Artrite Reumatoide

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ARTRITE REUMATOIDE
- é uma doença inflamatória de etiologia desconhecida marcada
por uma poliartrite periférica simétrica.
- Ela é a forma mais comum de artrite inflamatória crônica e
frequentemente leva à lesão articular e à incapacidade física
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
- aumenta entre os 25 e 55 anos;
- os sintomas resultam da inflamação das articulações, dos tendões
e das bursas; queixas de rigidez matinal nas articulações que dura
mais de 1 hora e que melhora com atividade física;
- inicialmente há envolvimento das articulações das mãos e dos
pés. Monoarticular, oligoarticular (maior igual a 4 articulações) ou
poliarticular (maior igual a 5);
- Alguns pacientes com artrite inflamatória irão se apresentar com
poucas articulações afetadas para serem diagnosticados como AR
– a chamada artrite inflamatória indiferenciada.
- Aqueles com artrite indiferenciada que serão mais tarde
diagnosticados como AR apresentam um número maior de
articulações inchadas e dolorosas, teste positivo para o fator
reumatoide (FR) sérico ou anticorpos anti-CCP e maior tendência à
incapacidade física.
- Uma vez estabelecido o processo de doença da AR, os punhos e
as articulações metacarpofalângicas (MCFs) e interfalângicas
proximais (IFPs) apresentam-se como as articulações mais
frequentemente envolvidas.
- A tenosinovite do tendão flexor é uma característica frequente da
AR e leva a uma redução na amplitude de movimento e na força de
preensão, e a dedos “em gatilho”. A destruição progressiva das
articulações e dos tecidos moles leva a deformidades crônicas
irreversíveis.
Constitucionais: perda de peso, febre, fadiga, mal-estar,
depressão e, nos casos mais severos, caquexia; eles em geral
refletem um alto grau de inflamação e podem até preceder o
aparecimento de sintomas articulares. Em geral, a presença de
uma febre > 38,3ºC, a qualquer momento durante o curso clínico,
deverá aumentar a suspeita de vasculite sistêmica ou infecção.
Nódulos: Quando palpáveis, os nódulos em geral são firmes, não
são dolorosas e são aderentes ao periósteo, aos tendões ou às
bursas, desenvolvendo-se em áreas do esqueleto sujeitas a trauma
repetido ou irritação, como antebraço, proeminências sacrais e
tendão de Aquiles. Eles também podem ocorrer nos pulmões, na
pleura, no pericárdio e no peritônio. Os nódulos são benignos,
embora possam estar associados a infecção, ulceração e
gangrena.
Pulmonares: Pleurite, pode produzir dor torácica pleurítica e
dispneia, assim como atrito e derrame pleurais. Pode haver
presença de nódulos.
Cardíacas: Pericárdio é o mais envolvido, pode haver insuficiência
mitral.
Vasculite: Os sinais cutâneos variam e incluem petéquias,
púrpura, infartos digitais, gangrena, livedo reticular e, nos casos
mais graves, ulcerações dolorosas das extremidades inferiores.
Hematológicas: anemia normocítica normocrômica. O grau de
anemia tem relação direta com o grau de inflamação,
correlacionando-se com os níveis séricos de proteína C reativa
(PCR) e com a velocidade de hemossedimentação (VHS). A
contagem de plaquetas também pode estar elevada na AR, como
um reagente de fase aguda.
Doença cardiovascular, osteoporose e hipoandrogenismo
contribuem para morbidade e mortalidade.
FATORES DE RISCO
- A probabilidade de um parente de primeiro grau de um paciente
compartilhar o diagnóstico de AR é 2 a 10 vezes maior do que na
população geral.
- o tabagismo confere um risco relativo de 1,5 a 3,5 para o
desenvolvimento da AR. Em particular, mulheres que fumam
cigarros apresentam um risco quase 2,5 vezes maior para AR, um
risco que persiste mesmo até 15 anos após o abandono do hábito
de fumar.
PATOLOGIA
- A AR afeta o tecido sinovial e a cartilagem e o osso
envolvidos. A membrana sinovial, que cobre a maioria das
superfícies articulares, bainhas tendinosas e bursas, normalmente
é uma fina camada de tecido conectivo. Nas articulações, ela
recobre o osso e a cartilagem, ligando as superfícies ósseas
opostas e se inserindo nas regiões periósteas próximas à
cartilagem articular.
