Farmacologia dos Opioides

Prévia do material em texto

Camila Mariana Castro de Oliveira 
Medicina Nove de Julho
Farmacologia dos opióides 
 
➛ Ópio: droga vegetal derivada da Papaver somniferum 
(papoula) 
 ✓ Naturais - ex: morfina, 
codeína 
 ✓ Semi-sintéticos - ex: 
heroína 
 ✓ Sintéticos - ex: fentanil 
 ✓ Endógenos - ex: endorfina 
➛ Melhores fármacos 
analgésicos - dor crônica e aguda 
➛ Quando utilizada em doses altas causa sedação 
➛ São fármacos que removem a dor e o aspecto emocional 
negativo da dor - quando utilizados em doses corretas não 
causa a perda da consciência, sensibilidade e coordenação 
➛ A diferença entre esses fármacos está na dose e na 
farmacocinética (via de administração) 
➛ Não são indicados para dores neuropaticas - dor no nervo 
(ex: neuropatia diabética) 
➛ Todo opióide causa dependência química - necessidade 
de continuar utilizando o fármaco, caso contrário o paciente 
sofre com a falta dele (abstinência -> hiperalgesia) 
➛ Receita amarela 
Mecanismo de ação: 
➛ Todos os opióides são agonistas do receptor mi-opióide 
(MOR) 
 ✓ Três subtipos de receptores opióides: mi, delta e kappa 
➛ Os receptores opióides são acoplados a proteína G 
inibitória - são todos inibitórios 
 ✓ Causam a hiperpolarização do neurônio - por conta da 
abertura de canais de K+ 
 ✓ Isso faz com que haja o impedimento da formação de 
novas sinapses em neurônios 
➛ Todos peptídeos - variam de 5 a 20 aminoácidos 
➛ Met-encefalina, Leu-encefalina, Beta-endorfina, Dinorfina-A, 
Dinorfina-B, Alfa-endorfina, endomorfina 
➛ Produzida no: 
 ✓ Hipotálamo 
 ✓ Núcleo do trato solitário 
 ✓ Hipófise - glândula pituitária 
 ✓ Medula adrenal 
 ✓ Estômago e intestino 
➛ Envolvidas no: 
 ✓ Processamento da dor 
 ✓ Modulação do comportamento afetivo 
 ✓ Controle motor 
 ✓ Controle do sistema nervoso autônomo 
 ✓ Funções neuro endocrinológicas 
➛ Todos GRPCRs, do tipo Gi 
➛ Amplamente distribuídos no SNC e medula espinal - 
possuem ação central e periférica 
Farmacologia dos opioides
Introdução: 
Agonias endógen - Endorfina:
Receptor Opióid:
Camila Mariana Castro de Oliveira 
Medicina Nove de Julho
➛ A ativação promove a redução da liberação de 
neurotransmissores (substância P e glutamato) por isso são 
depressores do SNC 
➛ Presente em diversos tecidos periféricos - vasos, coração, 
pulmões, intestino, sistema imune 
Efeitos da estimulação do receptor 
μ-opióide: 
➛ Analgesia - indicação terapêutica 
 ✓ Diminuição total ou parcial da dor. A dor pode ainda ser 
sentida mas perde o componente emocional negativo 
 ✓ Não há perda de consciência, fala, coordenação motora, 
sensibilidade tátil ou de temperatura 
 ✓ Eficiente para dores crônicas e agudas 
 ✓ Dores neuropáticas são mais difíceis de serem tratadas 
com opióides 
➛ Constipação - pode atuar como efeito colateral ou como 
indicação terapêutica para pacientes com diarreia 
(Loperamida - opióide que não tem ação no SNC pois é 
substrato da glicoproteína P) 
 ✓ Piora o quadro de náusea 
 ✓ Inibe as secreções intestinais e bile 
➛ Sedação - sonolência 
➛ Miose - importante para o diagnóstico de intoxicação 
➛ Inibição do reflexo da tosse 
 ✓ Inibição direta do centro promotor da tosse 
 ✓ Não está diretamente ligado a inibição respiratória 
➛ Náuseas e vômitos 
 ✓ Estímulo direto do quimiorreceptor na medula 
 ✓ Pode ser revertido com antagonista 5-HT3 
(ondansetrona) e procinéticos (metoclopramida) 
➛ Depressão respiratória 
 ✓ Perde a sensibilidade ao CO2 - a administração de O2 
pode piorar o quadro pois retira o estímulo da pO2 
 ✓ Pode levar a morte 
 ✓ Diminuição da frequência e volume de respiração 
 ✓ Piora com álcool, sedativos, anestésicos, ansiolíticos 
 ✓ Sono pode levar a apneia 
➛ Bradicardia e Hipotensão ortostática - ocorre por conta de 
uma depressão do tônus simpático (efeito central) 
➛ Vasodilatação periférica (Prurido) - devido a liberação de 
histamina 
➛ Rigidez muscular 
 ✓ Principalmente fentanil 
 ✓ Pode ser revertida com bloqueadores da junção 
neuromuscular 
➛ Inibição do estímulo para micção 
➛ Efeito neuroendócrinos 
 ✓ Inibe a liberação dos hormônios 
