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03/03/2024, 10:31 Coagulação e alterações da hemostasia https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03908/index.html# 1/50 Coagulação e alterações da hemostasia Prof.ª Elen de Oliveira Prof.ª Ana Sheila Cypriano Pinto Campos Descrição Hemostasia: etapas de coagulação, principais patologias e diagnóstico diferencial. Propósito Compreender a hemostasia, suas etapas, as alterações hemostáticas, bem como o diagnóstico laboratorial é essencial para identificar as principais alterações hemostáticas de importância clínica e auxiliar a conclusão diagnóstica do paciente. Preparação Tenha em mãos um dicionário médico on-line para pesquisar as doenças que aparecem ao longo do conteúdo. Objetivos Módulo 1 Hemostasia 03/03/2024, 10:31 Coagulação e alterações da hemostasia https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03908/index.html# 2/50 Descrever os processos da hemostasia e os principais testes de diagnóstico diferencial da hemostasia. Módulo 2 Alterações da hemostasia Descrever os aspectos clínicos das principais alterações da hemostasia. Introdução Quando estudamos a hematopoese normal, aprendemos que as plaquetas são fragmentos celulares derivados de grandes células multinucleadas situadas na medula óssea: os megacariócitos. A sobrevida desses fragmentos no sangue periférico varia em torno de oito dias e estima-se que sejam produzidas, em média, 30.000 novas plaquetas por dia. As plaquetas são peças fundamentais no processo de hemostasia primária, a qual engloba desde a adesão das plaquetas no endotélio lesado e a agregação, até a completa reparação tecidual. Assim, ao longo deste conteúdo, entenderemos como acontece a coagulação sanguínea, importante para manter a hemóstase e suas etapas. Entenderemos as principais alterações quando ocorre a quebra da hemostasia primária e secundária, abordando também os aspectos clínicos e laboratoriais. 03/03/2024, 10:31 Coagulação e alterações da hemostasia https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03908/index.html# 3/50 1 - Hemostasia Ao �nal deste módulo, você será capaz de descrever os processos da hemostasia e os principais testes de diagnóstico diferencial da hemostasia. Introdução à hemostasia A hemostasia é o conjunto de fenômenos biológicos que ocorre em resposta imediata a lesões, com o objetivo de deter a hemorragia pela formação e posterior dissolução do coágulo, com restabelecimento do fluxo sanguíneo e reparação tecidual. Esquema dos processos envolvidos na hemostasia. Quando pensamos sobre hemostasia, várias dúvidas podem surgir: 03/03/2024, 10:31 Coagulação e alterações da hemostasia https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03908/index.html# 4/50 Como acontece o início do processo de coagulação? Como interromper o processo de formação do trombo? Como manter o trombo (ou tampão) aderido no local da lesão? O que fazer depois, quando o tecido lesionado já estiver reparado? Antes de respondermos a essas perguntas, devemos ressaltar que os processos envolvendo a hemostasia acontecem quase de forma simultânea. Entretanto, para facilitar e compreendermos melhor cada etapa do processo, a hemostasia costuma ser dividida em três partes: Hemostasia primária Acontece a vasoconstrição local, adesão e agregação plaquetária, com formação de um tampão plaquetário inicial. Hemostasia secundária Acontecem reações em cascata resultando na formação de um coágulo estável. Fibrinólise Acontece a dissolução do coágulo estável, pela ação de uma enzima proteolítica e restauração do fluxo sanguíneo. Em linhas gerais, a hemostasia é resultante do equilíbrio entre agentes anticoagulantes e pró-coagulantes. Os atores envolvidos nesse processo são basicamente as plaquetas, os vasos sanguíneos, os fatores de coagulação e as proteínas da fibrinólise. Já que todos os elementos essenciais para o processo de formação do coágulo estão próximos, então, corremos o risco de ter formação de coágulos de forma disseminada no leito vascular? Resposta 03/03/2024, 10:31 Coagulação e alterações da hemostasia https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03908/index.html# 5/50 A resposta para essa pergunta é, fisiologicamente, não. Para que se inicie o processo de coagulação, alguns fatores precisam ser ativados. Para que essa ativação ocorra, é preciso ter contato e interação com componentes que não estão expostos normalmente na face interna dos vasos sanguíneos, ou seja, somente com alguma injúria vascular (ou alterações bioquímicas) é que essas moléculas são expostas e iniciam o processo de ativação da adesão e agregação plaquetária e de cascata de coagulação. Antes de começarmos a estudar o processo da hemostasia, é necessário ressaltar que o endotélio vascular representa um papel fundamental, uma vez que é responsável pelas características não trombogênicas da superfície interna do vaso, além de ser o secretor de substâncias como a prostaciclina (PGI2), que atua na vasodilatação, desempenhando função antiagregante das plaquetas. Ou seja, caso haja remoção do endotélio, ou alguma exposição do sangue à região subendotelial, já pode ocorrer a ativação das plaquetas e, posteriormente, a cascata de coagulação. Observe um esquema que mostra a importância do endotélio para iniciar ou evitar a coagulação. Esquema demonstrando a célula endotelial como uma barreira para ativação da cascata da coagulação. É importante ressaltar que o endotélio pode ser comprometido por alguns quadros, como hipertensão, altos níveis de LDL, diabetes e tabagismo, aumentando a probabilidade de adesão das plaquetas ao endotélio lesionado! Hemostasias primária e secundária Hemostasia primária 03/03/2024, 10:31 Coagulação e alterações da hemostasia https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03908/index.html# 6/50 A hemostasia primária representa o início do processo desencadeado pela lesão vascular, seja ela física, química ou biológica. Essa injúria vascular promove de maneira quase imediata a vasoconstrição local, alterando a permeabilidade vascular e dilatando os vasos vizinhos, na tentativa de direcionar o fluxo sanguíneo para os ramos colaterais e diminuir o fluxo na região lesionada. Com a permeabilidade vascular alterada, há formação de edema intersticial. A hemostasia primária depende basicamente das plaquetas e dos vasos sanguíneos, sendo um mecanismo inicial capaz de deter temporariamente o sangramento. O papel das plaquetas pode ser dividido em subfunções: adesão (plaqueta—parede vascular), agregação (plaqueta-plaqueta), liberação e amplificação. De início, as plaquetas são atraídas pelas fibras de colágeno que ficaram expostas na lesão. Conforme as plaquetas vão aderindo ao local, inicia- se a formação de um tampão, cujo objetivo é reter o extravasamento sanguíneo de maneira imediata e transitória. A adesão plaquetária é inicialmente mediada pela ligação da glicoproteína Ia (GPIa) diretamente ao colágeno e da glicoproteína Ib (GP Ib) ao subendotélio, intermediado pelo fator von Willebrand (VII:vWF). Com isso, as plaquetas tornam-se ativadas e liberam seu conteúdo granular, assim como expõem as glicoproteínas IIa/IIb, que também se ligam ao fator von Willebrand e promovem a agregação plaquetária. Fator von Willebrand (VII:vWF) A maior parte do fator é continuamente secretada pelo endotélio e uma pequena parte é armazenada nos corpúsculos de Weibel-Palade. Esquema da adesão plaquetária. 