1 g, 
ou cerca de 109 células), ele passou por um mínimo de 30 duplicações celulares. Durante este processo, há 
uma competição entre as células tumorais para o acesso a nutrientes e nichos microambientais, e subclones 
 
27 Gabriela Figueiredo Güntzel – ATM 24/1 
com capacidade para cobrir seus antecessores tendem a “ganhar” este concurso darwiniano e dominar a 
massa tumoral, sendosubstituído apenas por outro subclone maligno. Esta tendência perniciosa de tumores 
se tornarem mais agressivos ao longo do tempo é referida como a progressão tumoral. Como resultado, 
mesmo que os tumores malignos sejam clonais por origem, no momento em que se tornam clinicamente 
evidentes suas células constituintes são muitas vezes extremamente heterogêneas geneticamente, 
especialmente em tumores com um fenótipo mutador. 
Cada gene do câncer tem uma função específica, 
cuja desregulação contribui para a origem ou a progressão 
da malignidade. É melhor, portanto, considerar os genes 
relacionados ao câncer no contexto de várias alterações 
fundamentais na fisiologia celular, as chamadas 
características do câncer, que em conjunto ditam o 
fenótipo maligno. Seis delas são ilustradas figura ao lado: 
• Autossuficiência nos sinais de crescimento; 
• Insensibilidade aos sinais inibidores de crescimento; 
• Evasão da morte celular; 
• Potencial ilimitado de replicação; 
• Desenvolvimento de angiogênese sustentada; 
• Capacidade de invadir e metastatizar. 
Mais recentemente, acrescentou-se a essa lista 
duas características “emergentes” de câncer, 
reprogramação do metabolismo de energia e evasão ao 
sistema imune, e duas características capacitantes, 
instabilidade genômica e inflamação promotora de tumor. 
 
 
Assim, o câncer é o resultado de mudanças genéticas adquiridas por células somáticas que conferem 
a estas oito características gerais: (1) independência de sinais de crescimento externo, (2) insensibilidade a 
sinais externos anticrescimento, (3) a habilidade de evitar apoptose, (4) a habilidade de replicar 
indefinidamente, (5) a capacidade de que a massa de tais células possa desencadear angiogênese e 
vascularizar, (6) a habilidade de invadir tecidos e estabelecer tumores secundários, (7) metabolismo celular 
alterado e (8) habilidade de evadir da resposta imune. 
 
28 Gabriela Figueiredo Güntzel – ATM 24/1 
A probabilidade de que uma única célula sofra oito mutações independentes é negligenciável 
(muito pequena), sugerindo que o câncer deveria ser extremamente raro. Entretanto, existem dois 
mecanismos gerais (citados abaixo) que podem permitir que a progressão aconteça. Uma mutação inicial 
aumenta a probabilidade de uma célula adquirir mutações subsequentes, tanto conferindo uma vantagem 
de crescimento como induzindo instabilidade genômica. 
➔ Algumas mutações potencializam a proliferação celular, criando uma população-alvo expandida de 
células para a próxima mutação. Isto pode requerer uma combinação de duas ou mais mutações. 
 
➔ Algumas mutações afetam a estabilidade do genoma inteiro, tanto no nível de DNA como no nível 
cromossômico, aumentando a taxa de geral de mutações. Células tumorais malignas normalmente 
anunciam sua instabilidade genômica por seus cariótipos anormais. 
# Instabilidade genômica: A instabilidade genômica é uma característica praticamente universal das células 
tumorais. A instabilidade pode ser de dois tipos: 
• Instabilidade cromossômica (CIN, do inglês chromosomal instability) é a forma mais comum. Células 
tumorais normalmente apresentam cariótipos anormais, com cromossomos extras e ausentes, rearranjos, 
etc. Linhagens de células tumorais frequentemente apresentam instabilidade cromossômica, adquirindo 
novas alterações durante o cultivo. 
• Instabilidade de microssatélite (MIN, do inglês microsatellite instability) é uma instabilidade no nível do 
DNA encontrada em certos tumores, especialmente em alguns carcinomas do colo. Esta instabilidade pode 
ser decorrente de radiação ionizantes, radiação ultravioleta ou processos endógenos. 
 A instabilidade é provavelmente necessária para permitir que a célula acumule mutações 
suficientes a fim de completar a microevolução de uma célula somática normal para um câncer invasivo. 
Alguns argumentam que a instabilidade é apenas um subproduto acidental da microevolução de um tumor 
e que o número de divisões celulares em populações epiteliais é suficiente para acumular o número de 
mutações necessárias sob taxas normais de mutação. No entanto, tumores normalmente apresentam CIN 
 
29 Gabriela Figueiredo Güntzel – ATM 24/1 
ou MIN, mas não ambos, e isto sugere que a instabilidade não é um produto do acaso, mas resultado da 
seleção. 
É cada vez mais evidente que, além de mutações de DNA, as ABERRAÇÕES EPIGENÉTICAS também 
contribuem para as propriedades malignas das células cancerígenas. As modificações epigenéticas incluem 
a metilação do DNA, o que tende silenciar a expressão gênica, e modificações de histonas, as proteínas 
que agrupam o DNA na cromatina, o que, dependendo da sua natureza, podem aumentar ou diminuir a 
expressão gênica. Juntos, a metilação do DNA e as modificações das histonas ditam quais genes são 
expressos, e por sua vez determinam o comprometimento com a linhagem e o estado de diferenciação tanto 
das células normais como das neoplásicas. As modificações epigenéticas são geralmente repassadas 
fielmente para as células filhas. 
A metilação aberrante do DNA em células cancerígenas é responsável pelo silenciamento de alguns 
genes supressores de tumor, enquanto modificações das histonas tumor‑específicas podem ter efeitos de 
longo alcance mais amplos na expressão gênica das células cancerígenas (dependendo da sua natureza, 
podem aumentar ou diminuir a expressão gênica). O aumento da consciência do papel das alterações 
epigenéticas no câncer revelou um novo caminho a seguir para o seu tratamento; ao contrário das mutações 
no DNA, as alterações epigenéticas são potencialmente reversíveis por medicamentos que inibem o DNA 
ou fatores de modificação de histonas. Desse modo, há um interesse considerável no tratamento de 
cânceres com medicamentos que corrigem anomalias epigenéticas em células cancerígenas, com alguns 
resultados iniciais encorajadores. 
 
