Inibidores da síntese de parede celular

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Inibidores da síntese de parede celular
)
· Antibióticos β lactâmicos 
· Penicilinas
· Cefalosporinas
· Monobactâmico
· Carbapenêmicos 
· Problemas relacionados à primeira penicilina (PENICILINA G CRISTALINA)
· Sensível ao ácido clorídrico do estômago
· Pouco ativa contra bactérias Gram-negativas
· Sensível à ação das β-lactamases (enzimas produzidas por bactérias resistentes que degradam o anel β-lactâmico dos antibióticos) 
· Se penicilinases - inibe penicilinas
· Se cefalosporinases – inibe cefalosporinas e penicilinas
· Se carbapenemases – inibe carbapenêmicos, monobactâmico, cefalosporinas, e penicilinas
· Penicilina G cristalina: Espectro de ação – enterococcus, Streptococcus, treponema
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Penicilinas
)
· Classificação das penicilinas
· 1. Penicilinas naturais
· 2. Aminopenicilinas
· 3. Penicilinas resistentes à ação das β-lactamases (penicilinases)
· 4. Carboxipenicilinas
· 5. Ureidopenicilinas 
· 1. PENICILINAS NATURAIS
· Penicilina G Cristalina ou benzilpenicilina (IV)
· Uso endovenoso
· Apresenta meia-vida curta, é eliminada do organismo rapidamente (cerca de 4 horas). 
· Distribui-se amplamente pelo organismo alcançando boas concentrações séricas
· Penicilina G Procaína (IM)
· Penicilina G Benzatina (IM)
· Penicilina V ou fenoximetilpenicilina (VO) 
· 2. AMINOPENICILINAS
· Atuam em bactérias Gram-positivas e Gram-negativas
· São sensíveis à ação das β-lactamases 
· Ampicilina (IV e VO): Utilizada com intervalos de 6 horas. Tem boa distribuição em todos os compartimentos orgânicos e atinge concentrações terapêuticas no LCR. 
· Amoxicilina (VO): A absorção por via oral é melhor do que a da ampicilina. Utilizada com intervalos de 8 horas. Alcança níveis no LCR inferiores a ampicilina 
· Especro de ação: Enterococcus, Streptococcus, Moraxella catarrhalis Neisseria, Listeria, Haemophilus influenzae, Algumas ENTEROBACTÉRIAS
· 3. PENICILINAS RESISTENTES À AÇÃO DAS Β-LACTAMASES (PENICILINASES)
· METICILINA – não é mais utilizada
· Oxacilina (IV) - único representante disponível no Brasil
· Dicloxacilina (VO)
· Cloxacilina (VO)
· Apresentam ação principalmente contra bactérias Gram positivas
· São empregadas para tratar infecções causadas por Staphylococcus aureus produtoras de β-lactamases 
· Não atuam contra as superbactérias MRSA e ORSA
· 4. CARBOXIPENICILINAS
· Atuam contra bactérias Gram negativas e Gram positivas (espectro ampliado)
· Atuam em infecções causadas por Pseudomonas aeruginosa (bactéria altamente resistente)
· São sensíveis à ação de muitas β-lactamases 
· Ex.; Ticarcilina (IV) e Carbenicilina (IV)
· Pode haver a necessidade de associar clavulanato
· 5. UREIDOPENICILINAS 
· Amplo espectro de ação (atuam em bactérias Gram-positivas e Gram -negativas)
· Melhor que as carboxipenicilinas contra enterobactérias e Pseudomonas aeruginosa 
· Sensíveis à ação de β-lactamases 
· Ex.; Azlocilina (IV), Mezlocilina (IV) e Piperacilina (IV)
· Pode ser necessário associar com tazobactam em caso de resistência
· Tazobactam semelhante ao clavulanato
· INIBIDORES DE B LACTAMASE
· Ácido clavulânico, tazobactam, sulbactam
· As associações mais comumente usadas na pratica clinica são:
· Amoxicilina - clavulanato 
· Ampicilina - sulbactam 
· Ticarcilina – clavulanato 
· (
Cefalosporinas
)Piperacilina - tazobactam 
· Modificações em R1
· Espectro de ação
· Estabilidade às betalactamases 
· Afinidade da molécula pelo alvo
· Modificações em R2
· Aumento de meia-vida
· Classificação
1. Cefalosporinas de primeira geração
2. Cefalosporinas de segunda geração
3. Cefalosporinas de terceira geração
4. Cefalosporinas de quarta geração
5. Cefalosporinas de quinta geração 
· 1. CEFALOSPORINAS DE PRIMEIRA GERAÇÃO
· Estável frente ao ácido estomacal
· Estável contra muitas β lactamases (penicilinases) 
· Ativos contra cepas de bactérias Gram positivas
· Moderadamente ativas contra cepas de bactérias Gram negativas, não tem ação contra pseudomonas ou anaeróbios 
· Ex. Cefadroxila (VO), Cefalexina (VO), Cefalotina (IV)
· 2. CEFALOSPORINAS DE SEGUNDA GERAÇÃO
· Mais potentes contra algumas bactérias Gram negativas (H. influenzae e M. catarrhalis)
· Nenhuma atividade contra pseudômonas
· Ex.: Cefaclor (VO), Cefuroxima (VO, IV, IM) 
· Cefoxitina (IV, IM) – ação contra bacteroides fragilis 
· 3. CEFALOSPORINAS DE TERCEIRA GERAÇÃO
· Muito potentes contra bactérias Gram negativas (enterobactérias)
· Empregadas no tratamento de meningites 
· Menos ativa contra as bactérias Gram positivas do que os de primeira geração 
· Ex. Ceftriaxona (IV), Cefotaxima (IV)
· Ceftazidima (IV) – ativa contra Pseudomonas aeruginosa 
· 4. CEFALOSPORINAS DE QUARTA GERAÇÃO
· Espectro mais amplo que as primeiras gerações
· Excelente ação contra bactérias Gram positivas e Gram negativas
· Boa ação contra pseudômonas
· Modesta atividade contra anaeróbios
· EX. Cefepima (IV)
· 5. CEFALOSPORINAS DE QUINTA GERAÇÃO
· Excelente ação contra bactérias Gram positivas e Gram negativas
· Cobre infecções por MRSA 
· Ex.: Ceftarolina 
· Ceftalozana + tazobactam*** - A associação é efetiva contra ESBL e Pseudomonas 
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Monobactâmicos
)
· Possui anel β-lactâmico monocíclico
· Relativamente resistente às β lactamases
· Não apresenta atividade contra bactérias Gram positivas ou anaeróbios
· Excelente ação contra bactérias Gram negativas (pseudomonas)
· Tem ação semelhante à dos aminoglicosídeos, porém menor toxicidade
· Possui alto custo
· Boa opção para pessoas alérgicas às penicilinas 
· Ex.: aztreonam (IV) 
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Carbapenêmicos
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· Altamente resistente à maioria das β lactamases 
· Altamente potentes e de amplo espectro (Gram + e Gram -) e anaeróbios (Bacteroides fragilis)
· Apresentam altas concentrações em vários tecidos corporais, inclusive no sistema nervoso central. 
· São antibióticos de última instância para muitas infecções bacterianas 
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Glicopeptídios
)
· Possuem estruturas cíclicas complexas
· Formado por aminoácidos e açúcares 
· Ex.: Vancomicina e Teicoplanina
· Devem ser administrados lentamente para evitar a “síndrome do homem vermelho”
· Apresentam ação apenas contra as bactérias Gram-positivas (estafilococos, enterococos, estreptococos, Clostridium difficile)
· Alternativa para o tratamento de doenças causadas por bactérias Gram positivas resistentes a oxacilina (ORSA/MRSA)
· Recomendado o uso também para pacientes que apresentam alergia às penicilinas e cefalosporinas 
· Dois eventos contribuíram para que seu emprego fosse drasticamente abandonado no início dos anos 60: 
· O surgimento das penicilinas antiestafilocócicas 
· Constatação do alto grau de toxicidade (nefrotoxicidade e ototoxicidade) dos preparados iniciais da vancomicina. 
· Na década de 70, , a vancomicina ressurgiu como droga de escolha no tratamento das infecções por bactérias Gram-positivas multirresistentes 
· Aparecimento dos estafilococos resistentes aos antibióticos então utilizados (MRSA, ORSA) , 
· Desenvolvimento de técnicas de purificação que resultaram em preparados mais puros com consequente diminuição das reações adversas. 
· Mecanismo de ação dos glicopeptídeos: Inibe a síntese da parede celular através da ligação firme à extremidade terminal Alanina do pentapeptídeo do peptídeoglicano em crescimento
· Classificação:
1. Teicoplanina
2. Vancomicina
· 1. TEICOPLANINA
· Apresenta tempo de meia-vida prolongado “dose única diária” 
· 2. VANCOMICINA
· Muitas bactérias atualmente substituem a D-alanina pelo ácido D-láctico (D-lac), reduzindo drasticamente a capacidade da vancomicina de se ligar ao seu alvo. 
· Hoje, essa resistência se espalhou para infecções perigosas como enterococos resistentes a vancomicina (VRE) e Staphylococcus aureus resistentes a vancomicina (VRSA) e essas estão se tornando mais comuns.
· Mais barata e melhor espectro que a teicoplanina 
· Já existem S. aureus resistentes a ambos 
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Parede celular bacteriana
)
· Parede celular estrutura rígida que recobre a membrana citoplasmática 
· Mantém a forma e integridade da célula
· Impede a lise em consequência de alta pressão osmótica
· Mecanismo de ação dos B lactâmicos:
· NAG-N-acetilglicosamina 
· NAM- N-acetilmurâmico 
· PLP – Proteína de ligação da penicilina (transpeptidase)
· Ocorre inibição das enzimas (PLP) que fazem a ligação entre as cadeias de peptideoglicanos, impedindo, portanto, o desenvolvimento da estrutura normal da parede celular (lise osmótica)