03/03/2024, 10:31 Coagulação e alterações da hemostasia https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03908/index.html# 7/50 Fazem parte do conteúdo granular liberado pelas plaquetas: cálcio, serotonina, ADP e enzimas proteolíticas. O ADP, em específico, está envolvido na ativação, assim como na agregação plaquetária, tornando o tampão plaquetário mais consistente e atraindo mais plaquetas, que também se tornam ativadas e liberam seus conteúdos granulares, incluindo o ADP, amplificando o sinal. Em contato com o colágeno, as plaquetasativam as fosfolipases de sua membrana que, por sua vez, atuam em cascata culminando na transformação e liberação de tromboxano A2 (TXA2), pela ação da tromboxano sintetase. A TXA2 é liberada da plaqueta e, além de atuar como agente de agregação plaquetária, auxilia na vasoconstrição local. Mas qual é a importância da vasoconstrição no local? Resposta Com a vasoconstrição, há a diminuição do fluxo sanguíneo e, consequentemente, maior possibilidade de interação entre os fatores de coagulação que fazem parte da hemostasia secundária. Hemostasia secundária Diferentemente da hemostasia primária, a intenção da hemostasia secundária é que seu produto final seja mais eficaz e duradouro. De maneira geral, a hemostasia secundária consiste na conversão de fibrinogênio (proteína solúvel presente no plasma) em fibrina (polímero insolúvel) mediada pela enzima trombina. Essa fibrina formada é essencial para consolidar o tampão plaquetário. Podemos pensar na coagulação em si como uma cascata de reações químicas sequenciais de conversão de proenzimas em enzimas ativadas, chamadas de fatores de coagulação. Veja o quadro com os fatores que participam da coagulação: Número do Fator Nome descritivo Forma ativa I Fibrinogênio Subunidade d fibrina II Protrombina Serino-proteas III Fator tecidual Receptor/cofat V Fator lábil Cofator VII Proconvertina Serino-proteas 03/03/2024, 10:31 Coagulação e alterações da hemostasia https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03908/index.html# 8/50 Número do Fator Nome descritivo Forma ativa VIII Fator anti- hemofílico Cofator IX Fator Christmas Serino-proteas X Fator Stuart-Prower Serino-proteas XI Antecedente da tromboplastina plasmática Serino-proteas XII Fator estabilizador da fibrina Pré-calicreína HMWK Transglutamina Serino-proteas Cofator Fatores de coagulação. Extraída de HOFFBRAND, A. V.; MOSS, P. A. H., 2013, p. 322. Os fatores de coagulação envolvidos na hemostasia secundária são basicamente produzidos pelas plaquetas, pelo tecido conjuntivo local, ou são proteínas plasmáticas sintetizadas no fígado e que circulam na forma inativa, como fatores II, VII, IX e X. Esses fatores dependem de vitamina K para desempenhar suas funções. Modelos de coagulação Atualmente, existem dois modelos propostos para o sistema de coagulação: O modelo clássico da coagulação e o modelo baseado em superfícies celulares. Modelo clássico da coagulação Fazem parte do modelo clássico as vias intrínseca, extrínseca e comum. As vias intrínseca e extrínseca convergem para a ativação de protrombina em trombina – via comum. Todo esse processo acontece de maneira muito rápida e praticamente simultânea. Podemos dizer que a geração de trombina, proveniente de lesão tecidual, ocorre em duas “ondas”: 03/03/2024, 10:31 Coagulação e alterações da hemostasia https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03908/index.html# 9/50 1ª onda Para a iniciação da coagulação, na qual concentrações bem baixas de trombina são formadas – via extrínseca. 2ª onda Para amplificação da cascata e formação de concentrações maiores de trombina – via intrínseca. Agora, é muito importante que você acompanhe a explicação prestando atenção na imagem que representa o modelo clássico da cascata de coagulação. Vamos juntos? Esquema da cascata de coagulação dividida em duas vias. Foco na vía extrínseca. Via extrínseca Precisa de uma sinalização que não se encontra normalmente disponível na luz do vaso, que é o fator tecidual (FT - tromboplastina tecidual). Esse fator tecidual é liberado quando o tecido é lesionado, formando um complexo com o fator VII, mediado por íons e cálcio. O complexo VIIa + FT irá agir sobre o fator X, estimulando sua ativação (fator Xa), que, por sua vez, ao ligar-se ao cofator Va, agirá na conversão da protrombina em trombina (II – IIa). Esquema da cascata de coagulação dividida em duas vias. Foco na via intrínseca. 03/03/2024, 10:31 Coagulação e alterações da hemostasia https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03908/index.html# 10/50 Via intrínseca É a mais lenta, pois começa com o fator XII ligando-se ao colágeno subendotelial (exposto após a lesão tecidual), ou seja, sendo uma ativação por contato; com isso, tem-se o fator XII ativado (XIIa). Em sequência, a pré-calicreína e o cininogênio irão interagir com o fator XI, ativando-o (XIa), que, por sua vez, será o fator responsável por ativar o fator IX (IXa). O fator IXa em contato com o fator VIIIa ativa o fator X (Xa), que, em conjunto com o Va, irá ativar o fator II em IIa (protrombina em trombina), culminando na transformação de fibrinogênio em fibrina. Com a caracterização das vias intrínseca, extrínseca e comum tornou-se mais compreensível a coagulação, assim como foi possível realizá-la in vitro. Qual é a importância de tentar mimetizar a coagulação in vitro? Ao conhecermos o passo a passo da ativação e o efeito em cascata, podemos identificar problemas na cascata de coagulação de pacientes com patologias específicas e possíveis mutações nesse processo, a partir da monitorização laboratorial. Entretanto, com o avanço dos estudos nessa área, e após uma grande coleção de observações clínicas in vivo, especula-se que a cascata de coagulação talvez não siga fielmente o modelo clássico, uma vez que algumas alterações não conseguem ser explicadas pela via intrínseca desse modelo. Surgiu, então, espaço para a proposta de um novo modelo para explicar o processo da coagulação. Modelo baseado em superfícies celulares Com base no modelo clássico, e com o avanço dos estudos na área, hoje em dia acredita-se que, além dos fatores de coagulação e das plaquetas, a coagulação seja um processo mais amplo e diversificado, incluindo componentes celulares e moleculares. Além disso, tem-se suspeitado cada vez mais que a cascata de coagulação não siga vias tão lineares, mas vias com comunicações intermediárias. Nesse novo modelo, acredita-se que o complexo VIIa + FT da via extrínseca do modelo clássico também possa atuar na ativação da via 03/03/2024, 10:31 Coagulação e alterações da hemostasia https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03908/index.html# 11/50 intrínseca, e que a trombina pode se comportar como ativadora fisiológica do fator XI. Dessa forma, as fases iniciais induzidas pelo contato não seriam mais tão essenciais. No novo modelo, o maior desencadeador da hemostasia seria o complexo VIIa + FT, que ocorre em três fases concomitantes: iniciação, amplificação e propagação. Observe as etapas desse modelo: Representação do modelo de coagulação baseado em superfícies celulares compreendendo as fases de iniciação, amplificação e propagação. Fator tecidual (FT); ativado (a). Veja a seguir um pouco mais sobre cada etapa. Refere-se ao processo de coagulação sanguínea, que se inicia com a exposição e interação das células sanguíneas com o fator tecidual, de provável origem de lesão vascular e/ou ativação endotelial. Uma vez formado o complexo VIIa + FT, o fator X será ativado (Xa), e atuará ativando o cofator V. Além disso, paralelamente, irá formar um novo complexo com o fator Va. Esse complexo XaVa irá converter a protrombina em trombina. Iniciação 03/03/2024, 10:31 Coagulação e alterações da hemostasia https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03908/index.html# 12/50 Compreende um processo que pode ocorrer por vários caminhos de ativação em paralelo, incluindo a ativação e a agregação de mais plaquetas. Alguns desses caminhos ocorrem a partir da trombina liberada no processo de iniciação, que ativa diferentes fatores, como V, VIII e XI. Acredita-se que o fator von Willebrand seja clivado pela trombina para liberar o fator VIIIa. Diante desse panorama, a plaqueta ativada irá apresentar os fatores Va, VIIa e IXa em sua superfície celular, amplificando o sinal. Na fase de propagação, o complexo IXa + VIIIa ativa o fator X, que, juntamente com o fator Va, forma o complexoprotrombina, aumentando as quantidades de trombina, convertendo fibrinogênio em fibrina e também ativando o estabilizador da fibrina, fator XIII, formando