 
Vamos agora estudar cada uma daquelas oito características gerais do câncer. Lembre-se delas: 
✓ Independência de sinais de crescimento externo; 
✓ Insensibilidade aos sinais externos de anticrescimento; 
✓ Habilidade de evitar a apoptose; 
✓ Habilidade de replicar indefinidamente; 
✓ Capacidade de que a massa de tais células possa desencadear angiogênese e vascularizar; 
✓ Habilidade de desencadear tumores secundários; 
✓ Metabolismo celular alterado; 
✓ Habilidade de evadir da resposta imune. 
 
30 Gabriela Figueiredo Güntzel – ATM 24/1 
► Sinalização proliferativa sustentável: 
Os tumores apresentam a capacidade de proliferação sem estímulos externos, em geral como 
consequência da ativação de oncogenes. 
Os oncogenes são criados por mutações nos 
proto-oncogenes e codificam proteínas chamadas de 
oncoproteínas que possuem a capacidade de promover 
o crescimento celular na ausência de sinais promotores 
de crescimento normais. As oncoproteínas lembram os 
produtos normais de proto-oncogenes, mas carregam 
mutações que muitas vezes inativam elementos 
reguladores internos; consequentemente, a sua atividade 
nas células não depende de sinais externos. Deste modo, 
as células que expressam oncoproteínas são liberadas 
dos pontos de verificação e controles normais que 
limitam o crescimento, e como resultado, proliferam excessivamente. Como resultado desta atividade 
constitutiva, as oncoproteínas de pró-crescimento favorecem células com a autossuficiência em 
crescimento. 
 
A tabela abaixo expressa alguns dos oncogenes que já conhecemos: 
 
 
31 Gabriela Figueiredo Güntzel – ATM 24/1 
Um mecanismo relativamente comum, pelo qual as 
células cancerosas adquirem autonomia de crescimento, é o 
de mutações em genes codificadores de vários 
componentes das vias de sinalização a jusante dos 
receptores do fator de crescimento. Essas proteínas 
sinalizadoras acoplam-se ao fator de crescimento ativado e 
o transmitem ao núcleo, seja por meio de segundos 
mensageiros ou de cascata de fosforilação e ativação das 
moléculasde transdução de sinal. Dois membros 
importantes nessa categoria são RAS e ABL. 
A ativação de receptores (de tirosina cinase, por 
exemplo) pela ligação de um fator de crescimento 
transforma a RAS inativa (ligada à GDP), em uma forma 
ativada (estado ligado à GTP). A RAS ativada transduz os 
sinais proliferativos para o núcleo ao longo de duas vias: a 
chamada via RAF/ERK/MAP quinase e a via Pi3 quinase/AKT. 
Essas vias convergem para promover o crescimento celular, 
através, da ativação dos oncogene MYC e ciclina D. 
 
Assim, a tumorigênese é melhor compreendida ao se pensar em termos de vias alteradas mais do 
que em genes individuais mutados. 
Como o MYC promove o crescimento celular normal e neoplásico não é completamente 
compreendido, mas uma multiplicidade de estudos mostrou que o MYC possui atividades 
extraordinariamente variadas, várias das quais não apenas contribuem para o crescimento celular 
desregulado, como também para várias outras “marcas registradas” do câncer. 
• O MYC ativa a expressão de diversos genes que 
estão envolvidos no crescimento celular. 
• Em alguns contextos, o MYC regula a expressão de 
telomerase. Conforme será discutido adiante, a 
telomerase é um dos vários fatores que contribuem 
para a capacidade de replicação interminável (a 
imortalização) das células cancerígenas. 
• MYC representa um dos poucos fatores de 
transcrição que podem agir em conjunto para 
reprogramar as células somáticas em 
células‑tronco multipotentes. Essa capacidade 
levou a suspeitas de que o MYC também pode 
contribuir para a “estanqueidade” da célula 
cancerígena, outro aspecto importante da 
imortalidade dos cânceres. 
• Mutações que aumentam a atividade de cinase 
dependente da ciclina 4 (CDK4)/complexos de 
ciclina D, que promovem a progressão do ciclo 
celular. 
 
 
32 Gabriela Figueiredo Güntzel – ATM 24/1 
As mutações pontuais dos genes da família da RAS são o tipo mais comum de anomalia isolada 
envolvendo proto‑oncogenes em tumores humanos. Os genes RAS, dos quais há três em humanos (HRAS, 
KRAS e NRAS), foram descobertos inicialmente nos retrovírus transformantes. Aproximadamente 15% a 20% 
de todos os tumores humanos expressam versões com mutação das proteínas RAS, mas em alguns tipos 
de câncer a frequência de mutações de RAS é muito maior. Por exemplo, 90% dos adenocarcinomas e 
colangiocarcinomas pancreáticos contêm uma mutação pontual na RAS, assim como ocorre com cerca de 
50% dos cânceres de cólon, de endométrio e da tireoide e com cerca de 30% dos adenocarcinomas 
pulmonares e das leucemias mieloides. 
A figura ao lado mostra poucas vias recorrentemente alteradas no 
câncer do pulmão. Aproximadamente 76% das amostras dos 
adenocarcinomas de pulmão mostram alterações no receptor da via de 
sinalização da tirosina quinase (RTK- RAS-RAF). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A ativação dos proto-oncogenes envolve um 
“ganho de função”. Isso pode ocorrer por mutação de 
ponto, amplificação genética ou translocação 
cromossômica. 
 
 
 
33 Gabriela Figueiredo Güntzel – ATM 24/1 
 
► Insensibilidade aos sinais inibitórios do crescimento: 
A segunda principal classe de genes que são 
mutados em tumores é a dos genes supressores 
tumorais (antioncogenes). Estes são genes cuja 
função é manter o comportamento das células sob 
controle. Assim, isso pode implicar na supressão do 
ciclo celular inapropriado, mantendo a integridade 
do genoma ou assegurando que células atípicas 
incorrigíveis sejam sentenciadas à morte por 
apoptose. No entanto, os tumores podem não 
responder a moléculas que inibem a proliferação de 
células normais, devido à inativação de genes supressores de tumores que codificam componentes dessas 
vias inibitórias de crescimento. 
As mutações que afetam os genes supressores de tumor geralmente causam uma “perda de função” 
e, na maioria dos casos, ambos os alelos devem ser danificados antes que a transformação possa ocorrer. 
Assim, os genes supressores de tumor com mutação normalmente se comportam de uma forma recessiva. 
No entanto, existem exceções a essa regra; algumas vezes, a perda de um simples alelo de um gene 
supressor de tumor (um estado denominado haploinsuficiência) reduz a atividade da proteína codificada 
suficientemente para que os freios sobre a proliferação e sobrevida celular sejam liberados. Essa 
descoberta indica que duas “doses” do gene são essenciais para a função normal. 
 
