MARC 12 Hemostasia e Distúrbios da Coagulação

Prévia do material em texto

1 MARC 12 – Heloísa Paraíso 7ºP 
Hemostasia e Distúrbios da Coagulação 
HEMOSTASIA 
CONCEITO 
A hemostasia pode ser definida como uma série complexa de fenômenos biológicos 
que ocorre em imediata resposta à lesão de um vaso sanguíneo com objetivo de 
deter a hemorragia. O mecanismo hemostático inclui três processos: hemostasia 
primária, coagulação (hemostasia secundária) e fibrinólise. Esses processos têm em 
conjunto a finalidade de manter a fluidez necessária do sangue, sem haver 
extravasamento pelos vasos ou obstrução do fluxo pela presença de trombos. 
 
HEMOSTASIA PRIMÁRIA 
É o processo inicial da coagulação desencadeado pela lesão vascular. 
Imediatamente, mecanismos locais produzem vasoconstrição, alteração da 
permeabilidade vascular com produção de edema, vasodilatação dos vasos 
tributários da região em que ocorreu a lesão e adesão das plaquetas. 
• A atriz principal nessa fase são as plaquetas que são originadas dos 
megacariócitos. 
 
 
Plaquetas 
• As plaquetas são fragmentos anucleados dos megacariócitos. 
• Elas podem estar online e offline 
✓ Célula offline: mais murcha e encontra-se toda invaginada com a 
membrana plasmática recolhida, chamado de sistema canalicular; 
✓ Célula online: a membrana plasmática se estica e tem-se o sistema 
canalicular aberto. Quando isso ocorre, esgota-se a reserva de 
membrana da plaqueta e ela fica toda exposta, expondo diversas 
proteínas que irão ajudar na adesão plaquetária. 
 
 
2 MARC 12 – Heloísa Paraíso 7ºP 
• As plaquetas quando se encontram ativadas expõem também os grânulos-
alfa e grânulos densos; 
✓ Grânulos-Alfa: fator de Von Willebrand, fibronectina e 
fibrinogênio 
✓ Grânulos densos: ADP e cálcio 
• Exposição também de glicoproteínas que estão ancoradas no 
citoesqueleto: 
✓ Filamentos contráteis de actina e miosina; 
✓ Glicoproteinas (integrinas): 
- GP Ia/IIa; 
- GP Ib; 
- GP IV; 
- GP IIb/IIIa. 
Três fases da hemostasia primária: 
• Adesão 
• Ativação 
• Agregação 
Fase de adesão 
• Exposição da matriz subendotelial (exposição do colágeno) 
• Ao romper o vaso, ocorre a exposição do colágeno que já faz parte da 
parede do vaso. Ao expor, a plaqueta irá ligar-se a esse colágeno e essa 
ligação se dará por meio das proteínas presentes no citoesqueleto da 
plaqueta. 
• Glicoproteínas: 
✓ 1º proteínas que se ligam são: GP Ia/IIa e GP IV → ligação fraca 
✓ Adesão efetiva: Fator de Von Willebrand que irá ligar GP Ib ao 
colágeno 
 
Fase de ativação 
• Estimulação pelos agonistas plaquetários: 
✓ Colágeno 
✓ Epinefrina 
✓ Serotonina → vasoconstrição 
✓ Trombina 
✓ Glicoproteína IV 
• Deixam a plaqueta mais robusta → acabam com as invaginações → 
aumenta a superfície de contato → mais receptores de adesão e exposição 
dos receptores de agregação 
• Liberação de ADP → ativação da Fosfolipase A2 → síntese de Tromboxano 
A2 pela COX-1. 
✓ O tromboxano A2 é responsável por recrutar as plaquetas. Ele irá 
emitir um sinal e chamar todas as plaquetas para o local do 
sangramento. 
• Além disso, quando se tem a ativação da plaqueta tem-se também a 
exposição do fosfolipídio plaquetário na membrana da plaqueta 
(importante na hemostasia secundária) 
Fase de agregação 
• Exposição dos receptores na membrana 
• Ligação da GP IIB/IIIa com fibrinogênio 
• Formação do trombo branco (fim da hemostasia primária) 
 