o coágulo de fibrina. Atenção! O fator Xa está presente na superfície celular; caso se dissocie, ele é imediatamente inativado pela antitrombina III. Fibrinólise O sistema fibrinolítico tem por função realizar a fibrinólise, processo pelo qual um coágulo de fibrina é destruído. O funcionamento desse sistema deve estar em equilíbrio com a coagulação, permitindo o retorno da circulação do sangue no vaso restaurado. Para que ocorra a fibrinólise, duas vias de ativação são importantes: a intrínseca e a extrínseca. A mais relevante delas é a via extrínseca, pois por meio dela ocorre a ativação de TPA (ativador tecidual do plasminogênio), que é liberado pelas células endoteliais. O TPA atua convertendo o plasminogênio (presente dentro da rede de fibrina) em plasmina, proteína responsável pela lise da rede de fibrina. Amplificação Propagação 03/03/2024, 10:31 Coagulação e alterações da hemostasia https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03908/index.html# 13/50 Representação esquemática do sistema fibrinolítico. Como o plasminogênio foi parar dentro da rede de fibrina? Os fatores envolvidos na fibrinólise começam a ser sintetizados desde o início da hemostasia, justamente com o objetivo de lisar a rede de fibrina e restabelecer o fluxo sanguíneo local e o tecido lesionado. O TPA é liberado logo após estímulos como traumatismo, exercício e estresse emocional; entretanto, para que não aconteça uma resposta exacerbada de fibrinólise, existe a antiplasmina. Essa proteína está presente no plasma e se liga à plasmina em excesso. Além desse papel, ela também é capaz de quebrar o fibrinogênio e/ou fibrina, gerando os produtos de degradação da fibrina (PDF), que normalmente são removidos pelo fígado. Se, por acaso, a produção de PDF for maior que a capacidade de remoção, eles podem se acumular e interferir na polimerização da fibrina, consequentemente atrapalhando a coagulação. Passo a passo da hemostasia Imagine uma situação hipotética para revermos juntos o passo a passo da hemostasia! Uma pessoa caminhando pisou em um objeto pontiagudo, furou o pé e começou a sangrar. 03/03/2024, 10:31 Coagulação e alterações da hemostasia https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03908/index.html# 14/50 Com o machucado, ocorreu uma lesão na parede do vaso: A lesão vascular inicia o processo de coagulação com a ativação dos fatores de coagulação. Ao final da cascata de coagulação, temos a conversão da protombina em trombina e a adesão plaquetária libera mediadores. A trombina ativa a conversão de fibrinogênio em fibrina que, junto à agregação plaquetária, leva à formação do trombo. 03/03/2024, 10:31 Coagulação e alterações da hemostasia https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03908/index.html# 15/50 Em seguida, temos a fibrinólise, ou seja, a dissolução do coágulo estável, pela ação de uma enzima proteolítica e a restauração do fluxo sanguíneo. Ao final do processo, temos o restabelecimento do fluxo sanguíneo e do tecido lesionado. Diagnóstico laboratorial Diagnóstico diferencial das hemostasias O objetivo do diagnóstico diferencial é tentar identificar as causas das alterações na hemostasia. De maneira geral, os testes podem ser funcionais ou imunológicos. Os testes funcionais levam em consideração a atividade da proteína a ser testada, com base nos métodos coagulométricos e amidolíticos. Já os testes imunológicos avaliam a presença de um possível anticorpo específico, pelas técnicas de imunoeletroforese ou ELISA (Enzyme Linked Immunosorbent Assay). Atenção! De maneira geral, os exames para avaliar a hemostasia pedem, como padrão, um jejum de quatro horas. É fundamental que seja feita uma boa anamnese em relação à utilização de medicamentos. Além disso, a coleta precisa acontecer sem intercorrências: o garroteamento deve ser 03/03/2024, 10:31 Coagulação e alterações da hemostasia https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03908/index.html# 16/50 leve e breve para não ativar as plaquetas, e os tubos utilizados podem ser de citrato de sódio ou EDTA, a depender do exame a ser realizado. Antes de começarmos a ver o que cada patologia apresenta como alteração nos exames laboratoriais, vamos repassar os principais testes laboratoriais que avaliam a hemostasia. Para avaliação da hemostasia primária, secundária e fibrinólise, os exames mais rotineiros são: Hemostasia primária Contagem de plaquetas – número de plaquetas e volume plaquetário. Tempo de sangramento (TS) – avaliação global da hemostasia primária. Agregação plaquetária – resposta plaquetária a agentes agonistas. Fator de von Willebrand – diagnóstico da doença de von Willebrand. Hemostasia secundária Tempo de protrombina (TP) – avaliação dos fatores VII, X, II e fibrinogênio; Tempo de tromboplastina parcial ativado (TTPa) – avaliação dos fatores XII, XI, IX, VIII, X, II e fibrinogênio; Dosagem de fibrinogênio – avaliação de fibrinogênio; Dosagem dos fatores – avaliação de fatores específicos. Contagem de plaquetas Os valores de referência de plaquetas podem variar ligeiramente entre os laboratórios de acordo com o método adotado, mas podemos considerar os seguintes valores aproximados: Normal 150.000 – 450.000 plaquetas/mm3. 03/03/2024, 10:31 Coagulação e alterações da hemostasia https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03908/index.html# 17/50 Limiar hemorrágico 100.000 plaquetas/mm3. Limiar hemorrágico espontâneo 50.000 plaquetas/mm3. Limiar hemorrágico cerebral espontâneo 2.000 plaquetas/mm3. Em uma contagem de plaquetas inicial, normalmente, utiliza-se o tubo de coleta contendo anticoagulante EDTA. Caso o resultado seja abaixo do normal, deve-se solicitar nova amostra em tubo de citrato de sódio. Além disso, ao quantificar poucas plaquetas, é importante recorrer à hematoscopia para verificar a presença de satelitismo plaquetário, macroplaquetas ou agregados plaquetários na amostra. Esfregaço de sangue periférico com excesso de plaquetas grandes (seta). Tempo de sangramento Esse teste tem por objetivo verificar quanto tempo demora para que o sangramento iniciado cesse. Um dos métodos existentes é o Duke, realizado a partir de uma incisão pequena, de 1mm de profundidade, feita no lóbulo auricular com auxílio de uma agulha descartável. O técnico seca o local da incisão a cada 30 segundos, até que a hemorragia pare. Esse não é um teste muito sensível, sendo detectado um TS prolongado somente em casos mais graves. Para uma maior sensibilidade do TS, o método de Ivy é mais indicado. Trata-se de um teste realizado no antebraço, com manguito de 03/03/2024, 10:31 Coagulação e alterações da hemostasia https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03908/index.html# 18/50 esfigmomanômetro inflado a 40mm de mercúrio, sendo realizados de 1 a 3 cortes com lâmina especial. Atenção! O valor do TS só possui significado clínico se for um TS prolongado (>5 minutos), ou seja, acima do tempo esperado, que pode ocorrer por deficiência quantitativa ou qualitativa de plaquetas ou por uso excessivo de certos medicamentos como AAS (ácido acetilsalicílico). Agregação plaquetária O método baseia-se na formação de agregados plaquetários frente a um agente agregante. Tal medição é feita em um equipamento chamado agregômetro, fundamentado na espectrofotometria, e avalia a luz que consegue ser transmitida através da amostra. Vários agonistas (substâncias capazes de ativar a agregação plaquetária) podem ser utilizados, entre eles: adenosina difosfato (ADP), trombina, colágeno, adrenalina. O resultado desse teste é expresso em percentual. Comentário Veja as etapas do teste de agregação plaquetária em pacientes com plaquetas normais e observe que, após a utilização do agonista, a transmitância aumenta. Entretanto, é importante ressaltar que amedida da transmitância deve ser feita antes e depois da adição do agonista, como medida de comparação. Vamos entender por quê? 1 Antes de colocar o agonista a amostra fica turva e a passagem de luz pela amostra é pequena. Na imagem você verá um teste de agregação plaquetária de uma amostra sem o agonista. 