Qualquer célula tem três opções de comportamento: pode progredir ao longo do ciclo celular para 
completar outra rodada de divisão, pode evitar o ciclo celular e tornar-se uma célula não divisora ou pode 
morrer (apoptose). As células selecionam uma dessas opções em resposta a estímulos internos e externos. 
A desregulação do ciclo celular é a característica primordial de células cancerígenas. Estas células 
progridem implacavelmente ao longo de rodadas após rodadas de mitoses, mesmo quando seria mais 
apropriado pausar, sair do ciclo ou cometer suicídio por apoptose. Não surpreendentemente, os genes que 
geram e interpretam os sinais que controlam a progressão do ciclo celular figuram em listas de oncogenes e 
genes supressores tumorais. A progressão por meio do ciclo celular é controlada por ciclinas e cinases 
dependentes de ciclinas e regulada em uma série de pontos de inspeção. 
Qual a importância de estudar estes mecanismos detalhadamente? 
O papel de cada uma das mutações descritas anteriormente na promoção do crescimento e sobrevida das 
células tumorais foram comprovados em grande parte pela resposta dos tumores que carregam essas mutações 
para os agentes terapêuticos que especificamente inibem e se ligam a esses receptores tirosina cinases que 
sofreram mutação. 
Por exemplo, os cânceres da mama com amplificação do ERBB2 e superexpressão do HER2 em geral respondem 
ao tratamento com anticorpos ou medicamentos que bloqueiam a atividade do HER2. Esses inibidores não só 
provocam a interrupção do crescimento do tumor, mas também induzem a apoptose e a regressão do tumor, o 
que reflete a capacidade de sinalização do receptor tirosina cinase para aumentar a sobrevida da célula, bem como 
a proliferação. 
→ Trastuzumabe (Herceptin) é usado para pacientes com câncer de mama com amplificação de HER2. 
Inibidores de EGFR e ALK produzem respostas terapêuticas semelhantes em pacientes com adenocarcinoma 
pulmonar que carregam mutações do ERBB1 ou genes de fusão do EML4‑ALK, respectivamente. 
→ Gefitinibe (Iressa) e erlotinibe (Tarceva) são usados para pacientes com câncer de pulmão EGFR. 
 
34 Gabriela Figueiredo Güntzel – ATM 24/1 
A progressão de uma fase do ciclo para outra é controlada em uma série de pontos de checagem. Isto 
garante que uma célula possa progredir para o próximo estágio do ciclo apenas quando esta, e em 
particular seu DNA, estiver em uma condição apropriada. Existem três principais pontos de inspeção: 
• O ponto de inspeção G1/S: Este ponto de inspeção é especialmente importante, pois uma célula que passa 
a fronteira G1/S está comprometida a sofrer mitose. Este ponto de checagem é controlado por 
Cdk2/ciclina E. A entrada para a fase S é bloqueada quando há danos irreparáveis no DNA. Danos irreparáveis 
levam a apoptose. Dentro da fase S há pontos de inspeção adicionais nos quais danos no DNA previnem que 
novas origens de replicação se tornem ativas. 
 
• O ponto de inspeção G2/M: Células são bloqueadas de adentrar na mitose a menos que a replicação e o 
reparo de qualquer dano ao DNA estejam completos. A entrada na mitose depende da ativação de 
Cdk1/ciclina B pela fosfatase Cdc25C. A replicação incompleta do DNA ou danos não reparados geram um 
sinal que ativa inibidores de Cdc25C, prevenindo, dessa maneira, que Cdk1 torne-se ativo. 
 
• O ponto de inspeção do fuso (ou mitótico): A separação das cromátides na anáfase da mitose é 
desencadeada pelo complexo de promoção da anáfase (APC, do inglês anaphase-promotingcomplex) ou 
ciclossomo. Esta ubiquitina ligase multi-proteica degrada ciclinas A e B, e (indiretamente) a coesina adesiva 
que mantém unidas as cromátides-irmãs. Cinetócoros que não são anexados aos microtúbulos do fuso 
secretam um sinal que inibe APC. Se esta sinalização é defeituosa, as cromátides podem começar a se separar 
antes que todas elas tenham sido corretamente anexadas às fibras do fuso, e então não há forma de garantir 
que uma cromátide de cada cromossomo irá exatamente para cada célula-filha. (NÃO FOI FALADO EM AULA) 
 
Em células cancerígenas, os mecanismos de inspeção são normalmente defectivos. As células 
replicam seu DNA a despeito de danos, adentram a mitose com danos não reparados e tornam-se 
ineficientes na segregação correta de seus cromossomos. Tudo isso desestabiliza o genoma e prepara o 
terreno para a evolução futura em direção à maturação da malignização. 
 
35 Gabriela Figueiredo Güntzel – ATM 24/1 
Eventos na fase G1 são particularmente críticos para a carcinogênese, porque é quando as células 
tomam a decisão se irão ou não se dividir. Três proteínas, os produtos dos genes RB1, TP53 e CDKN2A, 
apresentam papel central no controle da progressão por meio da fase G1. Mutações somáticas nestes três 
genes estão entre as mais comuns mudanças genéticas em células tumorais. Além disso, mutações 
herdadas em cada um deles são causas bem conhecidas de síndromes de câncer familial. 
O fator de transcrição p53, codificado pelo gene TP53, tem sido denominado o guardião do genoma 
devido ao seu papel central na prevenção da ciclagem celular inapropriada. A apoptose induzida por 
apoptose p53 de células com dano irreversível ao DNA é o mecanismo protetor final contra a 
transformação neoplásica. É mediada por vários genes pró-apoptóticos, com o BAX e PUMA, que causam o 
aumento da permeabilidade mitocondrial, com a liberação do citocromo C para o citosol e a consequente 
ativação de caspases que induzem a apoptose. Células tumorais com p53 ausente ou não funcional podem 
continuar a replicar DNA danificado e não sofrer apoptose. 
 