Medicamentos que inibem a agregação 
→ São antiagregantes plaquetários 
 
3 MARC 12 – Heloísa Paraíso 7ºP 
• AAS: irá acetilar a COX1 → sem tromboxano A2 → sem agregação 
plaquetária. 
• Clopidogrel/prasugrel/ticagrelor: inibem o receptor de ADP (P2Y12) → 
sem ativação da fosfolipase A2 → sem agregação plaquetária. 
HEMOSTASIA SECUNDÁRIA (cascata de coagulação) 
O objetivo da hemostasia secundária é a formação da rede de fibrina para dar 
estabilidade ao trombo branco. 
• Evita deslocamento e ressangramento; 
• Formação do coágulo → trombo vermelho 
Os responsáveis pela formação da rede de fibrina são um conjunto de proteínas 
plasmática (os fatores de coagulação) que podem ser ativadas e inativadas com 
uma cascata de eventos para produção de fibrina. 
Local que são produzidos: 
• Fígado (a exceção do fator VIII) 
• Alguns irão precisar de modificações quando ficam prontos e essa 
modificação é dependente de vitamina K; 
• Fatores Vitamina K dependentes: 
✓ II, VII, IX, X → carboxilação dos resíduos de ácido glutâmico → 
ancoragem no fosfolipídio plaquetário 
Para formação da rede de fibrina é preciso converter a protrombina em trombina. 
A trombina irá converter o fibrinogênio em fibrina. Isso é possível por meio da via 
intrínseca e extrínseca. 
 
Via intrínseca 
• Fatores 12, 11, 9, 8; 
• Vai ser ativada pelo contato do sangue com a superfície de carga negativa 
(como o colágeno); 
• Terá a liberação do CAPM (Cininogênio de Alto Peso Molecular); 
• Esse CAPM que dará início a via intrínseca da coagulação. 
• Cofatores: 
✓ Cálcio 
✓ Fosfolipídio plaquetário 
✓ Fator VIIIa 
• Formação do fator X → início da via comum 
Via extrínseca 
• Principal fator de coagulação da via extrínseca é o fator tecidual e o fator 7 
• Fatores vitamina K dependentes (pois o 7 é o principal fator vitamina k 
dependente); 
• Será ativada pelo contato do sangue com o fator tecidual que vai ser 
liberado após a lesão endotelial; 
• Transformação do VII em VIIa → 10 
• Cofatores: 
✓ Cálcio 
✓ Fosfolipídio plaquetário 
• Formação do fator X → início da via comum 
 
 
4 MARC 12 – Heloísa Paraíso 7ºP 
 
 
 
 
FATORES ANTI-COAGULANTES 
Para não sair trombosando tudo no corpo! 
• O endotélio integro é o principal regulador; 
• Endotélio integro = sem colágeno e sem fator tecidual para iniciar os 
eventos coagulantes; 
• Inibidores da hemostasia primaria: 
✓ Óxido nítrico 
✓ Prostaciclina: inibem os agonistas da ativação plaquetária 
✓ ADPase → inibe o ADP 
• Inibidores da hemostasia secundaria: 
✓ Trombomodulina → se liga a trombina → ativa a proteína C → 
degradação dos fatores VIIIa e Va → cofatores da via intrínseca e 
da via comum 
✓ Produção da proteína S → inativação dos fatores Va, VIIIa e Xa 
✓ Heparan-Sulfato → ativação da antitrombina III → hidrolisa os 
fatores vitamina K dependentes e outros 
✓ Inibidor da via do fator tecidual → inibição da via extrínseca 
• Sistema fibrinólise 
✓ Ativador tecidual de plasminogênio → transforma o plasminogênio 
em plasmina → degradação dos coágulos de fibrina 
 
COAGULOPATIAS 
Os distúrbios da coagulação surgem quando há redução da função de uma ou mais 
pró-enzimas envolvidas no mecanismo de coagulação ou na inibição desta, 
podendo resultar em manifestações hemorrágicas ou trombóticas, 
respectivamente. Esses distúrbios podem ser congênitos ou adquiridos. 
COAGULOPATIAS CONGÊNITAS 
• Pouco frequentes 
• Resultam de e alterações quantitativas e/ou qualitativas de fatores da 
coagulação. 
 
5 MARC 12 – Heloísa Paraíso 7ºP 
• Entre as coagulopatias hereditárias, a doença de von Willebrand (DVW) e 
as hemofilias são as mais comuns. As deficiências de fatores I 
(fibrinogênio), II, V, VII, XI e XIII são consideradas coagulopatias raras. 
 