03/03/2024, 10:31 Coagulação e alterações da hemostasia https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03908/index.html# 19/50 2 Em pacientes normais, a presença do agonista provoca a agregação ou aglutinação plaquetária (no caso da utilização da ristocetina), possibilitando maior passagem de luz e maior transmitância. Na imagem você percebe que após a adição do agonista, temos uma maior transmitância, ou seja, uma maior passagem da luz. 3 Com o passar do tempo, há maior agregação e aglutinação plaquetária e, assim, maior transmitância. Na imagem você verá que ao longo do tempo, há aumento da transmitância. 03/03/2024, 10:31 Coagulação e alterações da hemostasia https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03908/index.html# 20/50 Já em paciente com deficiência no fator de von Willebrand, na presença de um agente agonista, essa aglutinação não acontece e não há variação na transmitância antes e depois da utilização do agonista. Caso a suspeita seja de doença de von Willebrand ou púrpura de Bernard-Soulier, patologias que estudaremos a seguir, realiza-se o teste com ristocetina, pois essa substância não é um agente agregante plaquetário, mas induz a aglutinação na presença do fator von Willebrand e da glicoproteína Ib na membrana da plaqueta. Tempo de protrombina (TP) O tempo de protrombina tem por objetivo determinar o tempo de formação do coágulo de fibrina após a adição do fator tecidual (FT) e de cálcio. Assim, seriam avaliadas a via extrínseca e a via comum do modelo clássico. Como a avaliação era muito subjetiva, criou-se um índice para tentar padronizá-la. O índice de sensibilidade internacional (ISI) é utilizado para padronizar o teste, e calcula-se uma razão (INR) entre o TP do padrão e do paciente. Em um TP encurtado, podemos pensar em uso de anticoncepcionais orais no caso de mulheres, uso de barbitúricos, entre outras causas. Em situações de TP prolongado, com razão > 1,2, podemos pensar em alguma deficiência de fator(es) da via extrínseca e comum, alterações hepáticas, deficiência de vitamina K, uso de anticoagulantes, entre outros. 03/03/2024, 10:31 Coagulação e alterações da hemostasia https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03908/index.html# 21/50 Esquema dos parâmetros avaliados no TP. Tempo de tromboplastina parcial ativado (TTPa) O tempo de tromboplastina parcial ativado tem por objetivo a determinação do tempo de coagulação do plasma após a adição de um ativador de contato, ou seja, nesse teste são avaliados os fatores que estão nas vias intrínseca e comum. O resultado também tem caráter comparativo ao padrão utilizado. Esquema dos parâmetros avaliados no TTPa. Em caso de TTPa prolongado, podemos pensar em deficiência dos fatores da via intrínseca e via comum, uso de heparina e anticoagulantes orais, deficiência de vitamina K, entre outros. O TTPa encurtado não apresenta significado clínico relevante. Nesse teste, podemos suspeitar inicialmente de hemofilia, uma vez que temos a avaliação da presença/atuação dos fatores VIII (relacionado à hemofilia A) e IX (relacionado à hemofilia B). A hemofilia cursa com sangramentos prolongados e repetidos, principalmente nas articulações e músculos, resultando em dor, limitação funcional e atrofia muscular. 03/03/2024, 10:31 Coagulação e alterações da hemostasia https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03908/index.html# 22/50 Paciente com hemofilia A – hemorragia na nádega esquerda. Tempo de trombina (TT) O tempo de trombina tem por objetivo avaliar o tempo de coagulação após adição de trombina ao plasma puro do paciente. Nesse caso, a avaliação seria referente à concentração do fibrinogênio e à presença de inibidores de formação de fibrina. Saiba mais Caso o TP, o TTPa ou o TT estejam alargados, deve-se realizar uma contraprova misturando o plasma do paciente com plasma normal. Caso o tempo de trombina permaneça igualmente prolongado, provavelmente esse resultado se deve à presença de inibidor; caso seja corrigido o tempo prolongado com a mistura dos plasmas, é mais provável ser uma deficiência de fator. Dosagem de �brinogênio A dosagem de fibrinogênio baseia-se no teste que utiliza plasma com alta concentração de trombina e avalia o tempo de coagulação por densidade óptica do coágulo. Dosagem dos fatores A dosagem dos fatores pode ser realizada de maneira individualizada, utilizando-se um plasma padrão deficiente do fator em específico, e com consequente TP ou TTPa prolongado que, ao misturar com o plasma com suspeita da deficiência do paciente, irá permanecer prolongado, indicando que o paciente também tem deficiência de tal fator; ou poderá encurtar, indicando que o paciente não tem deficiência em tal fator. 03/03/2024, 10:31 Coagulação e alterações da hemostasia https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03908/index.html# 23/50 Alterações plaquetárias Confira agora dois exemplos de doenças em que as plaquetas perdem a sua função e como podemos diagnosticá-las pela citometria de fluxo. 03/03/2024, 10:31 Coagulação e alterações da hemostasia https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03908/index.html# 24/50 Falta pouco para atingir seus objetivos. Vamos praticar alguns conceitos? Questão 1 Assinale a alternativa que indica de forma correta quais os processos que compreendem a homeostasia: A Hemostasia primária, que corresponde à coagulação; hemostasia secundária, que corresponde à aglutinação; e fibrinólise. B Hemostasia primária, que corresponde à coagulação, e hemostasia secundária, que corresponde à aglutinação. C Hemostasia primária, que corresponde à adesão e agregação plaquetária; hemostasia secundária, que corresponde à coagulação; e fibrinólise. D Hemostasia primária, que corresponde à adesão e agregação plaquetária; e hemostasia secundária, que corresponde à fibrinólise. E Hemostasia primária, que corresponde à adesão plaquetária; hemostasia secundária, que 03/03/2024, 10:31 Coagulação e alterações da hemostasia https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03908/index.html# 25/50 Parabéns! A alternativa C está correta. A hemostasia compreende a hemostasia primária (vasoconstrição, adesão e agregação plaquetária com a formação do tampão plaquetário), a hemostasia secundária (com as reações da coagulação, formando um coágulo estável), e a fibrinólise (dissolução do coágulo estável e restauração do fluxo sanguíneo). Questão 2 Vimos que a coagulação pode ser didaticamente dividida em hemostasia primária, secundária e fibrinólise. Sobre a hemostasia secundária, analise as afirmativas a seguir e marque a alternativa correta. I. A hemostasia secundária visa à resolução rápida da injúria vascular. II. A hemostasia secundária consiste na conversão de fibrinogênio em fibrina mediada pela trombina. III. Os fatores de coagulação envolvidos na hemostasia secundária são produzidos apenas pelas plaquetas. Parabéns! A alternativa D está correta. corresponde à ativação plaquetária; e fibrinólise, que corresponde à coagulação. A II e III, somente. B I e II, somente. C I, somente. D II, somente. E III, somente. 03/03/2024, 10:31 Coagulação e alterações da hemostasia https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03908/index.html# 26/50 A alternativa II está correta. A hemostasia pode ser dividida em primária, secundária e fibrinólise. Na hemostasia secundária, participam os fatores de coagulação produzidos pelas plaquetas, tecido conjuntivo local ou pelo fígado. Nessa etapa, a produção de fibrina, a partir da conversão do fibrinogênio, mediada pela trombina, é essencial para consolidar o tampão plaquetário e assim produziruma resposta que seja mais eficiente e duradoura. 