O gene RB1 foi identificado por 
meio do seu papel no retinoblastoma, 
mas é amplamente expresso e auxilia no 
controle do ciclo em todas as células. 
Inicialmente, em G1, Rb está em sua 
forma ativa hipofosforilada e se liga e 
inativa o fator de transcrição celular 
E2F, cuja função é requerida para a 
progressão do ciclo celular (pois o E2F 
transcreve a ciclina E). Entre 2 e 4 horas 
antes de uma célula adentrar a fase S, a 
Rb é hiperfosforilada. Isto a inativa, 
permitindo que E2F fique livre. Uma vez 
livre, E2F estimula a transcrição de uma 
variedade de genes cujos produtos são 
necessários para a progressão em direção a fase S, incluindo particularmente a ciclina E. 
 
36 Gabriela Figueiredo Güntzel – ATM 24/1 
Assim, em resumo, a sinalização normal de fatores de crescimento leva à hiperfosforilação e 
inativação da RB, promovendo assim a progressão do ciclo celular. O efeito antiproliferativo da RB é 
anulado nos cânceres através de uma variedade de mecanismos, incluindo: 
▪ Mutações de perda de função que afetam a RB 
▪ Amplificações de genes dos genes CDK4 e ciclina D 
▪ Perda de inibidores de cinase dependentes de ciclina (p16/INK4a) 
▪ Oncoproteínas virais que se ligam e inibem a RB (proteína E7 do HPV) 
Tabelas com exemplos de mutações nos genes supressores de tumores: 
 
 
 
37 Gabriela Figueiredo Güntzel – ATM 24/1 
► Resistência a morte celular: 
O acúmulo de células neoplásicas pode resultar não somente da ativação de oncogenes promotores 
do crescimento ou inativação de genes supressores de tumor e do crescimento, mas também a partir de 
mutações nos genes que regulam a apoptose. No adulto, a morte celular por apoptose é uma resposta 
protetora a diversas condições patológicas que poderiam contribuir para a malignidade se as células 
permanecessem viáveis. Uma célula com lesão genômica pode ser induzida a morrer, eliminando a 
possibilidade de que esta célula continue dando origem a uma neoplasia. Portanto, a apoptose é uma 
barreira que deve ser ultrapassada para que o câncer desenvolva e progrida. 
A apoptose pode ser iniciada por meio de vias intrínsecas ou extrínsecas, ambas as quais resultam na 
ativação de uma cascata proteolítica de caspases que destroem a célula. As anomalias de ambas as vias são 
encontradas em células cancerígenas, mas as lesões que incapacitam a via intrínseca (mitocondrial) 
parecem ser mais comuns. A superexpressão de outros membros da família BCL2 como a MCL‑1 também 
está ligada à sobrevida da célula cancerígena e à resistência as drogas. 
► Capacidade replicativa imortal: 
Os tumores possuem capacidade proliferativa irrestrita, uma propriedade similar às células-tronco 
que permite que as células tumorais evitem a senescência celular e a catástrofe mitótica. 
A maior parte das células humanas 
normais tem capacidade de 60-70 duplicações. 
Em seguida, as células perdem a capacidade de 
se dividir e entram em senescência. Esse 
fenômeno foi relacionado ao encurtamento 
progressivo dos telômeros nas extremidades 
dos cromossomos. Os telômeros são 
sequências especiais de DNA nas extremidades 
dos cromossomos que se ligam a vários tipos 
de complexos de proteínas protetoras. A 
maioria das células somáticas não expressam a 
telomerase, a enzima que é responsável pela 
manutenção dos telômeros, e com cada divisão 
celular seus telômeros encurtam. Quando o 
DNA telomérico é erodido, as extremidades expostas dos cromossomos são “detectadas” na forma de 
quebras de DNA dupla fita. Se as células afetadas possuírem p53 funcional, a célula interromperá seu 
crescimento e poderá sofrer apoptose, mas se a p53 for disfuncional, a via de recombinação não‑homóloga 
é ativada e poderá unir duas extremidades “descobertas” de dois cromossomos. Isso resulta em 
cromossomos dicêntricos que são separados na anáfase, resultando em novas quebras na fita dupla do DNA. 
O dano genômico em “bola de neve” causado por repetidos ciclos de “ponte‑fusão‑quebra” por fim leva à 
catástrofe mitótica e morte celular. A telomerase é expressa em níveis muito baixos na maioria das células 
somáticas e, portanto, todas as células que escapam da senescência estão muito propensas a morrer na 
crise mitótica. No entanto, se as células reativarem a telomerase durante a crise, elas poderão restaurar 
seus telômeros e sobreviver; essas células podem ter sofrido danos aos oncogenes e genes supressores de 
tumor durante a crise e, por isso, apresentam alto risco de transformação maligna. Qualquer que seja o 
mecanismo, a manutenção dos telômeros é observada em praticamente todos os tipos de cânceres. 
 
 
 
38 Gabriela Figueiredo Güntzel – ATM 24/1 
PATOLOGIA → AULA 4 
► Angiogênese sustentada: 
Depois que um tumor alcança 2 a 3 mm, ele se torna dependente da produção de novos vasos 
sanguíneos (angiogênese) para obter um suprimento adequado de O2 e nutrientes e a remoção de 
produtos de excreção. Provavelmente, a zona de 2 a 3 mm representa a distância máxima através da qual o 
oxigênio, os nutrientes e os resíduos podem se difundir a partir dos vasos sanguíneos. 
 
Como os tumores em crescimento desenvolvem um suprimento sanguíneo? O paradigma atual é que 
a angiogênese é controlada por um equilíbrio entre os promotores (como VEGF, bFGF, TFG-β, integrinas, 
MMP, IL-8, hipóxia, NO, dentre outros) e inibidores da angiogênese (como angiostatina, endostatina, 
interferons, TIMP, dentre outros). Em tumores angiogênicos, esse equilíbrio se mostra inclinado em favor 
dos promotores. 
 