➔ Doença de von Willebrand 
Introdução 
• A doença de von Willebrand (DVW) é uma anormalidade hemorrágica 
causada por redução e/ou disfunção do fator von Willebrand (FVW). 
• É a doença hemorrágica hereditária mais comum, acometendo de 0,8 a 2% 
da população. 
• Autossômico dominante (tipo 1, 80%) 
• Autossômico recessivo (tipo 3, raro) 
FvW tem 2 funções principais: 
• Adesão plaquetária 
• Manutenção dos níveis de fator VIII 
Classificação 
• Tipo 1 e 3: deficiência quantitativa 
• Tipo 2: deficiência qualitativa 
✓ Tipo 2B: terá plaquetopenia 
✓ Tipo 2 N: deficiência do fator VIII associado 
 
Quadro clínico 
• Sangramento cutâneo-mucoso 
• Menorragia → mulheres em idade fértil 
• Hemorragia pós-traumática e pós-operatória 
• Tipo 2N e 3 → pode haver hemartroseLaboratório 
• Dosagem do fator VIII 
• TTPA (tempo de tromboplastina parcial ativada) prolongado (fator VIII baixo) 
• Plaquetopenia → tipo 2B 
• Dosagem do fator de von Willebrand 
• Atividade do cofator da ristocetina (atividade do fator de von Willebrand) 
 
Tratamento 
• Medidas locais → ácido tranexâmico (sangramento leve) 
• Desmopressina (1-deamino-8-arginina vasopressina – DDAVP) → 
principalmente no tipo 1 (aumenta a exposição e disponibilidade do fator 
de von Willebrand). 
✓ Dose de 0,3 mcg/kg, por via endovenosa (diluído em 50 a 100 mL 
de solução salina) ou subcutânea, elevando as concentrações do 
FVW e do fator VIII. 
✓ Também pode ser administrado por spray intranasal, em doses de 
150 a 300 mcg. 
• Os concentrados plasmáticos contendo fator VIII e FVW são indicados 
para os pacientes que não apresentam resposta ao DDAVP, ou quando ela 
é inadequada para a ocasião em questão. 
 
➔ Hemofilia 
Introdução 
As hemofilias A e B (doença de Christmas) compreendem uma categoria de 
doenças hemorrágicas hereditárias, que resultam de anormalidades qualitativas 
ou funcionais dos fatores VIII e IX, respectivamente. 
 
6 MARC 12 – Heloísa Paraíso 7ºP 
• Embora sejam doenças de transmissão recessiva ligada ao cromossomo X, 
em 30 a 40% dos casos de hemofilia A não há história familiar, enquanto 
na do tipo B a maioria dos pacientes relata história familiar de diátese 
hemorrágica. 
Quadro clínico 
• Quadros hemorrágicos que podem ocorrer após traumatismos de mínima 
intensidade; 
• Hemartroses e hematomas musculares, frequentemente ocorrem sem 
associação com traumatismos; 
• Hemofilia grave é definida como < 1% de atividade de fator, enquanto 1 a 
5% e > 5% são definidas como moderada e leve, respectivamente. 
• Quando o nível plasmático é superior a 40%, não há manifestações 
hemorrágicas. 
• As manifestações clínicas das hemofilias A e B são idênticas. 
• Sangramento em: 
✓ Tecidos moles 
✓ Associados a injeção intramuscular e cirurgia 
✓ Cavidade oral por lesão de língua ou lábios. 
• Hermartrose - sangramento dentro das articulações 
✓ Se origina dos vasos sinoviais, e a hemorragia ocorre dentro da 
cavidade articular; 
✓ Em crianças, sinais precoces de sangramento incluem irritabilidade 
e diminuição do uso do membro acometido; 
✓ Em crianças mais velhas e adultos, os pacientes descrevem uma 
sensação premonitória – aura –, representada pela sensação de 
formigamento e calor na articulação pouco antes do início do 
edema e da dor. A seguir, ocorrem desconforto e discreta limitação 
da mobilidade articular, seguidos de dor, aumento do volume e da 
temperatura, e limitação da movimentação da articulação 
acometida; 
✓ As mais frequentemente acometidas são joelhos, cotovelos, 
tornozelos, ombros, coxofemorais e punhos; 
✓ Geralmente acometem uma articulação, porém acometimento de 
múltiplos locais não é incomum; 
✓ Sangramentos de repetição levam à destruição articular. 
• Hemorragias intramusculares 
✓ Segunda causa mais comum de sangramento; 
✓ Espontaneamente ou após pequenos traumas; 
✓ Compressão de estruturas vitais, com concomitantes isquemia 
distal, contraturas e neuropatia (síndrome compartimental); 
• Hematúria 
✓ Manifestação clínica frequente da hemofilia grave; 
✓ Geralmente é benigna e não se associa com perda da função renal; 
✓ Indolor ou dor lombar e abdominal, tipo cólica renal (coágulos na 
pelve renal ou no ureter); 
• Sangramentos de língua, garganta ou pescoço podem se desenvolver 
rapidamente e são particularmente perigosos, pois podem provocar rápida 
obstrução das vias aéreas; 
• Sangramento do trato gastrintestinal; 
• Sangramento intracraniano 
✓ Qualquer hemofílico com cefaléia não-habitual, sobretudo se 
intensa e de duração superior a quatro horas, deve ser investigado 
quanto à presença de sangramento intracraniano. 
• As epistaxes são comuns nos hemofílicos graves e, muitas vezes, são 
desencadeadas por infecções das vias aéreas superiores, com congestão 
nasal. 
 