2 - Alterações da hemostasia Ao �nal deste módulo, você será capaz de descrever os aspectos clínicos das principais alterações da hemostasia. Alterações das hemostasias primárias e secundárias As principais alterações na hemostasia, sejam por deficiência ou por excesso hemostático, podem levar a quadros de sangramentos ou tromboses: 03/03/2024, 10:31 Coagulação e alterações da hemostasia https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03908/index.html# 27/50 Patologias relacionadas a alterações na hemostasia. Alterações na hemostasia primária As alterações na hemostasia primária podem ser divididas em dois grupos: as que ocorrem devido a alterações da integridade vascular, que são as púrpuras vasculares, e as que apresentam alterações nas plaquetas, seja por número, composição e/ou atividade, conhecidas como púrpuras plaquetárias. Veja mais sobre elas a seguir. Púrpuras vasculares As púrpuras vasculares podem ser divididas em púrpuras primárias e secundárias. As púrpuras primárias possuem alterações de base, como as doenças congênitas do tecido conjuntivo (Síndrome de Marfan), e telangiectasia hereditária hemorrágica. 03/03/2024, 10:31 Coagulação e alterações da hemostasia https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03908/index.html# 28/50 Telangiectasia hereditária hemorrágica. As púrpuras secundárias são desencadeadas por fatores extrínsecos, como aumento da permeabilidade vascular (escorbuto) ou aumento da fragilidade vascular devido a doenças metabólicas (anemia perniciosa, por exemplo), drogas, infecções etc. Púrpuras plaquetárias As púrpuras plaquetárias apresentam alterações nas plaquetas, seja em número, conhecidas como púrpuras plaquetopênicas, seja na estrutura/funcionalidade, conhecidas como púrpuras plaquetárias não plaquetopênicas congênitas e adquiridas. As púrpuras plaquetopênicas (ou trombocitopênicas) são as mais frequentes na prática clínica, associando uma diminuição do quantitativo de plaquetas com o mau funcionamento delas, que leva a quadros hemorrágicos. Podem ser classificadas por: Falta de produção Podendo ser: Congênitas – Por exemplo, anemia de Fanconi Adquiridas – Primárias (anemia aplásica) ou secundárias (por infecções, drogas). 03/03/2024, 10:31 Coagulação e alterações da hemostasia https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03908/index.html# 29/50 Produção ine�caz Podendo ser: Congênitas – Plaquetopenia hereditária Adquiridas – Mielodisplasias (SMD), hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) Aumento da destruição Podendo ser: Mecanismo imune – Autoimune (PTI); aloimune (pós- transfusional) Mecanismo não imune – Consumo isolado de plaquetas (vasculite); consumo associado (Veneno de cobra, neoplasias, infecções) Quando o nível de plaquetas está entre 50 mil/mm3 e 100 mil/mm3 pode ocorrer manifestação clínica leve, mas, geralmente, abaixo de 50 mil/mm3 já começam a aparecer sintomas intermediários, e abaixo de 30 mil/mm3 os sintomas apresentados são mais intensos, podendo haver hemorragias espontâneas. As púrpuras plaquetárias não plaquetopênicas congênitas são classificadas de acordo com a sua alteração: Alteração de membrana Doença de Bernard-Soulier (plaquetas maiores que o normal associadas à deficiência de glicoproteína Ib) Trombastenia de Glanzmann (deficiência das glicoproteínas IIb/IIIa). Alteração das organelas de depósito Deficiência de corpos densos: por exemplo, síndrome de Chediak- Higashi Deficiência dos grânulos alfa: síndrome de plaqueta cinza Deficiência de corpos densos e grânulos 03/03/2024, 10:31 Coagulação e alterações da hemostasia https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03908/index.html# 30/50 Alteração na síntese de tromboxano Deficiência da ciclo-oxigenase Deficiência do tromboxano sintase Outras alterações Deficiência de hexoquinase Alterações do tecido conjuntivo As púrpuras plaquetárias não plaquetopênicas adquiridas são classificadas em: Secundária a síndromes Leucemias Mielodisplasias, entre outras Alteração adquirida de depósitos Coagulação intravascular disseminada Queimaduras graves Drogas, entre outras Alterações na hemostasia secundária As alterações na hemostasia secundária, ou seja, no mecanismo de coagulação, podem ser subdivididas em: Alterações congênitas Hemofilias; Doença de von Willebrand; Deficiência dos fatores de coagulação (I, II, V, VI, VII, X, XI, XII, XIII). Alterações adquiridas Por defeito na síntese dos fatores; Por inibidores adquiridos da coagulação; 03/03/2024, 10:31 Coagulação e alterações da hemostasia https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03908/index.html# 31/50 Devido a doenças no fígado; Coagulação intravascular disseminada. Vamos agora estudar as principais alterações na hemostasia, começando com as alterações plaquetárias. Púrpuras trombocitopênicas Púrpuras trombocitopênica idiopática (PTI) As púrpuras trombocitopênicas, também conhecidas como púrpura trombocitopênica imunológica, autoimune ou isoimune, ocasionam sangramentos espontâneos e hematomas, como consequência direta da baixa concentração de plaquetas. A diminuição do número de plaquetas está relacionada à produção de anticorpos contra antígenos plaquetários próprios que se ligam, reconhecendo e causando a sua destruição precoce pelo baço. A PTI pode ser classificada quanto à faixa etária acometida (infantil ou adulta) e quanto ao tempo de evolução (aguda ou crônica). A fase aguda da PTI é mais comum em crianças, que muitas vezes apresentam uma remissão espontânea, ou seja, a reversão do quadro pelo próprio organismo, recuperando o número de plaquetas. Quando essa reversão não ocorre, pode evoluir para a fase crônica da doença. Mas o que causa a PTI? Resposta Ainda não se sabe, por isso que originalmente ela é chamada de idiopática. No entanto, pode ter origem primária (quando aparece de forma isolada) ou secundária, induzida por uma doença de base, pelo uso de drogas/medicamentos, ou ser consequência de uma manifestação viral ou infecciosa. Os vírus mais comuns são o HIV e o HCV (vírus da hepatite C). Além disso, a PTI também pode aparecer após uma desordem linfoproliferativa ou lúpus eritematoso sistêmico. A principal manifestação dessa doença são petéquias e equimoses (manchas roxas na perna). No entanto, os sintomas são diferentes de acordo com a fase, aguda ou crônica. A fase aguda geralmente é 03/03/2024, 10:31 Coagulação e alterações da hemostasia https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03908/index.html# 32/50 assintomática, não precisando de tratamento; contudo, o diagnóstico clínico e laboratorial deve ser feito de modo a eliminar a possibilidade de doenças graves como leucemias, linfomas e outras alterações medulares. Equimoses na pele. O diagnóstico de PTI é realizado com base na história clínica e no exame físico, bem como a partir do hemograma completo. O hemograma apresenta plaquetopenia, presença de plaquetas macrocíticas no esfregaço de sangue periférico e discretas alterações das linhagens granulocítica e eritroide. Pode haver leucocitose com desvio à esquerda na população neutrofílica e reticulocitose (aumento da produção neutrofílica e aumento dos reticulócitos). Não há células blásticas circulantes, sendo assim, é descartada a possibilidade de uma leucemia aguda. Além disso, o diagnóstico de PTI exclui outras doenças mais graves, como leucemias crônicas, linfomas e síndromes mielodisplásicas. 