A hipóxia desencadeia a angiogênese através das ações do HIF‑1α na transcrição do fator 
pró‑angiogênico VEGF. Assim, as células tumorais hipóxicas produzem VEGF, que se liga e ativa o VEGFR-2 
nas células endoteliais vasculares, levando à angiogênese tumoral clássica. Os tumores que secretam VEGF-
C ou VEGFD podem induzir a linfangiogênesepela ativação do VEGFR-3 nos vasos linfáticos, um processo 
conhecido como linfangiogênese tumoral. Foi demonstrado que a angiogênese tumoral clássica se 
correlaciona com metástases hematogênicas. Em modelos animais, a indução da linfangiogênese por VEGF-
C ou VEGF-D levou a um aumento da metástase tumoral por meio do sistema linfático. 
 
39 Gabriela Figueiredo Güntzel – ATM 24/1 
Mutações envolvendo supressores tumorais e oncogenes 
no câncer também pendem a balança a favor da angiogênese. Por 
exemplo, a p53 pode estimular a expressão de moléculas 
antiangiogênicas, tais como a trombospondina‑1, e reprimir a 
expressão de moléculas pró‑angiogênicas, tais como o VEGF. 
Assim, a perda de p53 nas células tumorais não somente remove 
os pontos de checagem do ciclo celular e altera o metabolismo 
da célula tumoral, mas também gera um ambiente mais 
permissivo para a angiogênese. Além disso, a transcrição do 
VEGF é também influenciada por sinais da via RAS‑MAP cinase, 
e mutações de ganho de função na RAS ou MYC regulam 
positivamente a produção de VEGF. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Na vasculatura normal, o equilíbrio da 
sinalização pró e anti-angiogênicos mantém uma rede 
vascular organizada e eficiente. Essa organização 
adequada garante o suprimento de nutrientes 
necessários a todas as células do parênquima. Na 
vasculatura tumoral, fatores angiogênicos induzem o 
surgimento de uma rede vascular anormal e 
ineficiente. Esta rede torna-se desorganizada, mal 
conectada e tortuosa, favorecendo o surgimento de 
falhas no suprimento de nutrientes. 
 
 
 
 
40 Gabriela Figueiredo Güntzel – ATM 24/1 
A ideia de que a angiogênese é essencial para que os tumores sólidos cresçam até tamanhos 
clinicamente significativos forneceu um poderoso incentivo para o desenvolvimento de agentes 
terapêuticos que bloqueiam a angiogênese. Esses agentes são agora uma parte do arsenal que os 
oncologistas utilizam contra o câncer; um ótimo exemplo é o bevacizumab (Avastina), um anticorpo 
monoclonal que neutraliza a atividade do VEGF e está aprovado para uso no tratamento de vários 
cânceres. No entanto, inibidores da angiogênese não foram tão eficazes como se esperava com base em 
estudos pré‑clínicos realizados com cobaias de ratos com câncer; eles podem prolongar a vida, mas 
normalmente por apenas alguns meses e a um custo financeiro muito elevado. 
► Habilidade de desencadear tumores secundários: 
A invasão e a metástase são resultados de interações complexas entre as células cancerígenas e o 
estroma normal e são as principais causas de morbidade e mortalidade relacionadas ao câncer. Portanto, 
elas são tema de intensos estudos. Nesta discussão, a cascata metastática será dividida em duas fases: (1) 
invasão da matriz extracelular e (2) disseminação vascular, instalação das células tumorais e colonização. 
 
Invasão da matriz extracelular 
Como é bem reconhecido, os tecidos humanos são 
organizados em uma série de compartimentos separados 
pela matriz extracelular (MEC). Cada tipo de MEC, como 
por exemplo a que forma a membrana basal, é composto 
por colágenos, glicoproteínas e proteoglicanos. O 
colágeno XVIII – presente nas membranas basais – 
expressa, em sua porção C-terminal, a endostatina, que é 
um potente inibidor da angiogênese e da metástase 
tumoral e induz células endoteliais à apoptose. 
 
 
Assim, a invasão da MEC é um processo ativo que requer quatro etapas: 
• Descolamento das células tumorais umas das outras. 
• Degradação da MEC. 
• Ligação a novos componentes da MEC. 
• Migração e invasão das células tumorais. 
 
41 Gabriela Figueiredo Güntzel – ATM 24/1 
 
A dissociação das células umas das outras são frequentemente o resultado das alterações nas 
moléculas de adesão intercelulares e é o primeiro passo no processo de invasão. As células epiteliais 
normais são fortemente grudadas entre si e à MEC através de diversas moléculas de adesão. As interações 
célula‑célula são mediadas pela família de glicoproteínas transmembrana chamada de caderina. A E-caderina 
são as mais importantes e servem para manter as células unidas e para estabelecer sinalização entre as 
mesmas. Assim, em diversos tumores epiteliais, incluindo adenocarcinomas do cólon, estômago e de 
mama, a função da E‑caderina é perdida. Presume‑se que essa diminuição da regulação reduz a capacidade 
das células de se aderirem umas às outras e facilita seu desligamento do tumor primário e consequente 
avanço em direção aos tecidos circunjacentes. 
 
 
A regulação diminuída da E-caderina facilita o desligamento das células do tumor primário e sua movimentação 
para os tecidos adjacentes! 
E caderina = 
1
Capacidade de invasão
 
 
42 Gabriela Figueiredo Güntzel – ATM 24/1 
 
A degradação da membrana basal e do tecido conjuntivo intersticial é o segundo passo da invasão. 
As células tumorais podem fazê‑lo ao secretar enzimas proteolíticas, ou induzir as células estromáticas (p. 
ex., fibroblastos e células inflamatórias) a elaborar proteases. 
A terceira etapa envolve alterações na fixação das células tumorais às proteínas da MEC. As células 
epiteliais normais têm receptores, como as integrinas, para laminina e colágenos da membrana que são 
polarizados em sua superfície basal; esses receptores ajudam a manter as células em um estado 
diferenciado em repouso. A perda de adesão nas células normais leva à indução da apoptose, enquanto 
não surpreende que células tumorais sejam resistentes a essa forma de morte celular. Além disso, a própria 
matriz é modificada de maneira a promover invasão e metástase. Por exemplo, a clivagem das proteínas da 
membrana basal, colágeno IV e laminina, por MMP-2 ou MMP-9, gera novos sítios que se ligam aos 
receptores nas células tumorais e estimulam a migração. 
A locomoção é a etapa final da invasão, 
propelindo as células tumorais através das 
membranas basais degradadas e zonas de 
proteólise da matriz. A migração é um processo em 
múltiplas etapas, que envolve muitas famílias de 
receptores e proteínas de sinalização que afinal se 
encontram no citoesqueleto de actina. As células 
devem se ligar à matriz na extremidade de avanço, 
soltar‑se da matriz na extremidade final e contrair o 
citoesqueleto de actina para seguir adiante. Tais 
movimentos parecem ser estimulados e 
direcionados por citocinas derivadas das células 
tumorais, tais como os fatores de mobilidade 
autócrinos. 
 