 
7 MARC 12 – Heloísa Paraíso 7ºP 
 
Diagnóstico 
• Investigação da história familiar, particularmente do lado materno da 
família; 
• Baseia-se na história clínica, no exame físico e nos exames laboratoriais; 
• O diagnóstico definitivo é feito pela dosagem dos fatores VIII e IX; 
• Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) encontra-se prolongado; 
• Normalidade da contagem plaquetária, do tempo de protrombina (TP) e 
do tempo de sangramento (TS). 
Tratamento 
• É complexo e caro; 
• Terapia de reposição de concentrado do fator deficiente, tratamento 
adjuvante, tratamento preventivo e tratamento das complicações da 
doença e daquelas decorrentes de sua terapia; 
• Uso do DDAVP: pode tornar desnecessária a reposição do fator deficiente 
nos pacientes com hemofilia A leve ou moderada; 
• A reposição do fator VIII ou IX deve ser feita o mais precocemente possível, 
quando indicada. Deve-se considerar o nível do fator a ser alcançado, o 
qual varia com o tipo e o local do sangramento ou com o procedimento a 
ser realizado; 
• As drogas antifibrinolíticas têm sido utilizadas como terapia adjuvante nos 
sangramentos mucosos, sendo muito úteis nos procedimentos 
odontológicos. A dose usual do ácido tranexâmico é de 20-25 mg/kg/dose, 
por via oral, três vezes ao dia, e a dose do ácido épsilon aminocapróico é 
de 50-60 mg/kg/dose, quatro vezes ao dia. Essas medicações devem ser 
evitadas em pacientes que apresentem hematúria. 
• Não devem ser utilizados medicamentos que possam interferir na função 
plaquetária (sobretudo os que contenham ácido acetilsalicílico), nem deve 
ser utilizado medicamento com aplicação por via intramuscular. 
• Entre as complicações decorrentes do tratamento, encontram-se as 
doenças transmissíveis por hemocomponentes ou hemoderivados e o 
desenvolvimento de aloanticorpos (inibidores) contra o fator deficiente. 
 
COAGULOPATIAS ADQUIRIDAS 
Os distúrbios adquiridos da coagulação são muito mais frequentes na prática 
médica do que as anormalidades congênitas. Além disso, são muito mais 
complexos, uma vez que geralmente ocorrem múltiplas anormalidades da 
coagulação e comprometimento do número e da função das plaquetas. 
➔ Coagulação intravascular disseminada (CIVD) 
Introdução 
• A coagulação intravascular disseminada é uma síndrome caracterizada 
pela ativação sistêmica da coagulação, que leva ao depósito intravascular 
de fibrina na microvasculatura e ao consumo simultâneo de fatores da 
coagulação e plaquetas. 
 
• A CIVD é sempre secundária a uma doença de base, e as mais frequentes 
estão listadas na Tabela VIII. 
 
8 MARC 12 – Heloísa Paraíso 7ºP 
 
Etiologia e fisiopatologia 
• A patogênese central da CIVD é a geração excessiva e descontrolada de 
trombina, levando ao depósito disseminado e sistêmico de fibrina 
intravascular. Isso resulta no consumo dos fatores de coagulação, tais 
como fibrinogênio e fatores V e VIII. 
• A trombina atua também como um potente agonista plaquetário que 
provoca ativação e agregação plaquetárias. Além disso, induz a liberação 
de t-PA pela célula endotelial, com subsequente fibrinólise. 
Achados clínicos 
• Dependem do fator desencadeante e da velocidade com a qual o evento 
inicial se propaga. 
• Se a ativação ocorre lentamente um excesso de pró-coagulantes é 
produzido, predispondo a trombose. 
• Ao mesmo tempo, enquanto o fígado conseguir compensar o consumo de 
fatores e a medula óssea mantiver uma contagem plaquetária adequada, 
não haverá manifestação hemorrágica. 
• CIVD crônica: o paciente poderá permanecer assintomático, com aumento 
dos níveis de produtos de degradação de fibrina, ou apresentar 
manifestações de trombose venosa e/ou arterial. 
• CIVD aguda: ocorre exposição a grande quantidade de fator tecidual em 
um curto período, com geração maciça de trombina, e os mecanismos de 
controle e os compensatórios não têm tempo suficiente para se recuperar.Ocorrem coagulação intravascular e depleção de plaquetas, fibrinogênio, 
protrombina e fatores V e VIII, além da produção de produtos de 
degradação da fibrina, os quais vão interferir na hemostasia. A 
consequência clínica é uma diátese hemorrágica sistêmica, e, por causa do 
depósito disseminado de fibrina intravascular, ocorrem injúria isquêmica 
de tecidos e anemia hemolítica microangiopática. As manifestações 
hemorrágicas de qualquer tipo podem ser encontradas na CIVD aguda: 
equimoses generalizadas, petéquias, sangramento em locais de punção 
ou cateteres. Além do sangramento, os pacientes podem apresentar 
tromboembolismo e disfunção renal, hepática, pulmonar e do sistema 
nervoso central. 
 
 
 
9 MARC 12 – Heloísa Paraíso 7ºP 
Diagnóstico 
• Geralmente, o diagnóstico é feito considerando a doença de base e uma 
combinação de testes laboratoriais. 
• Testes realizados em série são mais úteis do que um exame laboratorial 
realizado isoladamente. 
 
Tratamento 
• Tratamento da doença de base; 
• Porém, muitas vezes, essa coagulação persiste mesmo após o emprego de 
medidas adequadas; 
• Até o momento não foi comprovada a eficácia do tratamento com plasma 
e concentrado de plaquetas, contudo esta é uma opção quando o paciente 
tem sangramento ativo ou apresenta risco hemorrágico ou precisa de 
procedimento invasivo; 
• Uso de heparina; 
• As drogas antifibrinolíticas somente são indicadas para pacientes com 
aumento da atividade fibrinolítica, como na leucemia aguda 
promielocítica (LMA-M3), e para aqueles com CIVD associada a neoplasia 
ou quando há sangramento excessivo sem resposta à terapia de reposição; 
• Concentrado de proteína C ativada recombinante humana (rhAPC): CIVD 
relacionada a processo séptico. 
 
➔ Doença hepática 
Como o fígado desempenha papel central e complexo no processo hemostático, 
as doenças hepáticas podem cursar com comprometimento variável da 
hemostasia, decorrente de inúmeros fatores: 
• defeitos quantitativos e qualitativos das plaquetas; 
• redução da síntese de fatores e inibidores da coagulação, deficiência de 
vitamina K; 
• síntese de fatores de coagulação com defeitos funcionais; 
• redução da depuração de fatores da coagulação ativados; 
• hiperfibrinólise e coagulação intravascular disseminada. 
Em pacientes com doença hepática grave, todos os fatores da coagulação, exceto 
o FVW, podem estar deficientes, como consequência da falência de síntese pelo 
hepatócito. 
• Geralmente, existe uma correlação com a gravidade da hipoalbuminemia, 
porém pode haver exceções. 
• Uma dieta pobre e a má absorção decorrente da produção inadequada de 
sais biliares contribuem para a diminuição da carboxilação de precursores 
dos fatores dependentes de vitamina K. 
A presença de disfibrinogenemia é a anormalidade qualitativa mais comumente 
encontrada nas doenças hepáticas, agudas e crônicas, e nos hepatomas. A 
fibrinólise aumentada é um achado comum na fase avançada das hepatopatias e 
na falência hepática. É encontrada também nas hepatopatias crônicas, 
principalmente quando há presença de ascite, mostrando correlação com a 
gravidade da doença. Com uma certa frequência, alterações laboratoriais na 
cirrose descompensada se assemelham à CIVD. Níveis plaquetários relativamente 
estáveis e níveis caracteristicamente elevados de fator VIII fazem a distinção com 
a CIVD. 
Manifestações clínicas 
• Variam de simples alterações dos testes laboratoriais a manifestações 
hemorrágicas, às vezes graves, e, menos frequentemente, trombóticas. 
Eventos trombóticos, como trombose venosa profunda e embolia 
pulmonar, ocorrem em 0,5-1% dos pacientes cirróticos. 
Tratamento 
• O tratamento das anormalidades hemostáticas da doença hepática está 
indicado apenas durante sangramento de varizes esofágicas, cirurgia ou 
antes de procedimentos invasivos. 
 
10 MARC 12 – Heloísa Paraíso 7ºP 
• Agentes específicos incluem vitamina K, oral ou parenteral, quando há 
suspeita de deficiência (colestase, desnutrição e terapia antimicrobiana). 
• Utilizam-se também: plasma fresco congelado (PFC), transfusão de 
plaquetas, concentrado de complexo protrombínico e crioprecipitado, de 
acordo com a situação clínica e o achado laboratorial. 
• O uso de novos agentes hemostáticos deve ser direcionado para a situação 
clínica e para a definição da alteração hemostática específica (por exemplo, 
plaquetopenia, hipofibrinogenemia e hiperfibrinólise). 
• O fator VII ativado recombinante se mostrou eficaz em subgrupos de 
pacientes cirróticos com sangramento do trato gastrintestinal alto 
submetidos a procedimentos invasivos, levando a menor sangramento e a 
nenhum ressangramento em 24 horas. 
• Também são utilizados agentes antifibrinolíticos e o DDAVP. 
 
➔ Púrpura trombocitopênica idiopática 
É uma doença autoimune que se caracteriza pela destruição das plaquetas. 
Manifestações clínicas 
• Podem apresentar pontos roxos diminutos na pele (petéquias) e sangrar 
com facilidade; 
• Algumas pessoas não apresentam sintomas; 
• Na PTI crônica, a fadiga é comum. 
• Hemorragia na pele pode ser o primeiro sinal; 
• As gengivas podem sangrar e pode aparecer sangue nas fezes ou na 
urina; 
• Os períodos menstruais ou hemorragias nasais podem ser incomumente 
intensos; 
• Equimoses; 
• A hemorragia se agrava à medida que o número de plaquetas se reduz. 
• As pessoas com escassez de plaquetas podem perder grandes 
quantidades de sangue em seu trato digestivo ou sofrer hemorragias 
cerebrais com risco à vida apesar de não terem sofrido qualquer lesão. 
Pode ocorrer dor de cabeça com sangramento dentro do cérebro. 
Diagnóstico 
• Exames de sangue para medir a contagem de plaquetas e a coagulação; 
• Exames para descartar outros distúrbios que causam uma baixa 
contagem de plaquetas e sangramento; 
• Diagnóstico de PTI quando a contagem de plaquetas for inferior a 100.000 
por microlitro de sangue (menos de 100 × 109 por litro) sem uma 
diminuição semelhante no número de glóbulos vermelhos ou de 
glóbulos brancos e quando não houver outra explicação clara para a 
trombocitopenia, como uma infecção ou o uso de certos medicamentos; 
• Não existe um exame bem estabelecido para confirmar que uma pessoa 
tem PTI. 
Tratamento 
• Corticoides; 
• Imunoglobulina intravenosa, agonistas de receptores de trombopoietina, 
ou imunossupressores (por exemplo, rituximabe, azatioprina ou 
micofenolato); 
• Às vezes, retirada do baço; 
• Raramente, transfusões de plaquetas.