03/03/2024, 10:31 Coagulação e alterações da hemostasia https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03908/index.html# 33/50 Esfregaço sanguíneo de um paciente com PTI mostrando plaquetas macrocíticas (setas). O mielograma (ou a biópsia de medula) é necessário apenas para crianças com achados clínicos e laboratoriais atípicos ou para aquelas que não respondem ao tratamento. Embora o mielograma seja o único exame capaz de afastar de maneira definitiva outras patologias próprias damedula óssea, nem sempre é indicado, pois é um exame invasivo, principalmente para o público com maior incidência de casos, o público infantil. O tratamento da PTI depende da gravidade do perfil da doença apresentada pelo paciente e deve permitir o controle dos sintomas da doença, mas não necessariamente o regresso do número de plaquetas ao normal. As drogas utilizadas para tratamento, como os corticoides, são potencialmente tóxicas, já que muitas delas são imunossupressoras, aumentando o risco de infecções e de doenças malignas. A esplenectomia é uma alternativa viável para tratamento de pacientes que têm PTI aguda refratária e PTI crônica com necessidade de uso crônico de corticosteroides. Os riscos da esplenectomia incluem aqueles do procedimento cirúrgico propriamente dito e o maior risco de infecções subsequentes. Púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) Também conhecida como síndrome de Moschcowitz, a PTT é uma doença rara que se instala de forma rápida e afeta tanto homens quanto mulheres, mas principalmente mulheres entre 30 e 40 anos, podendo ser adquirida ou hereditária. Trata-se de uma doença hematológica clássica, na qual ocorre a formação de microtrombos, que frequentemente levam a uma oclusão de arteríolas e capilares da microcirculação, resultando em isquemia nos tecidos. Diferentemente do que acabamos de ver na PTI, a PTT 03/03/2024, 10:31 Coagulação e alterações da hemostasia https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03908/index.html# 34/50 apresenta uma origem: a formação dos microtrombos, causados por multímeros de fator von Willebrand e baixa contagem de plaquetas. Multímeros de fator von Willebrand Glicoproteína produzida e armazenada pelas células endoteliais e pelos megacariócitos. Tem como função promover a adesão (fixação) das plaquetas ao endotélio lesado. Multímeros de fator von Willebrand (gmFvW) são armazenados nas células endoteliais (nos corpos de Weibel-Palade) e nas plaquetas. Como isso acontece? Os multímeros do fator von Willebrand não são encontrados no plasma de indivíduos normais. Sua liberação é limitada aos locais de lesão endotelial em resposta a alguns estímulos, por exemplo, às citocinas interleucina-8 (IL-8), ao fator de necrose tumoral (TNF-α) e à histamina. Em condições fisiológicas, os grandes multímeros do fvW são liberados da célula endotelial, são clivados e removidos da circulação pela enzima ADAMTS13 (Disintegrin and metalloproteinase with eight thrombospondin-1-like), que cliva o fator em unidades menores não funcionais. Pacientes com ADAMTS13 ausente ou alterada apresentam a formação de agregados plaquetários intravasculares, resultando em trombos vasculares. Esquema representando a fisiopatologia da PTT. A PTT é subdividida em imunomediada (presença de anticorpos anti- ADAMST13) e secundária, com grande liberação de gmFvW, dificultando a degradação destes devido à saturação da enzima ADAMTS13, que apresenta baixa concentração. Resultado dos exames laboratoriais 03/03/2024, 10:31 Coagulação e alterações da hemostasia https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03908/index.html# 35/50 A apresentação clínica da PTT geralmente é muito variável, pois está relacionada à localização de trombos que se formam dentro dos vasos. Esses trombos podem causar diferentes sintomas, dependendo da sua localização. Existe um perigo que é a presença da isquemia microvascular no sistema nervoso, a qual pode causar cefaleias, paresia, afasia, deterioração cognitiva e acidentes isquêmicos transitórios. Atenção! Do ponto de vista clínico, o diagnóstico constitui uma combinação de fatores, como trombocitopenia acentuada, que pode levar a hemorragias espontâneas e equimoses, anemia hemolítica, febre, disfunção neurológica (de uma simples dor de cabeça até o coma) e disfunção renal (também amplamente variável). Nos exames laboratoriais, observa-se o aumento dos níveis da lactato desidrogenase (LDH) como marcador de isquemia tecidual e hemólise. O exame de elementos anormais e sedimentoscopia (EAS), realizado na urina, pode apresentar proteinúria e hematúria, o que nesse caso, é indicativo de insuficiência renal. O hemograma apresenta baixa de plaquetas e anemia. No sangue periférico, são observados esferócitos, esquistócitos (eritrócitos danificados), policromasia e, algumas vezes, eritroblastos. Esfregaço sanguíneo de paciente com PTT, note a ausência de plaquetas e a presença de esferócitos, policromasia e esquistócitos. Além disso, são encontrados níveis baixos de haptoglobina, uma glicoproteína produzida pelo fígado e que se liga irreversivelmente à hemoglobina. Como na PTT há grandes quantidades de hemoglobina livre devido à anemia hemolítica instalada, os níveis de haptoglobina se esgotam. Assim, a diminuição da haptoglobina é um marcador significativo de hemólise. O teste direto de Coombs é negativo, os testes de coagulação, o TP, TTPa e o fibrinogênio, apresentam-se normais. 03/03/2024, 10:31 Coagulação e alterações da hemostasia https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03908/index.html# 36/50 Saiba mais Há também maneiras de se investigar as alterações da proteína ADAMTS13, entretanto, os métodos laboratoriais de investigação geralmente não estão disponíveis, principalmente em emergências. Em situações de emergência, os sinais clínicos e os outros exames laboratoriais são suficientes para iniciar o tratamento do paciente. Como é o tratamento? Como tratamento, é indicada a plasmaférese seguida da transfusão de plasma. Além disso, são administrados corticoides e medicamentos como o rituximabe. Esse simples procedimento tem potencial de diminuir a mortalidade pela doença, uma vez que corrige provisoriamente a deficiência da enzima ADATMS13 e remove autoanticorpos patogênicos. Plasmaférese O sangue do paciente é retirado e colocado em um aparelho de aférese que separa as células sanguíneas da parte líquida do sangue (plasma). O plasma, que contém os anticorpos causadores da doença, é descartado e a reposição do plasma retirado é feita por meio de uma transfusão. Exemplo de procedimento de plasmaférese. Trombastenia de Glanzmann e Síndrome de Bernard-Soulier Trombastenia de Glanzmann 03/03/2024, 10:31 Coagulação e alterações da hemostasia https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03908/index.html# 37/50 Em 1918, um novo tipo de púrpura foi descrito pela primeira vez, a trombastenia de Glanzmann, uma doença autossômica recessiva hereditária rara. Pacientes com essa doença apresentam contagem plaquetária normal, mas com ausência ou diminuição da retração do coágulo e um tempo de sangramento muito prolongado. Essa patologia está relacionada a defeitos quantitativos ou qualitativos do receptor de fibrinogênio presente na membrana celular das plaquetas, uma glicoproteína GIIb/IIIa (integrina αIIbβ3). Nas plaquetas normais, esse receptor, após a ativação plaquetária, apresenta uma mudança conformacional e se liga a proteínas como fibrinogênio, fator von Willebrand, fibronectina e vitronectina, possibilitando a agregação entre as plaquetas. Assim, as alterações nesses receptores impedem a agregação plaquetária. Esquema mostrando a interação entre o receptor GIIb/IIIa e o fibrinogênio permitindo a agregação plaquetária. A doença pode ser classificada em dois tipos (I e II): Tipo I Representa doença grave, com menos de 5% de glicoproteína normal presente. Tipo II É um fenótipo moderado com níveis de glicoproteína de 10% a 20%. Os pacientes com essa patologia, geralmente, apresentam sangramento de mucosas, púrpuras, sangramento gengival e nasal, e menorragia. Em 03/03/2024, 10:31 Coagulação e alterações da hemostasia https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03908/index.html# 38/50 casos mais graves, hemorragia gastrointestinal, hematúria e hemorragia intracraniana também podem acontecer. Como é feito o diagnóstico? O diagnóstico é confirmado quando são encontradas plaquetas que nãoconseguem se agregar após exposição à adrenalina, ao colágeno ou mesmo aos altos níveis de ADP, entretanto, agregam-se transitoriamente após exposição à ristocetina. Atenção! Para os casos mais graves, a transfusão de concentrado de plaquetas é necessária para controlar o sangramento. Além disso, é importante promover a orientação educacional, a fim de que o paciente compreenda a importância de evitar sangramentos e traumas. Síndrome de Bernard-Soulier Assim como a trombastenia de Glanzmann, a