- Ela consiste primariamente de dois tipos celulares – sinoviócitos
do tipo A (derivados de macrófagos) e sinoviócitos do tipo B
(derivados de fibroblastos). Os fibroblastos sinoviais são os mais
abundantes e produzem os componentes estruturais das
articulações, incluindo colágeno, fibronectina e laminina, assim
como outros constituintes extracelulares da matriz sinovial. A
camada subjacente é constituída de vasos sanguíneos e uma
esparsa população de células mononucleares dentro de uma
frouxa rede de tecido conectivo. O fluido sinovial, um ultrafiltrado do
sangue, difunde-se pelo tecido subsinovial através da membrana
sinovial para o interior da cavidade articular. Seus principais
constituintes são hialuronano e lubricina. O hialuronano é um
glicosaminoglicano que contribui para a natureza viscosa do fluido
sinovial que, em conjunto com a lubricina, lubrifica a superfície da
cartilagem articular.
- As características patológicas da AR são a inflamação e a
proliferação sinovial, as erosões ósseas focais e o afinamento
da cartilagem articular. A inflamação crônica leva à hiperplasia
da camada sinovial e à formação do pannus, uma membrana
celular espessada contendo sinoviócitos semelhantes ao
fibroblasto e tecido fibrovascular granuloso-reativo que invade
a cartilagem e o osso adjacentes. O infiltrado inflamatório é
constituído de nada menos que seis tipos celulares: células T,
células B, plasmócitos, células dendríticas, mastócitos e, em
menor grau, granulócitos. As células T compreendem 30 a 50%
do infiltrado, com as outras células representando o restante.
- A lesão estrutural à cartilagem mineralizada e ao osso subcondral
é mediada pelo osteoclasto. Os osteoclastos são células gigantes
multinucleadas que podem ser identificadas por sua expressão de
CD68, fosfatase ácida resistente ao tartrato, catepsina K e receptor
de calcitonina. Eles surgem na interface pannus-osso onde acabam
formando lacunas de reabsorção. Essas lesões localizam-se onde
a membrana sinovial se insere na superfície do periósteo, nas
margens de ossos próximos à borda da cartilagem articular e nos
sítios de inserção de ligamentos e bainhas tendinosas. Esse
processo explica, muito provavelmente, por que as erosões ósseas
normalmente se desenvolvem nos sítios radiais das juntas MCF
justapostas aos sítios de inserção dos tendões, ligamentos
colaterais e membrana sinovial.
PATOGÊNESE
- Os mecanismos patogênicos da inflamação sinovial são
provavelmente resultantes de uma complexa interação de fatores
genéticos, ambientais e imunológicos que desregulam o sistema
imune e levam a uma quebra da autotolerância.
- Predisposição genética em conjunto com fatores ambientais pode
levar ao desenvolvimento de artrite reumatoide (AR), com
subsequente ativação da célula T sinovial. As células T CD4+ são
ativadas pelas células apresentadoras de antígeno (APCs) por
interações entre o receptor da célula T e o complexo de
histocompatibilidade principal de classe II (MHC)-antígeno
peptídico (sinal 1) com coestimulação pela via de CD28-CD80/86,
assim como por outras vias (sinal 2). Em teoria, ligantes que
interagem com o receptor semelhante ao Toll (TLRs) podem
posteriormente estimular a ativação das APCs no interior das
articulações. Células T sinoviais CD4+ diferenciam-se em células
TH1 e TH17, cada uma com seu perfil distinto de citocinas. As
células TH CD4+, por sua vez, ativam as células B, algumas das
quais são destinadas a se diferenciar em plasmócitos produtores
de anticorpos. Complexos imunes, possivelmente compreendidos
por fatores reumatoides (FRs) e peptídeos citrulinados anticíclicos
(CCp), podem se formar no interior das articulações, ativando a via
do complemento e amplificando a inflamação. As células T efetoras
estimulam os macrófagos (M) e os fibroblastos sinoviais (FS) a
secretar mediadores pró-inflamatórios, entre os quais está o fator
de necrose tumoral α (TNF-α). O TNF-α regula positivamente as
moléculas de adesão das células endoteliais, promovendo o influxo
de leucócitos para a articulação.Ele também estimula a produção
de outros mediadores inflamatórios, como a interleucina 1 (IL-1), a
IL-6 e o fator estimulador das colônias de granulócitos e
macrófagos (GM-CSF, de granulocyte-macrophage
colony-stimulating factor). O TNF-α possui uma função criticamente
importante na regulação do equilíbrio entre a destruição e a
formação óssea. Ele regula positivamente a expressão de
dickkopf-1 (DKK-1), que então poderá internalizar os receptores
Wnt dos precursores dos osteoblastos. O Wnt é um mediador
solúvel que promove a osteoblastogênese e a formação óssea. Na
AR, a formação óssea é inibida pela via do Wnt, provavelmente
devido à ação de níveis elevados de DKK-1. Além de inibir a
formação óssea, o TNF-α estimula a osteoclastogênese.
- A patogênese da AR tem como base o conceito de que as células
T autorreativas desencadeiam a resposta inflamatória crônica. Em
teoria, as células T autorreativas podem surgir na AR a partir da
seleção central (tímica) anormal devido a defeitos no reparo do
DNA levando a um desequilíbrio entre a vida e a morte da célula T,
ou a defeitos no aparato de sinalização celular reduzindo o limiar
para a ativação da célula T. Da mesma forma, a seleção anormal
do repertório de células T na periferia poderia levar à quebra da
tolerância da célula T.
- Na articulação reumatoide, por mecanismos de contato
célula-a-célula e liberação de mediadores solúveis, as células T
ativadas estimulam sinoviócitos derivados de macrófagos e
fibroblastos a produzir mediadores pró-inflamatórios e proteases
que causam a resposta inflamatória sinovial e destroem a
cartilagem e o osso. A ativação da célula T CD4+ é dependente de
dois sinais: (1) ligação do receptor de célula T ao complexo
peptídeo-MHC nas células apresentadoras de antígeno, e (2)
ligação de CD28 ao CD80/86 nas células apresentadoras de
antígeno. As células T CD4+ também auxiliam as células B, que,
por sua vez, produzem anticorpos que podem promover a posterior
inflamação da articulação. O modelo prévio, focado na célula T,
para a patogênese da AR teve como base um paradigma de TH1,
que veio de estudos indicando que as células T auxiliares (TH)
CD4+ diferenciam-se em subpopulações TH1 e TH2, cada uma
com perfis distintos para a produção de citocinas
- Sob ativação, as células TH17 secretam uma variedade de
mediadores próinflamatórios como IL-17, IL-21, IL-22, TNF-α, IL-26,
IL-6 e o fator estimulador das colônias de granulócitos e
macrófagos (GM-CSF). Evidências substanciais existem
atualmente a partir de modelos animais e humanos de que a IL-17
desempenha um importante papel, não apenas na promoção da
inflamação articular, como também na destruição da cartilagem e
do osso subcondral.
- As células B ativadas também são importantes na resposta
inflamatória crônica. As células B dão origem aos plasmócitos, que,
por sua vez, produzem anticorpos, incluindo FR e anticorpos
anti-CCP. Os FRs podem formar grandes complexos imunes no
interior da articulação, que contribuem para o processo patogênico
fixando complemento e promovendo a liberação de quimiocinas
pró-inflamatórias e quimiotáticas.
- A AR em geral é considerada como uma doença dirigida pelo
macrófago, já que esse tipo celular é a fonte predominante de
citocinas pró-inflamatórias no interior da articulação. As citocinas
pró-inflamatórias importantes liberadas pelos macrófagos sinoviais
incluem TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12, IL-15, IL-18 e IL-23. Os
fibroblastos sinoviais, outro tipo celular importante nesse
microambiente, produz as citocinas IL-1 e IL-6, assim como TNF-α.
Esta última é uma citocina essencial na patobiologia da inflamação
sinovial. Ela regula positivamente as moléculas de adesão nas
células endoteliais, promovendo o influxo de leucócitos para o
microambiente sinovial, ativa os fibroblastos sinoviais, estimula a
angiogênese, promove as vias sensibilizantes do receptor de dor e
modula a osteoclastogênese. Os fibroblastos secretam
metaloproteinases da matriz (MMPs, de matrix metalloproteinases),
assim como outras proteases que são as principais responsáveis
pela degradação da cartilagem articular.
- O aumento da perda óssea é apenas parte da história da AR, já
que a redução da formação óssea desempenha um papel crucial
no remodelamento do osso nos sítios de inflamação. Evidências
recentes mostram que a inflamação suprime a formação óssea. A
citocina pró-inflamatória TNF-α desempenha um importante papel
na supressão ativa da formação do osso, aumentando a expressão
de dickkopf-1 (DKK-1). DKK-1 é um importante inibidor da via de
Wnt, que age promovendo a diferenciação do osteoblasto e a
formação do osso.