 - Testosterona, cortisol, gonadotrofinas, LH, FSH 
 - Diminui a libido e promove irregularidades no ciclo 
menstrual 
Farmacodinâmica: 
➛ Os receptores opióides estão acoplados à proteína Gi/Go 
e quando estimuladas: 
 ✓ Inibem adenilciclase e reduzem a concentração de AMPc 
 ✓ Promovem a abertura de canais de potássio 
(hiperpolarização) 
 ✓ Inibem a abertura de canais de cálcio voltagem 
dependente - redução da liberação de neurotransmissores 
 ✓ Ativação de PKC e PLC 
➛ A ativação aguda leva a: 
 ✓ Dessensibilização: 
 - Perda rápida do efeito de ativação do receptor 
 - Acontece por internalização e fosforilação do receptor 
➛ A ativação prolongada leva a: 
 ✓ Tolerância: 
 - Perda progressiva da efetividade, perda da potência 
 - A perda do efeito pode ser revertida com o aumento 
da dose 
 - A tolerância é reversível com o tempo 
 - É dependente do órgão -> rápida: euforia; moderada: 
constipação, êmese, analgesia, sedação, depressão 
respiratória; lenta: miose 
 - Efeito de tolerância cruzado com outros opióides 
Tríade fatal do opióide -> sedação, vômito 
e depressão respiratória 
Camila Mariana Castro de Oliveira 
Medicina Nove de Julho
Dependência: 
➛ Enquanto o paciente for tolerante à opióides ele será um 
dependente 
➛ Todo usuário prolongado se torna dependente 
➛ A falta da estimulação dos receptores leva a uma 
hiperativação celular que promove a “síndrome de 
abstinência” 
 ✓ Agitação, hiperalgesia, hipertermia, hipertensão, diarréia, 
midríase, secreção de hormônios 
 ✓ Quadro só é revertido com a administração de opióides 
 ✓ O aparecimento do quadro é altamente aversivo e leva o 
usuário a buscar mais opióides 
Vicio: 
➛ É um padrão comportamental de uso compulsivo 
➛ Nem todo dependente se torna um viciado 
➛ Os efeitos negativos da abstinência são piores que os 
efeitos negativos sociais do vício (por exemplo: falsificação de 
receitas, roubo de medicação, uso de opioides ilegais) 
➛ Agonistas plenos: 
 ✓ Todos tem 100% de efeito 
 ✓ Todos causam os mesmos efeitos terapêuticos e 
adversos 
 ✓ A diferença entre eles é a potência (dose necessária 
para atingir o efeito desejado) e a farmacocinética 
(biodisponibilidade via oral e tempo de duração do efeito) 
 ✓ Exemplos: 
 - Fentanil: mais potente de todos, não é absorvido via oral, 
duração de 5min 
 - Morfina: pouco absorvido via oral, duração de 3h 
 - Metadona: muito absorvido via oral, duração de 24h -> 
usada para tratamento de dependência química 
➛ Agonista parcial: buprenorfina - é mais potente que a 
morfina, mas não atinge o mesmo efeito 
Fentanil ou fentanila: 
➛ Fármaco sintético 
➛ Modelo bicompartimental - distribuição rápida e eliminação 
lenta 
➛ Mais potente que a morfina 
➛ Início de ação em 1min 
➛ Duração de efeito aproximadamente de 5min (dose única 
e baixa) - é contexto dependente, ou seja o efeito depende 
da posologia administrada 
➛ Usada na anestesia por ter ação rápida e curta 
➛ Administração IV, intratecal, epidural, transdérmica (pele ou 
mucosa) ou bucal 
 ✓ Não é absorvido via oral -> é 
um “pirulito” que deve ser 
colocado somente na bochecha, 
não deve ser mordido pelo 
paciente 
➛ Efeitos adversos: semelhantes a 
morfina, com rigidez muscular, euforia, miose e bradicardia 
Síndrome de abstinência: 
- Hiperalgesia 
- Diarreia 
- Ansiedade 
- Sudorese 
- Midríase 
- Taquicardia 
- Hiperventilação 
- Hipertermia 
- Lacrimejamento e rinorreia 
- Bocejos, insônia 
- Calafrios
Fármac Opióid - Agonias: 
Camila Mariana Castro de Oliveira 
Medicina Nove de Julho
➛ É indicado para analgesia em cirurgias e para dores 
crônicas intensas 
➛ Alfentanil, sufentanil, rinifentanil 
Morfina: 
➛ Alcaloidenatural - extraído do ópio (papoula) 
➛ É a referência da classe 
➛ Agonista ouro com afinidade pelo MOR 
➛ Analgésico potente - indicada em dores agudas e crônicas, 
exceto as dores neuropáticas 
➛ Início do efeito: 5-10min e Duração do efeito: 3-4h -> não 
dura um dia inteiro, é necessário múltiplas doses ao dia 
➛ Pode ser administrada via oral, sublingual, bucal, rectal, 
subcutâneo, intranasal, intravenoso, intratecal, epidural 
e inalada ou nebulizada. 