43 Gabriela Figueiredo Güntzel – ATM 24/1 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
44 Gabriela Figueiredo Güntzel – ATM 24/1 
 
A fração de crescimento tumoral representa a proporção de células neoplásicas dentro do 
compartimento proliferativo. Tumores com frações de crescimento maiores aumentam sua massa tumoral 
mais rapidamente. A rápida proliferação segue um padrão que pode ser representada pele curva de 
Gompertz. Essa curva tem uma taxa de crescimento inicial quase exponencial, seguida por uma taxa de 
crescimento mais lenta que atinge um platô à medida que os tumores aumentam de tamanho. Está é a 
mesma curva de crescimento das células fetais. 
 
 Outras duas formas de estimarmos o crescimento das neoplasias são: o KI67 e o tempo que o tumor 
leva para duplicar seu volume. 
Disseminação vascular e instalação das células tumorais 
Uma vez que atinjam a circulação, as células tumorais ficam vulneráveis à destruição pelas células 
imunes do hospedeiro. Na circulação sanguínea, algumas células tumorais formam êmbolos por agregação 
e adesão às células sanguíneas circulantes, particularmente plaquetas; a agregação das células tumorais 
proporciona, portanto, alguma proteção contra as células efetoras antitumorais do hospedeiro. A maior 
parte das células tumorais, porém, circula como células únicas. O extravasamento das células tumorais ou 
de êmbolos tumorais envolve a adesão ao endotélio vascular, seguida pela saída através da membrana 
 
45 Gabriela Figueiredo Güntzel – ATM 24/1 
basal dentrodo parênquima do órgão por meio de mecanismos semelhantes àqueles envolvidos na 
invasão. 
O local de extravasamento e a distribuição das metástases no órgão geralmente podem ser 
previstos pela localização do tumor primário e sua drenagem vascular ou linfática. Muitos tumores 
metastatizam-se para o órgão que apresenta o primeiro leito capilar que encontram após entrar na 
circulação. Em muitos casos, porém, as vias naturais de drenagem não explicam a distribuição das 
metástases. Tal tropismo do órgão pode se relacionar aos seguintes mecanismos: 
• Células tumorais podem ter moléculas de adesão cujos ligantes são expressos preferencialmente nas 
células endoteliais do órgão‑alvo. 
• As quimiocinas possuem um importante papel na determinação das metástases para os tecidos‑alvo. Por 
exemplo, algumas células cancerígenas da mama expressam os receptores de quimiocina CXCR4 e CCR7. 
• Em alguns casos, o tecido‑alvo pode ser um ambiente não permissivo – “solo infértil”, como se diz, para 
o crescimento de mudas tumorais. Por exemplo, apesar de serem bem vascularizados, o músculo 
esquelético e o baço raramente são locais onde há metástases. 
 
 
 
46 Gabriela Figueiredo Güntzel – ATM 24/1 
 
 
 
 
 
47 Gabriela Figueiredo Güntzel – ATM 24/1 
 
Genética molecular do desenvolvimento de metástases 
Uma questão em aberto na biologia do câncer é se 
há genes cuja contribuição principal ou única para a 
tumorigênese seja controlar metástases. Entre os 
candidatos a oncogenes metastáticos, estão o SNAIL e o 
TWIST, que codificam fatores de transcrição cuja função 
primária é promover a transição epitelial‑mesenquimal 
(TEM). Na TEM, as células carcinomatosas diminuem a 
regulação de certos marcadores epiteliais (p. ex., 
E‑caderina) e aumentam a regulação de certos marcadores 
mesenquimais. Acredita‑se que essas alterações favoreçam 
o desenvolvimento de um fenótipo pró‑migratório que é 
essencial para a metástase. A perda da expressão da 
E‑caderina parece ser um evento essencial na TEM. A TEM foi documentada principalmente nos cânceres de 
mama; permanece a ser estabelecido se esse é um fenômeno geral em outros tumores sólidos. 
► Metabolismo celular aumentado: 
O metabolismo celular energético é um dos principais processos afetados durante a transição de 
células normais para células neoplásicas e é um determinante crucial de proliferação ou morte celular. 
Como suporte para proliferação rápida, mesmo na presença de oxigênio suficiente, as células cancerígenas 
demonstram uma forma distinta de metabolismo celular caracterizada por altos níveis de absorção de 
glicose e aumento da conversão de glicose para a lactose (fermentação) através da via glicolítica. Esse 
fenômeno, chamado de efeito Warburg e também conhecido como glicólise aeróbica, foi reconhecido há 
muitos anos atrás (na verdade, Otto Warburg recebeu o Prêmio Nobel em 1931 pela descoberta do efeito 
que leva seu nome). 
 
48 Gabriela Figueiredo Güntzel – ATM 24/1 
 
Atualmente, se reconhece que as células de divisão rápida, como as do embrião, também adotam o 
metabolismo de Warburg, indicando que esse modo de metabolismo é favorecido quando o crescimento 
rápido é necessário. No coração do efeito Warburg reside uma simples pergunta: por que é vantajoso para 
uma célula cancerígena contar com a glicólise aparentemente ineficiente (que gera duas moléculas de ATP 
por molécula de glicose), ao invés da fosforilação oxidativa (que gera até 36 moléculas de ATP por molécula 
de glicose)? Além de dobrar seu conteúdo de DNA antes da divisão, uma célula em divisão ativa (normal 
ou transformada) deve também dobrar todos os seus outros componentes, incluindo membranas, 
proteínas e organelas. Essa tarefa requer maior captação de nutrientes, particularmente glicose e 
aminoácidos. Assim, a resposta ao enigma previamente apresentado é simples: a glicólise aeróbica 
proporciona a células tumorais de divisão rápida intermediários metabólicos que são necessários para a 
síntese de componentes celulares, ao passo que a fosforilação oxidativa mitocondrial não. Esse padrão de 
uso do carbono da glicose é obtido pelo desvio de piruvato para as vias biossintéticas à custa da via de 
fosforilação oxidativa e da geração de ATP. Assim, o metabolismo do câncer também pode ser visto de uma 
perspectiva darwiniana; as células tumorais que se adaptam a esse metabolismo alterado são capazes de se 
dividir mais rapidamente e ultrapassam as células tumorais competidoras que não se adaptam. 
 
 
49 Gabriela Figueiredo Güntzel – ATM 24/1 
Clinicamente, a “fome por glicose” dos tumores é 
usada para visualizar os tumores através da tomografia de 
emissão de pósitrons (PET), em que se injeta nos pacientes 
a 18F‑fluorodeoxiglicose, um derivado não metabolizável 
da glicose que é preferencialmente captado pelas células 
tumorais (assim como por tecidos normais em divisão ativa, 
como a medula óssea). A maioria dos tumores é 
PET‑positivo, e os de crescimento rápido são 
marcadamente positivos. 
 
 
 
► Capacidade de evitar a resposta imune: 
A capacidade do sistema imunológico em reconhecer e eliminar células tumorais é denominada 
vigilância imunológica. Um forte argumento para a existência de vigilância imune é a frequência aumentada 
de cânceres em cenários de imunodeficiência. Pessoas com imunodeficiências congênitas desenvolvem 
cânceres cerca de 200 vezes mais do que a taxa dos indivíduos imunocompetentes. A evasão ou escape 
tumoral ocorre em 3 fases: 
➢ 1º (Fase de eliminação): As células tumorais em potencial são identificadas e eliminadas. 
➢ 2º (Fase de equilíbrio): Ocorre o surgimento de algumas células tumorais variantes mais resistentes, as 
quais não são eliminadas com sucesso e então sofrem mutações adaptativas. O sistema imune acaba 
selecionando estas células resistentes através de um processo denominado “imunoedição”. 
➢ 3º (Fase final de escape): As células tumorais acumularam mutações suficientes para escapar da 
vigilância imunológica. 
Após a formação da sinapse imunológica originam-se sinais estimulatórios ou inibitórios do sistema 
imune decorrentes de moléculas co-estimulatórias, os chamados “checkpoints” imunológicos. 
 
Os antígenos encontrados em neoplasias geram uma resposta imunológica e como qualquer 
proteína citoplasmática podem entrar na via de processamento MHC classe I e serem reconhecidos por 
 
50 Gabriela Figueiredo Güntzel – ATM 24/1 
células TCD8+. Além disso, essas proteínas podem entrar na via de processamento do MHC classe II nas 
células apresentadoras de antígeno e assim também serem reconhecidas pelas células TCD4+. 
A imunidade mediada por células é o mecanismo antitumoral dominante in vivo. Os efetores 
celulares que mediam a imunidade são: 
▪ Linfócitos T citotóxicos 
▪ Células natural killer 
▪ Macrófagos 
Assim, essas células podem colaborar na reatividade antitumoral, porque o interferon γ, uma 
citocina secretada por células T e por células NK, é um potente ativador de macrófagos. 
Fica evidente, então, que as células tumorais devem desenvolver mecanismos para escapar ou 
evadir‑se do sistema imunológico em hospedeiros imunocompetentes. Vários mecanismos de escape foram 
propostos: 
• Perda ou redução da expressão de moléculas de MHC: As células tumorais podem não ser capazes 
de expressar níveis normais de moléculas de HLA classe I, escapando assim do ataque por células T 
citotóxicas. Tais células, contudo, podem ativar as células NK caso as células tumorais expressem ligantes 
para receptores ativadores de células NK. 
• Crescimento seletivo de variantes antígeno‑negativas: Durante a progressão tumoral, subclones 
fortemente imunogênicos podem ser eliminados, um exemplo de imunoeditoração que já foi discutido. 
• Secreção dos fatores imunossupressores através de células cancerígenas: Tumores podem 
secretar diversos produtos que inibem a resposta imune do hospedeiro. O TGF‑β secretado em grandesquantidades por muitos tumores e é um potente imunossupressor. Outros tumores secretam galectinas, 
fatores do tipo lectina ricos em açúcar que abruptamente alteram as respostas da célula T para favorecer 
a imunossupressão. 
• Indução das células T regulatórias (Tregs): Alguns estudos sugerem que tumores produzem fatores 
que favorecem o desenvolvimento das células T regulatórias imunossupressoras, as quais também podem 
contribuir para a “imunoevasão”. 
• Ativação das vias imunorregulatórias: Um importante conceito emergente é o de que células 
tumorais ativamente inibem a imunidade do tumor ao envolver as vias normais de regulação imunológica, 
as quais servem como “pontos de checagem” em reações imunes. Através de diversos mecanismos, as 
células tumorais podem diminuir a regulação da expressão dos fatores co‑estimulantes nas células 
apresentadoras de antígeno, como as células dendríticas; como resultado, essas células não conseguem 
envolver o receptor estimulante CD28 e, ao invés disso, ativam o receptor inibidor CTLA‑4 ou PD-1 nas 
célula T efetoras. Isso não somente evita a sensibilização, mas também pode induzir a falta de resposta em 
longo prazo em células T específicas para tumor. As células tumorais também podem aumentar a expressão 
de PD‑L1 e PD‑L2, proteínas de superfície da célula que ativam o PD‑1 nas células T efetoras. 
Em suma, o PD-1 interage com dois ligantes: o PD-L1 e PD-L2. Ambos estão presentes nas células 
apresentadoras de antígeno. A interação permanente do PD1 com PD-L1 de linfócitos infiltrados no tumor 
leva estas células a um estado de exaustão e inatividade perene. O bloqueio da interação com o receptor 
PD1 leva a uma otimização da apresentação antigênica e a reversão deste estado de exaustão linfocitária, 
o que permite a retomada do combate imunológico ao tumor. Da mesma forma, o receptor CTLA4 do 
linfócito é um modulador inibitório da resposta imune. Com o bloqueio deste sinal inibitório, há uma 
ativação imune que permite reação do sistema imune. 
Os anticorpos que superam estes mecanismos de evasão imune são uma promessa em testes 
clínicos conduzidos em pacientes com câncer avançado. 
❖ Ipilumab: É um inibidor de CTLA4. 
 
51 Gabriela Figueiredo Güntzel – ATM 24/1 
❖ Nivolumabe e Lambrolizumabe: São dois anticorpos para o receptor PD-1, que também tem como 
atividade fundamental a inibição da atividade do linfócito. 
 
► Inflamação capacitora de câncer: 
Os cânceres infiltrados provocam uma reação inflamatória crônica, levando alguns a compará‑los a 
“feridas que não cicatrizam.” Em pacientes com cânceres avançados, esta reação inflamatória pode ser tão 
extensa ao ponto de causar sinais sistêmicos e sintomas, tais como anemia, fadiga e caquexia. No entanto, 
estudos realizados sobre os cânceres em animais sugerem que as células inflamatórias também modificam 
o microambiente do tumor local para permitir muitas das características de câncer. Estes efeitos podem 
resultar de interações diretas entre as células inflamatórias e as células tumorais, ou através de efeitos 
indiretos das células inflamatórias em outras células estromáticas residentes, particularmente os 
fibroblastos associados ao câncer e células endoteliais. Os efeitos propostos para a capacitação para o 
câncer por células inflamatórias e células estromáticas residentes incluem os seguintes itens: 
• Liberação de fatores que promovem a proliferação: Leucócitos infiltrantes e células estromáticas ativadas 
secretam uma grande variedade de fatores de crescimento, tais como o EGF, e proteases que podem 
liberar fatores de crescimento a partir da matriz extracelular (MEC). 
• Remoção dos supressores de crescimento: Como mencionado, o crescimento de células epiteliais é 
suprimido por interações célula‑célula e célula‑MEC. As proteases liberadas pelas células inflamatórias 
podem degradar as moléculas de adesão que fazem a mediação dessas interações, removendo uma 
barreira para o crescimento. 
• Aumento de resistência para a morte celular: Lembre‑se de que o desprendimento de células epiteliais a 
partir de membranas basais e de interações célula‑célula podem resultar em uma forma particular de 
morte celular chamadas de anoikis. Suspeita‑se de que os macrófagos associados a tumores podem 
impedir o anoikis através da expressão de moléculas de adesão, tais como as integrinas que promovem 
interações físicas diretas com as células tumorais. 
• Induzindo a angiogênese: As células inflamatórias liberam diversos fatores, incluindo o VEGF, que pode 
estimular a angiogênese. 
 
52 Gabriela Figueiredo Güntzel – ATM 24/1 
• Ativando a invasão e metástase: As proteases liberadas a partir dos macrófagos estimulam a invasão de 
tecidos através da remodelação da MEC, enquanto fatores como TNF e EGF podem estimular diretamente a 
motilidade das células tumorais. Como mencionado, outros fatores liberados pelas células estromáticas, 
como o TGF‑β, podem promover transições epiteliais‑mesenquimais, as quais são consideradas um 
acontecimento chave no processo de invasão e metástase. 
• Evitando a destruição da imunidade: Acredita‑se que uma variedade de fatores solúveis liberados por 
macrófagos e outras células estromáticas contribuem para o microambiente imunossupressor de tumores, 
incluindo o TGF‑β e diversos outros fatores que, ou favorecem o recrutamento de células T reguladoras 
imunossupressoras, ou suprimem a função das células T citotóxicas CD8 +. Além disso, há provas abundantes 
em modelos de câncer murino e evidências emergentes em doenças humanas de que cânceres avançados 
contêm principalmente macrófagos alternativamente ativados (M2), células induzidas por citocinas como a 
IL‑4 e IL‑13. Estes macrófagos produzem citocinas que promovem a angiogênese, a proliferação de 
fibroblastos e a deposição de colágeno, todos os quais são comumente observados em cânceres invasivos. 
Além disso, eles aparentam suprimir as respostas imunes efetivas do hospedeiro contra as células 
cancerígenas através de mecanismos que ainda precisam ser elucidados. 
 
ENFIM... 
Cada tumor é um produto único de um processo microevolucionário separado, o qual contêm um 
espectro único de mutações indutoras e passageiras. Entretanto, todos os tumores necessitam ter adquirido 
um grupo específico de capacidades além destas oito inicialmente descritas. 
O entendimento do câncer requer uma visualização quantitativa ampla do genoma, de como as redes 
de sinalização funcionam em células normais de cada tipo particular. Somente quando se obtiver tal 
panorama será possível entender o quanto mudanças genéticas e epigenéticas específicas podem 
desestabilizar a rede e permitir que um tumor se desenvolva. 
Importantes considerações clínicas emergem dos princípios apresentados na discussão precedente 
sobre as características do câncer: essas características fornecem um caminho para o desenvolvimento de 
novos agentes terapêuticos para o tratamento do câncer. Confira a figura abaixo. 
 
 
 
 
 
 
53 Gabriela Figueiredo Güntzel – ATM 24/1 
PATOLOGIA → AULA 5 
» Estadiamento 
O estadiamento clínico de uma neoplasia visa estabelecer o grau de desenvolvimento e 
disseminação de um tumor no indivíduo, a fim de sobretudo orientar as medidas terapêuticas e estabelecer 
seu prognóstico. O sistema de estadiamento mais utilizado é o preconizado pela União Internacional 
Contra o Câncer (UICC), denominado Sistema TNM de Classificação dos Tumores Malignos. Esse sistema 
para a classificação dos tumores malignos foi desenvolvido por Pierre Denoix, na França, entre os anos de 
1943 e 1952. 
O Sistema TNM para descrever a extensão anatômica da doença tem por base a avaliação de três 
componentes: 
 
A adição de números a estes três componentes indica a extensão da doença maligna. Assim temos: 
 
As regras gerais aplicáveis a todas as localizações anatômicas são: 
→ Todos os casos devem ser confirmados microscopicamente. Os casos que assim não forem