LABORATORIAIS
- marcadores inflamatórios inespecíficos elevados como a VHS e a
PCR.
- A detecção de FR e de anticorpos anti-CCP no soro é importante
na diferenciação da AR de outras doenças poliarticulares, embora
o FR não apresente especificidade diagnóstica e possa ser
encontrado em associação com outras doenças inflamatórias nas
quais a artrite faça parte das manifestações clínicas.
- FR IgM, 75 a 80% dos pctes com AR, também encontrado no
LES. Se negativo não exclui a presença de AR.
- A presença de anticorpos séricos anti-CCP tem aproximadamente
a mesma sensibilidade do FR sérico para o diagnóstico de AR.
Entretanto, sua especificidade diagnóstica se aproxima de 95%, de
modo que um teste positivo para os anticorpos anti-CCP no
contexto de uma artrite inflamatória precoce é útil para distinguir a
AR de outras formas de artrite.
- análise do fluido sinovial: reflete estado inflamatório. Oscilam
entre 5.000 e 50.000 leucócitos/µL comparados com 2.000
leucócitos/µL em uma condição não inflamatória como a
osteoartrite. O principal tipo celular do fluido sinovial é o neutrófilo.
- O raio X simples é a modalidade mais comum de avaliação por
imagem, porém é limitado à visualização das estruturas ósseas e a
inferências a respeito do estado da cartilagem articular, com base
no nível de estreitamento do espaço articular.
- As técnicas de RM e ultrassonografia oferecem o valor adicional
para detecção de alterações nos tecidos moles, como a sinovite, a
tenosinovite e derrames, bem como maior sensibilidade para
identificar anormalidades ósseas. As radiografias simples
normalmente são utilizadas na prática clínica com o propósito de
diagnosticar e monitorar as articulações afetadas.
CURSO CLÍNICO
É importante saber que cerca de 10% dos pacientes com artrite
inflamatória, que se encaixam nos critérios de classificação da ACR
para AR, irão evoluir para remissão espontânea em seis meses
(em particular os soronegativos). Entretanto, a grande maioria dos
pacientes irá apresentar um padrão de atividade da doença
persistente e progressivo, com períodos de maior e menor
intensidade ao longo do tempo. Uma minoria dos pacientes irá
apresentar ataques explosivos intermitentes e recorrentes de artrite
inflamatória permeados por períodos de doença quiescente. Por
fim, uma forma agressiva de AR pode ocorrer em uns poucos
desafortunados com progressão inexorável de doença articular
erosiva severa, embora esse curso altamente destrutivo seja
menos comum na era moderna de tratamentos biológicos.
TRATAMENTO
Eles incluem (1) a emergência do metotrexato como fármaco
antirreumático modificador da doença (DMARD, de
disease-modifying antirheumatic drug) de primeira escolha para o
tratamento da AR precoce; (2) o desenvolvimento de novos
agentes biológicos altamente eficazes que podem ser usados
isoladamente ou em combinação com o metotrexato, e (3) a
superioridade comprovada da combinação de regimes de DMARDs
sobre o uso do metotrexato isolado. As medicações usadas para o
tratamento da AR podem ser divididas em amplas categorias:
fármacos antiinflamatórios não esteroides (AINEs); glicocorticoides,
como a prednisona e a metilprednisolona; DMARDs convencionais
e DMARDs biológicos.
- Os AINEs foram considerados como o centro de todas as outras
terapias da AR, porém atualmente são considerados como terapia
adjuvante para o controle dos sintomas não controlados por outras
medidas.
- Glicocorticoidespodem ser administrados em doses baixas a
moderadas até alcançar o controle da doença antes da terapia
eficiente com DMARD (semanas ou meses).
- FÁRMACOS ANTIRREUMÁTICOS MODIFICADORES DA
DOENÇA
Os DMARDs são assim chamados devido à sua habilidade em
retardar ou impedir a progressão estrutural da AR. Os DMARDs
convencionais incluem a hidroxicloroquina, a sulfasalazina, o
metotrexato e a leflunomida; eles exibem um atraso no início de
suas atividades de cerca de 6 a 12 semanas. O metotrexato é o
DMARD de escolha para o tratamento da AR e é o fármaco âncora
para a maior parte das terapias de combinação