síndrome de Bernard- Soulier é uma rara desordem hemorrágica autossômica recessiva, de disfunção plaquetária com macrotrombocitopenia (circulação de plaquetas gigantes) e sangramento. Essa patologia é marcada por defeito quantitativo e/ou qualitativo no complexo GPIb/IX/V da membrana plaquetária. Qual é a função do complexo GPIb/IX/V da membrana plaquetária? Esse grupamento proteico possibilita a adesão da plaqueta à parede de um vaso sanguíneo no local de uma injúria, prendendo o fator de von Willebrand, e facilita a ação da trombina em baixas concentrações. Esquema mostrando a agregação plaquetária. Manifestações clínicas 03/03/2024, 10:31 Coagulação e alterações da hemostasia https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03908/index.html# 39/50 Os principais sintomas são perda de sangue, manchas roxas, sangramento uterino intenso, hemorragia gengival e sangramento gastrointestinal. Os episódios de sangramento mais graves estão associados à cirurgia, extração dentária, menstruação, ao parto ou a acidentes. Hemorragias fatais são raras. Alguns indivíduos heterozigotos apresentam sangramento moderado, macrotrombocitopenia leve e quantidade reduzida do complexo GPIb/IX/V. A síndrome de Bernard-Soulier, assim como outras coagulopatias, é de difícil distinção apenas por suas manifestações clínicas, sendo necessário, além de recursos analíticos, o conhecimento sobre as características patológicas dessa desordem rara. O diagnóstico caracteriza-se por tempo de sangramento prolongado e plaquetas morfologicamente aumentadas e quantitativamente diminuídas. Além disso, o diagnóstico é confirmado quando são encontradas plaquetas que não se agregam à ristocetina, mas se agregam normalmente ao ADP, ao colágeno e à adrenalina. O tratamento é feito a partir da orientação educacional, que visa informar ao paciente a origem de seus sangramentos, a importância de evitar traumas e de ter cuidado ao higienizar os dentes e, por fim, aconselhar o não uso de medicações antiplaquetárias, tais como aspirina. Além disso, podem ser indicados procedimentos cirúrgicos como a esplenectomia, que tem sido benéfica em caso de trombocitopenia moderada e severa. Os demais tratamentos requerem transfusões de concentrado de hemácias e/ou plaquetas e uso de drogas antifibrinolíticas. Coagulopatias Doença de von Willebrand (DvW) A doença de von Willebrand é uma coagulopatia de caráter autossômico dominante, ocasionada por mutações no gene localizado no braço curto do cromossomo 12, resultando em um defeito quantitativo e/ou 03/03/2024, 10:31 Coagulação e alterações da hemostasia https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03908/index.html# 40/50 qualitativo do fator de von Willebrand (FvW), com prejuízo na formação do fator que leva a uma disfunção plaquetária e sangramentos. Além disso, podemos ter uma diminuição dos níveis do fator VIII. Como já aprendemos, o fator de von Willebrand é uma glicoproteína produzida pelas células endoteliais e megacariócitos, presente no plasma e nas plaquetas e que tem duas funções principais: Formar uma ponte que permite a aderência das plaquetas na superfície endotelial danificada, promovendo a formação do tampão plaquetário no local da lesão endotelial. Ligar e transportar o fator VIII (FVIII), protegendo-o da degradação proteolítica no plasma tornando-o mais estável. A principal característica da DvW é a presença de sangramentos excessivamente prolongados em mucosas e pele. Frequentemente, os pacientes cursam com epistaxes (sangramento na mucosa nasal), gengivorragias, equimoses e sangramentos após pequenos ferimentos. Mulheres podem se queixar de menorragia e hemorragia pós-parto. Crianças podem apresentar sangramentos após imunização de rotina e gengivorragia após a perda da dentição primária. A história familiar também é um dado fundamental para a avaliação, entretanto nem sempre está presente. Classi�cação da DvW Pode ser classificada em três tipos diferentes: Tipo 1 Quando a deficiência do fator é parcial. Tipo 2 Quando apresenta uma anomalia funcional. Tipo 3 Quando há deficiência completa do fator. Além disso, o tipo 2 é subdividido, conforme observado no quadro seguir: 03/03/2024, 10:31 Coagulação e alterações da hemostasia https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03908/index.html# 41/50 Subtipo Função associada à plaqueta Capacidade d ligação com o fa VIII 2A Diminuída Normal 2B Aumento da afinidade para glicoproteína Ib Normal 2M Diminuída Normal 2N Normal Reduzida Classificação secundária da VWD tipo 2. Elaborado por Ana Campos. O diagnóstico laboratorial é complexo e demanda paciência. O hemograma completo pode indicar alterações que ocorrem na DvW, como a anemia hipocrômica e microcítica com reticulocitopenia, sugerindo anemia ferropriva decorrente de perdas sanguíneas crônicas, e plaquetopenia leve, comum na DvW tipo 2B. O TTPa nem sempre está prolongado na DvW, só vamos ter alteração quando tivermos também concentração baixa do fator VIII. Hemo�lia As hemofilias são doenças hemorrágicas de origem adquirida ou hereditária, caracterizadas pela deficiência das proteínas conhecidas como fator VIII (hemofilia A) e fator IX (hemofilia B). Veja a seguir. É a mais comum das alterações hereditárias da coagulação, apesar de aproximadamente um terço dos pacientes não ter histórico familiar. Essa alteração é ligada ao cromossomo X e tem relação direta com a ausência ou baixo nível do fator VIII. Entre as características clínicas, podemos destacar hemorragias em articulações e tecidos moles, além de quadros de hematúria e sangramento gastrointestinal espontâneos. A gravidade do quadro do paciente estará diretamente relacionada com os níveis Hemofilia A 03/03/2024, 10:31 Coagulação e alterações da hemostasia https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03908/index.html# 42/50 do fator VIII produzidos. Entre os possíveis tratamentos, está a reposição do fator faltante. É, também, chamada de doença de Christmas, está associada à deficiência do fator IX, e as características são bem similares à hemofilia A, sendo também ligada ao cromossomo X. Clinicamente, tanto a hemofilia A quanto a hemofilia B são doenças idênticas. Caracterizam-se pelo aparecimento de sangramentos que ocorrem sobretudo após traumatismos. Muitas vezes, os sangramentos podem ser desencadeados por traumas de mínima intensidade ou até mesmo não se encontra uma causa evidente para a manifestação hemorrágica. São sintomas: sangramento intra-articular (hemartrose), hemorragia muscular, em outros tecidos ou cavidades e sistema nervoso central. De acordo com os níveis circulantes dos fatores VIII ou IX, a hemofilia é classificada como grave, moderada ou leve: Grave Níveis plasmáticos de fator VIII ou IX abaixo de 1%. Moderada Níveis plasmáticos de fator VIII ou IX entre 1 e 5%. Leve Níveis plasmáticos de fator VIII ou IX entre 5 e 40%. Por se tratar de uma doença complexa, o tratamento é multidisciplinar e idealmente requer o auxílio de diversos profissionais: hematologista/pediatra, ortopedista, infectologista, enfermeiro, dentista, psicólogo, assistente social e fisioterapeuta. É fundamental o suporte de um laboratório especializado para diagnóstico correto e manejo do tratamento. O diagnóstico de hemofilia é realizado por meio de história clínica, exame físico e exames laboratoriais. O hemograma pode apresentar alterações sugestivas de anemia, decorrente de sangramentoscrônicos, Hemofilia B 03/03/2024, 10:31 Coagulação e alterações da hemostasia https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03908/index.html# 43/50 ou ser normal. A contagem de plaquetas costuma ser normal, mas pode estar aumentada em alguns casos. O coagulograma, geralmente, mostra tempo de protrombina e tempo de trombina normais, e tempo de tromboplastina parcial ativado prolongado. O diagnóstico confirmatório é feito pelas dosagens dos fatores VIII e IX. Atenção! Deve-se fazer o diagnóstico diferencial com a doença de von Willebrand, plaquetopenias e com deficiência hereditária de outros fatores de coagulação, como as deficiências de fator XI, X, VII, V e afibrinogenemia. Outra patologia a se considerar como diferencial é a hemofilia adquirida, uma condição em que há inibidor adquirido contra o fator VIII. Veja um resumo das alterações laboratoriais encontradas na hemofilia e na deficiência de DvW. Hemofilia A Hemofilia B Herança Ligado ao sexo Ligado ao sex Principais locais de hemorragia Músculos, articulações, pós- traumático ou pós- operatório. Músculos, articulações, p traumático ou p operatório. Contagem de plaquetas Normal Normal PFA-100 Normal Normal Tempo de protrombina Normal Normal Tempo de tromboplastina parcial Prolongado Prolongado Fator VIII Baixo Normal Fator XI Normal Baixo Fator de von Normal Normal 03/03/2024, 10:31 Coagulação e alterações da hemostasia https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03908/index.html# 44/50 Hemofilia A Hemofilia B Willebrand Agregados de plaquetas por ristocetina Normal Normal Comparação dos principais achados clínicos e laboratoriais da Hemofilia e da doença de von Willebrand. FPA -100 teste que mede a função plaquetária. Elaborado por Ana Campos. Relato de caso de distúrbios de coagulação Confira agora, a partir de um caso clínico, o diagnóstico e o acompanhamento de um paciente com coagulopatia. 03/03/2024, 10:31 Coagulação e alterações da hemostasia https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03908/index.html# 45/50 Falta pouco para atingir seus objetivos. Vamos praticar alguns conceitos? Questão 1 Vimos que as alterações plaquetárias (púrpuras) podem ser púrpuras plaquetopênicas ou trombocitopênicas ou púrpuras plaquetárias não plaquetopênicas, ou, até mesmo, com dupla característica. Sobre as púrpuras trombocitopênicas, analise as afirmativas a seguir e marque a alternativa correta. I. São congênitas ou adquiridas. II. As plaquetas não são funcionais, não tendo assim a capacidade de agregação plaquetária e de adesão ao vaso. 03/03/2024, 10:31 Coagulação e alterações da hemostasia https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03908/index.html# 46/50 III. Ocorre pela diminuição do número de plaquetas ocasionado pelo aumento da destruição pelo baço. Parabéns! A alternativa D está correta. Pacientes com púrpuras trombocitopênicas apresentam plaquetopenias devido ao reconhecimento antígeno-anticorpo antiplaquetário e sua destruição pelo baço. Elas podem ser de origem congênita ou adquirida e não há alteração no seu funcionamento normal, apenas uma redução na quantidade de plaquetas circulantes. Questão 2 O paciente chegou à emergência com intenso sangramento nas mucosas e hemorragia gastrointestinal. Foram coletados alguns exames de sangue que mostraram número de plaquetas normais, mas o exame de agregação plaquetária apresentou resultado alterado, mostrando um tempo de sangramento prolongado e não agregação plaquetária após a exposição a altos níveis de ADP, porém, com agregação transitória após exposição à ristocetina. Qual é o possível diagnóstico? A I, apenas. B II, apenas. C III, apenas. D I e III, apenas. E II e III, apenas. A Trombastenia de Glanzmann. 03/03/2024, 10:31 Coagulação e alterações da hemostasia https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03908/index.html# 47/50 Parabéns! A alternativa A está correta. A trombastenia de Glanzmann é uma patologia em que ocorre uma diminuição ou ausência da retração do coágulo e um tempo de sangramento muito prolongado, devido a alterações quantitativas e qualitativas no receptor GIIb/IIIa. Confirma-se o quadro ao verificar que foram encontradas plaquetas que não conseguem se agregar após exposição à adrenalina, ao colágeno e aos altos níveis de ADP, mas apresentam uma agregação transitória após exposição à ristocetina. Considerações �nais Vimos a importância da hemostasia como mecanismo de proteção contra o sangramento, as principais etapas da coagulação sanguínea e que hemostasia é uma cascata de eventos dividida em hemostasia primária, secundária e fibrinólise. Além disso, entendemos os principais métodos laboratoriais utilizados para estudar a coagulação e identificar e diferenciar as patologias relacionadas a esse sistema. Estudamos também as doenças relacionadas a defeitos nas vias de hemostasia e que as alterações na hemostasia primária, em sua maioria, estão relacionadas às alterações na função das plaquetas, à destruição precoce ou à diminuição das células circulantes, devido a uma neoplasia. Já as alterações na hemostasia secundária estão B Síndrome de Bernard-Soulier. C PTT. D PTI. E Hemofilia. 03/03/2024, 10:31 Coagulação e alterações da hemostasia https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03908/index.html# 48/50 relacionadas a deficiências nos fatores de coagulação, como acontece na hemofilia. Todas essas alterações aumentam o risco de sangramentos. Examinamos, ainda, a fisiopatologia, a classificação, as manifestações clínicas e os diferentes tipos de diagnóstico laboratorial. Agora você está pronto para aplicar seus conhecimentos teóricos na prática laboratorial e auxiliar o médico no diagnóstico dos transtornos da hemostasia. Podcast Ouça agora um bate-papo sobre as alterações da coagulação na covid- 19. Explore + Para saber mais sobre as alterações plaquetárias, leia os seguintes materiais: Púrpura Trombocitopênica Trombótica: o Papel do Fator von Willebrand e da ADAMTS13, de Leandro C. Tonaco e colaboradores (2010), disponível no portal SciELO. Manual de Hemofilia, do Ministério da Saúde, publicado em 2015. Trombocitopenias e Trombocitopatias, de João Carlos de Campos Guerra e Dirceu Hamilton Cordeiro Campêlo (s/d), disponível no site Albert Einstein – Sociedade Beneficente Israelita Brasileira. 03/03/2024, 10:31 Coagulação e alterações da hemostasia https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03908/index.html# 49/50 Referências AMARAL, A. B. R.; SOUZA, M. I. de; PAULA JÚNIOR, M. R. de. Terapias adicionais a plasmaférese como tratamento da púrpura trombocitopênica trombótica. Vitalle - Revista de Ciências da Saúde, Rio Grande, v. 32, n. 3, p. 247-256, 2020. ATALLA, A.; HALLACK, N.; ABRAHÃO, E. Púrpura trombocitopênica imune na criança: qual a nossa realidade? Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, São Paulo, v. 31, n. 1, p. 3-4, 2009. BARCELOS, L. F.; AQUINO, J. L. Tratado de Análises Clínicas. 1. ed. Rio de Janeiro: Atheneu, 2018. FERREIRA, C. N. et al. O novo modelo da cascata de coagulação baseado nas superfícies celulares e suas implicações. Rev. Bras. Hematol Hemoter, v. 32, n. 5, p. 416-421, 2010. FRANCO, R. F. Fisiologia da coagulação, anticoagulação e fibrinólise. Medicina, Ribeirão Preto, SP, n. 34, p. 229-237, jul./dez., 2001. GOMES, M. E. W et al. Antagonistas do receptor plaquetário GPIIb/IIIa. Revista da Associação Médica Brasileira, São Paulo, v. 46, n. 3, p. 255- 64, 2000. HOFFBRAND, A. V.; MOSS, P. A. H. Fundamentos em Hematologia. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2013. MALUF JUNIOR, P. T. Púrpura trombocitopênica imune: diagnóstico e tratamento. Pediatria, São Paulo, v. 3, n. 29, p. 222-231, 2007. MELO, M.; SILVEIRA, C. M. Laboratório de Hematologia: teorias, técnicas e atlas. 1. ed. Rio de Janeiro: Rubio, 2014. MURAHOVSCHI, A. C. S. F. et al. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas: Púrpura Trombocitopênica Idiopática, 2013.SILVA, P. H. et al. Hematologia laboratorial: teoria e procedimentos. Porto Alegre: Artmed, 2016. TONACO, L. C. et al. Púrpura trombocitopênica trombótica: o papel do fator von Willebrand e da ADAMTS13. Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, São Paulo, v. 32, n. 2, p. 155-61, 2010. 03/03/2024, 10:31 Coagulação e alterações da hemostasia https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03908/index.html# 50/50 Material para download Clique no botão abaixo para fazer o download do conteúdo completo em formato PDF. Download material O que você achou do conteúdo? Relatar problema javascript:CriaPDF()
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