➛ Só 25% da dose oral é absorvida (efeito de primeira 
passagem) 
 ✓ A dose via oral é sempre 3x maior que a injetável 
➛ Metabolismo hepático: 
 ✓ 6-glucuronil: ativo 
 ✓ 3-glucuronil: inativo 
➛ Meia vida de 2h 
➛ Excreção renal 
➛ Penetra lentamente no SNC - outros fármacos da classe 
que são mais lipofilicos (fentanil, heroína) penetra, mais 
rapidamente e tem ação mais rápida 
Efeitos adversos: 
➛ Depressão respiratória - atenção com enfisema e 
obesidade 
➛ Náusea e vômito 
➛ Confusão mental 
➛ Prurido, urticária, asma, choque anafilático - devido a 
liberação de histamina 
➛ Constipação 
➛ Disforia, euforia, alucinações, convulsão 
➛ Sedação 
➛ Hipotensão 
➛ Retenção urinária 
➛ Miose 
Codeína: 
➛ Alcaloide natural 
➛ É um pró-fármaco da morfina -> codeína quando 
metabolizada vira morfina (ação da CYP) 
 ✓ Pode sofrer interação medicamentosa e variabilidade 
genética 
➛ Baixa potência analgésica - dor leve a moderada 
➛ 10% da dose é convertida em morfina (CYP2D6) 
 ✓ 10% de caucasianos não tem a enzima que converte 
 ✓ 30% de africanos tem está enzima superexpressada 
➛ Indicada como antitussigeno 
➛ Pode ser associada a AINEs (dores de cabeça, costas) 
➛ Não induz euforia nem constipação intensa 
➛ Efeito de primeira passagem é baixo 
➛ Efeitos adversos: semelhantes a morfina, mas mais fracos. 
Discreta euforia, desorientação, ansiedade, constipação leve 
Tramadol: 
➛ Opióide sintético 
➛ Agonista ouro fraco com afinidade pelo MOR 
➛ Promove a recaptação de noradrenalina e serotonina 
 ✓ Agonista 5-HT2c 
 ✓ Agonista muscarinico 
➛ Não tem efeito antitussígeno 
➛ Indicado na dor aguda (leve a moderada, associada ou não 
ao AINEs) 
➛ Efeitos adversos: náusea, vômito, tontura, boca seca, 
sedação e cefaleia 
 ✓ Existem casos de convulsões em pacientes predispostos 
Meperidina/petidina: 
➛ Opióide sintético, efeitos semelhantes à morfina 
➛ Baixa potência analgésica 
➛ Efeitos de curta duração 
➛ Tem efeitos serotoninérgicos e anticolinérgicos 
➛ Indicada como anestésico para a dor aguda pós-parto, de 
efeito euforizante e de dependência. moderada à grave. 
➛ 50% da dose oral sofre a primeira passagem 
Camila Mariana Castro de Oliveira 
Medicina Nove de Julho
➛ Não é indicada para tosse ou diarréia 
➛ Efeitos adversos: similar a morfina, com menor efeito 
euforizante, menor constipação - Pode causar convulsões 
Metadona: 
➛ Opióide sintético 
➛ Efeitos semelhantes a morfina 
➛ Efeito de longa duração (meia vida maior que 24h) 
➛ Indicação para dor crônica e manutenção de dependentes 
químicos - a metadona evita o aparecimento dos sintomas de 
abstinência 
➛ Administrado via oral por ter pequeno efeito de primeira 
passagem (biodisponibilidade de 80%) 
➛ Aumenta QT - pode causar arritmia e torsade de pointes 
➛ Efeitos adversos: similar a morfina, menor efeito 
euforizante 
Remifentanila: 
➛ Opioide sintético 
➛ Ação similar e mais potente que a morfina 
➛ Agonista MOR 
➛ Usada na anestesia por ter ação rápida e curta (meia vida 
de 1min) 
➛ Rapidamente e completamente eliminado por esterases 
no plasma 
 ✓ Não depende do metabolismo hepático 
 ✓ Devido a sua cinética rápida é administrado apenas IV 
➛ Efeitos adversos: Semelhantes à morfina 
 
Heroína: 
➛ Opióide semi-sintético, com 
efeito eufórico intenso 
➛ Altamente viciante 
➛ Efeitos adversos: iguais a 
morfina, náusea, constipação, 
dependência e tolerância, 
depressão respiratória 
➛ Não é um problema de 
saúde pública no Brasil 
Oxicodona e hidrocodona: 
➛ Opióides semi-sintéticos, com opção de administração via 
oral devido ao menor efeito de primeira passagem. 
➛ Tem os mesmos efeitos da morfina 
➛ Efeitos adversos: náusea, constipação, dependência e 
tolerância. Pode causar alucinações (euforia) 
Buprenorfina: 
➛ Trata-se de um agonista parcial MOR 
➛ É mais potente que a morfina porém tem atividade 
intrínseca menor 
➛ Indicações como analgésico e para o tratamento de 
dependentes - evita o aparecimento da dinsdrome de 
abstinência e ainda protege contra uma possível intoxicação 
➛ Pode antagonizar os efeitos de agonistas fortes (evitando 
uma intoxicação) mas sem eliminar completamente o efeito 
analgésico 
➛ Efeitos adversos: similar a morfina, porém menos intensos 
Naloxona, naltrexona e nalorfina: 
➛ Antagonistas MOR, DOR e KOR 
➛ Isoladamente tem efeito insignificante. Só apresentam 
efeito se for usado junto com um agonista ou sob influência 
de estimulação endógena (choque) 
➛ Competem com opióides deslocando o agonista 
➛ Usados para reversão de depressão respiratória ou 
reversão da constipação 
➛ Podem induzir síndrome de abstinência em dependentes 
poucos minutos após a administração 
 ✓ Deve ser titulado aos poucos 
➛ Efeito de curta duração (meia vida de 1h) 
➛ Pode haver recaídas se opióides de longa duração 
estiverem sendo usados 
Fármac Opióid - Antagonias: 
Camila Mariana Castro de Oliveira 
Medicina Nove de Julho
➛ Causam hiperalgesia em condições de liberação de 
opióides endógenos 
➛ Aumentam a pressão arterial e promovem a liberação de 
hormônios 
➛ Naloxona é administrada apenas IV ou intranasal 
➛ Neltrexona é disponível via oral 
Naloxona: 
➛ Sintético 
➛ Antagonista competitivo 
➛ Reverte todos os efeitos dos agonistas - pode causar uma 
síndrome de abstinência instantânea 
➛ Não é absorvido via oral - usado IV ou spray nasal 
➛ É usada para tratamento da intoxicado opióide e para 
manutenção de pacientes com vício 
Loperamida: 
➛ É substrato da glicoproteína P da barreira 
hematoencefálica, portanto não penetra no SNC 
➛ Efeitos apenas periféricos 
➛ Não deve ser usado com inibidores da glicoproteina-P 
(quinidina, verapamil) 
Difenoxilato: 
➛ Diminui o peristaltismo (10x mais que a morfina) 
➛ Associado com atropina para evitar o abuso 
➛ Pouco analgésico 
➛ Em altas doses tem efeitos iguais a morfina 
➛ Como identificar uma overdose de opióides: 
1) Coma profundo 
2) Frequência respiratória baixa (menor que 10 movimentos 
por minuto) 
3) Miose 
4) Estopor 
5) Apneia 
6) Cianose 
7) Pressão arterial baixa 
8) Temperatura baixa 
9) Musculatura flácida 
Conduta em caso de overdose: 
1) Ventilar o paciente 
2) Administrar lentamente um antagonista opioide até que a 
frequência respiratória fique acima de 12. Ovimentos por 
minuto 
3) Monitorar o paciente por no mínimo 24h para evitar 
recaídas 
4) Não é necessário a retomada de consciência. Ou seja, 
interromper a administração de antagonista assim que a 
frequência respiratória passar dos 12 movimentos por 
minuto 
5) Em caso e indução de crise de abstinência considerar a 
administração de metadona ou outro agonista opioide 
para a reversão do quadro 
Fármac Opióid - Antidiaeic: 
Overde de Opióid: