Plano de Aula de Imunologia- caso 6

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Plano de Aula de Imunologia- Caso 6: ACL 
Beatriz Macacari – 341820563 
Objetivos de aprendizagem: 
1) Descrever os mecanismos de reconhecimento de patógenos por células do sistema imune inato. 
2) Compreender o tipo de resposta imune desenvolvida frente aos mecanismos de evasão do protozoário. 
3) Discutir o curso da infecção frente ao tipo de resposta imune celular desenvolvida. 
4) Compreender os mecanismos envolvidos na Reação de Hipersensibilidade Imediata, relacionando os métodos 
diagnósticos envolvidos e a abordagem imunoterapêutica. 
Resolução: 
1) Descrever os mecanismos de reconhecimento de patógenos por células do sistema imune inato. 
IMUNIDADE INATA CONTRA PARASITAS 
Apesar de diferentes agentes parasitários como os protozoários e helmintos terem demostrado ativar diferentes 
mecanismos da imunidade inata, estes organismos são muitas vezes capazes de sobreviver e replicar em seus 
hospedeiros, porque eles são bem adaptados para resistir às defesas do hospedeiro. A principal resposta da imunidade 
inata aos protozoários é a fagocitose, mas muitos desses parasitas são resistentes à fagocitose e podem se replicar 
mesmo dentro de macrófagos. Alguns protozoários expressam moléculas de superfície que são reconhecidas por TLRs 
e ativam os fagócitos. As espécies de Plasmodium (o protozoário responsável pela malária), o Toxoplasma gondii (o 
agente que causa a toxoplasmose), e espécies de Cryptosporidium (o principal parasita que causa a diarreia em 
pacientes infectados pelo HIV), todos expressam lipídios glicosil fosfatidilinositol que podem ativar TLR2 e TLR4. Os 
fagócitos também podem atacar os parasitas helmintos e secretar substâncias microbicidas para matar organismos 
que são muito grandes para serem fagocitados. No entanto, muitos helmintos possuem tegumentos espessos que os 
tornam resistentes aos mecanismos citocidas de neutrófilos e macrófagos, e que são muito grandes para serem 
ingeridos pelos fagócitos. Alguns helmintos podem ativar a via alternativa do complemento, embora, como 
discutiremos mais tarde, parasitas obtidos de hospedeiros infectados parecem ter desenvolvido resistência à lise 
mediada pelo complemento. 
2) Compreender o tipo de resposta imune desenvolvida frente aos mecanismos de evasão do protozoário. 
EVASÃO DA RESPOSTA IMUNOLÓGICA POR PARASITAS 
Os parasitas escapam da imunidade protetora reduzindo a sua imunogenicidade e pela inibição das respostas 
imunológicas do hospedeiro. Diferentes parasitas desenvolveram formas notavelmente eficazes de resistir à 
imunidade. 
• Os parasitas alteram seus antígenos de superfície durante o seu ciclo de vida em hospedeiros vertebrados. 
Existem duas formas de variação antigênica bem definidas. A primeira é uma alteração fase-específica na 
expressão dos antígenos, de modo a que os estágios teciduais maduros de parasitas produzem antígenos 
diferentes daqueles das fases infecciosas. Por exemplo, a fase dos esporozoítos infectantes dos parasitas da 
malária é antigenicamente distinta dos merozoítos que residem no hospedeiro e são responsáveis pela 
infecção crônica. No momento em que o sistema imunológico responde à infecção por esporozoítos, o parasita 
já tem se diferenciado, expressa novos antígenos e não é mais um alvo para a eliminação imunológica. O 
segundo e mais notável exemplo de variação antigênica em parasitas é a variação contínua dos principais 
antígenos de superfície observada em tripanossomas africanos como o Trypanosoma brucei e o Trypanosoma 
rhodesiense. A variação antigênica contínua de tripanossomas é principalmente devida a mudanças na 
expressão dos genes que codificam o maior antígeno de superfície. Os pacientes infectados apresentam ondas 
de parasitemia no sangue e cada onda consiste de parasitas que expressam um antígeno de superfície 
diferente daquele da onda anterior. Assim, no momento em que o hospedeiro produz anticorpos contra o 
parasita, um organismo antigenicamente diferente já se desenvolveu. Mais de 100 ondas de parasitemia 
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podem ocorrer em uma única infecção. Uma consequência da variação antigênica em parasitas é a dificuldade 
para vacinar eficazmente os indivíduos contra estas infecções. 
• Os parasitas se tornam resistentes aos mecanismos imunológicos efetores durante a sua permanência em 
hospedeiros vertebrados. Talvez os melhores exemplos sejam as larvas dos esquistossomos, que viajam para 
os pulmões de animais infectados e, durante esta migração, desenvolvem um tegumento resistente a danos 
pelo complemento e pelos CTLs. A base bioquímica desta mudança não é conhecida. 
• Os parasitas protozoários podem esconder-se do sistema imunológico por viver no interior das células do 
hospedeiro ou pelo desenvolvimento de cistos resistentes aos efetores imunológicos. Alguns parasitas 
helmínticos residem nos lumens intestinais e estão a salvo dos mecanismos imunológicos efetores mediados 
por células. Parasitas também podem expelir suas capas antigênicas espontaneamente ou após a ligação a 
anticorpos específicos. A disseminação de antígenos torna os parasitas resistentes a um ataque subsequente 
mediado por anticorpos. A Entamoeba histolytica é um parasita do grupo dos protozoários que lança antígenos 
e também pode se converter para uma forma de cisto no lúmen do intestino grosso. 
• Parasitas inibem a resposta imune do hospedeiro por múltiplos mecanismos. A anergia de células T aos 
antígenos do parasita tem sido observada em esquistossomose grave envolvendo o fígado e o baço e em 
infecções filariais. Os mecanismos de irresponsividade da resposta imunológica a essas infecções não são bem 
compreendidos. Na filariose linfática, a infecção de linfonodos com posterior ruptura da arquitetura podem 
contribuir para a imunodeficiência. Alguns parasitas, como Leishmania, estimulam o desenvolvimento das 
células T reguladoras, que suprimem a resposta imunológica o suficiente para permitir a persistência dos 
parasitas. Uma imunossupressão mais inespecífica e generalizada é observada na malária e na 
tripanossomíase africana. Esta imunodeficiência tem sido atribuída à produção de citocinas 
imunossupressoras por macrófagos ativados e células T e defeitos na ativação de células T. 
As consequências das infestações parasitárias para a saúde e desenvolvimento econômico são devastadoras. As 
tentativas de desenvolver vacinas eficazes contra essas infecções têm sido ativas por muitos anos. Embora o progresso 
tenha sido mais lento do que se poderia esperar, a elucidação dos mecanismos fundamentais das respostas 
imunológicas e a evasão imune por parasitas sustentam uma promessa para o futuro. 
3) Discutir o curso da infecção frente ao tipo de resposta imune celular desenvolvida. 
A IMUNIDADE ADAPTATIVA CONTRA PARASITAS 
Diferentes protozoários e helmintos variam muito com relação às suas propriedades estruturais e bioquímicas, os 
ciclos de vida e seus mecanismos patogênicos. Portanto, não é surpreendente que diferentes parasitas provoquem 
respostas imunológicas adaptativas distintas. Alguns protozoários patogênicos evoluíram para sobreviver no interior 
das células hospedeiras, de modo que a imunidade protetora contra estes organismos é mediada por mecanismos 
semelhantes aos que eliminam as bactérias intracelulares e os vírus. 
O principal mecanismo de defesa contra os protozoários que sobrevivem dentro de macrófagos é a resposta 
imunológica mediada por células, em particular pela ativação de macrófagos por citocinas derivadas de células TH1. A 
infecção de camundongos com Leishmania major, um protozoário que sobrevive dentro dos endossomas de 
macrófagos, é o exemplo mais bem documentado de como a predominância das respostas TH1 ou TH2 determina a 
resistência ou a susceptibilidade à doença. A resistência à infecção está associada à ativação de células T CD4+ TH1 
específicas para Leishmania, que produzem IFN-g e assim ativam os macrófagos para que destruam os parasitas 
intracelulares.Por outro lado, a ativação das células TH2 pelos protozoários resulta no aumento da sobrevivência do 
parasita e na exacerbação de lesões devido às ações supressoras de citocinas TH2 de macrófagos. Um bom exemplo 
desta diferença é visto nas infecções por Leishmania em diferentes linhagens de camundongos isogênicos. A maioria 
das cepas de camundongos isogênicos é resistente à infecção pelos L. major, mas a linhagem BALB/c e algumas cepas 
de camundongos relacionados são altamente suscetíveis e morrem, se forem infectados com um grande número de 
parasitas. Após a infecção, as cepas resistentes produzem grandes quantidades de IFN-g em resposta a antígenos de 
Leishmania, enquanto as cepas que são suscetíveis a leishmaniose fatal produzem mais IL-4 em resposta ao parasita. 
A promoção da resposta TH1 ou a inibição da resposta TH2 em cepas sensíveis aumenta a sua resistência à infecção. 
Protozoários que replicam dentro de várias células do hospedeiro e lisam estas células, estimulam anticorpos 
específicos e as respostas de CTL, semelhante aos vírus citopáticos. Um exemplo de um tal organismo é o parasita da 
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malária, que reside principalmente nas hemácias e em hepatócitos durante seu ciclo de vida. Pensou-se durante 
muitos anos que os anticorpos eram o principal mecanismo protetor contra a malária, e no início as tentativas de 
vacinação contra esta infecção eram direcionadas para gerar anticorpos. Agora é evidente que a resposta dos CTLs 
contra parasitas que residem nos hepatócitos é uma defesa importante contra a propagação deste protozoário 
intracelular. A citocina IFN-g tem sido apresentada como protetora em muitas infecções por protozoários, incluindo 
malária, toxoplasmose e criptosporidiose. 
A defesa contra muitas infecções por helmintos é mediada pela ativação das células TH2, o que resulta na produção 
de anticorpos IgE e ativação de eosinófilos. Os helmintos estimulam a diferenciação de células T CD4+ imaturas para 
o subconjunto de células efetoras TH2, que secretam IL-4 e IL-5. A IL-4 estimula a produção de IgE, a qual se liga ao 
receptor Fcε de eosinófilos e de mastócitos e a IL-5 estimula o desenvolvimento dos eosinófilos e ativa os eosinófilos. 
A IgE reveste os parasitas e os eosinófilos se ligam à IgE e são ativados para liberar seus conteúdos granulares, que 
destroem os helmintos. As ações combinadas de mastócitos e eosinófilos também contribuem para a expulsão dos 
parasitas do intestino. A expulsão de alguns nematódeos intestinais pode ocorrer devido a mecanismos dependentes 
de IL-4 que não requerem IgE, como o aumento da peristalse. 
As respostas imunológicas adaptativas contra parasitas também podem contribuir para a lesão tecidual. Alguns 
parasitas e seus produtos induzem respostas granulomatosas com fibrose concomitante. Os ovos de Schistosoma 
mansoni depositados no fígado estimulam as células T CD4+, que por sua vez ativam os macrófagos e induzem as 
reações DTH. As reações DTH resultam na formação de granulomas em torno dos ovos; uma característica incomum 
desses granulomas, especialmente em camundongos, é a sua associação a respostas de TH2. (Granulomas são 
geralmente induzidos por respostas TH1 contra antígenos persistentes). Tais granulomas induzidos por TH2 servem 
para conter os ovos dos esquistossomos, mas a fibrose grave associada a esta resposta imune crônica mediada por 
células leva a cirrose, interrupção do fluxo de sangue venoso no fígado e hipertensão portal. Na filariose linfática, o 
alojamento dos parasitas nos vasos linfáticos leva a reações imunológicas crônicas mediadas por células e, por fim, à 
fibrose. Isso resulta na obstrução linfática e linfedema severo. As infestações parasitárias crônicas e persistentes são 
muitas vezes associadas à formação de complexos de antígenos do parasita e anticorpos específicos. Os complexos 
podem ser depositados nos vasos sanguíneos e nos glomérulos do rim e produzem vasculite e nefrite, 
respectivamente. A doença do complexo imunológico é uma complicação da esquistossomose e da malária. 
4) Compreender os mecanismos envolvidos na Reação de Hipersensibilidade Imediata, relacionando os métodos 
diagnósticos envolvidos e a abordagem imunoterapêutica. 
As alterações vasculares precoces, que ocorrem durante as reações de hipersensibilidade imediata são demonstradas 
pela reação pápula e de halo eritematoso para a injeção intradérmica de um alérgeno. Quando um indivíduo que 
encontrou um alérgeno previamente e produziu o anticorpo IgE é desafiado por uma injeção intradérmica do mesmo 
antígeno, o local da injeção torna-se vermelho pela dilatação local dos vasos sanguíneos cheios de células vermelhas 
do sangue. O local em seguida rapidamente incha como resultado do vazamento do plasma das vênulas. Este inchaço 
suave é chamado de pápula e pode envolver uma área de vários centímetros de diâmetro de pele. Posteriormente, os 
vasos sanguíneos nas margens da pápula se dilatam e se tornam cheios de células vermelhas do sangue e produzem 
uma borda vermelha característica chamada de halo eritematoso. 
A reação completa da pápula e do halo eritematoso podem aparecer dentro de 5 a 10 minutos após a administração 
do antígeno e geralmente desaparece em menos de 1 hora. A reação da pápula e do halo eritematoso é dependente 
de IgE e de mastócitos. O exame histológico mostra que os mastócitos na área da pápula e do halo eritematoso 
liberaram mediadores pré-formados; isto é, seus grânulos citoplasmáticos foram descarregados. A associação causal 
de IgE e de mastócitos com a hipersensibilidade imediata foi primeiramente deduzida a partir dos experimentos 
envolvendo a transferência passiva de anticorpos IgE de um indivíduo alérgico a um receptor normal. Por exemplo, as 
reações de hipersensibilidade imediata contra um alérgeno podem ser provocadas em indivíduos irresponsivos se o 
local da pele foi inicialmente injetado com a IgE de um indivíduo alérgico. Tais experimentos de transferência adotiva 
foram pela primeira vez realizados com o soro de indivíduos imunizados e o fator do soro responsável pela reação foi 
originalmente chamado de reagina. Por este motivo, as moléculas de IgE são ainda às vezes chamadas de anticorpos 
reagínicos. A reação cutânea iniciada pelo antígeno que acompanha a transferência adotiva de IgE é chamada de 
anafilaxia cutânea passiva. 
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A reação da pápula e do halo eritematoso resulta na sensibilização de 
mastócitos da derme pela IgE que se liga ao FcεRI, ligação cruzada de IgE pelo 
antígeno e ativação de mastócitos com liberação de mediadores, 
nomeadamente a histamina. A histamina liga-se a receptores de histamina nas 
células endoteliais venulares; as células endoteliais sintetizam e liberam PGI2, 
óxido nítrico e o PAF; e estes mediadores causam vasodilatação e vazamento 
vascular, conforme descrito anteriormente. Os mastócitos da pele parecem 
produzir apenas pequenas quantidades de mediadores de longa ação, tais como 
os leucotrienos, assim a resposta da pápula e do halo eritematoso desaparece 
rapidamente. Os alergistas muitas vezes testam os pacientes para alergias a 
diferentes antígenos, examinando a capacidade desses antígenos aplicados em 
manchas da pele ou administrados através de uma pequena picada de agulha 
para provocar as reações de pápula e eritema. 
SUPRESSÃO PELAS CÉLULAS T REGULATÓRIAS 
O conceito de que alguns linfócitos poderiam controlar as respostas de outros 
linfócitos foi proposta há vários anos atrás e, rapidamente, seguiram-se 
demonstrações experimentais de populações de linfócitos T que suprimiam 
respostas imunológicas. Esses resultados iniciais levaram a um grande interesse 
no assunto, fazendo com que as células T supressoras se tornassem um dos 
tópicos dominantes na área de pesquisa em Imunologia na década de 1970. 
Entretanto, esse campo de estudo teve uma história um tanto confusa, 
principalmente porque as tentativas iniciais de definir as populaçõesde células 
supressoras e seus mecanismos de ação foram muito malsucedidas. Mais de 20 
anos depois, a ideia renasceu de uma forma impressionante, com a aplicação de melhores abordagens para definir, 
purificar e analisar populações de linfócitos T que inibiam respostas imunológicas. Estas células são chamadas de 
linfócitos T regulatórios. 
Linfócitos T regulatórios são um subconjunto de células 
T CD4+ cuja função é suprimir as respostas imunológicas 
e manter a autotolerância. A maioria desses linfócitos T 
regulatórios CD4+ expressam altos níveis da cadeia a do 
receptor de interleucina-2 (IL-2), denominada CD25. 
Um fator de transcrição chamado FoxP3 (membro da 
família de fatores de transcrição forkhead) é crítico para 
o desenvolvimento e função da maioria das células T 
regulatórias. Camundongos com mutações 
espontâneas ou induzidas experimentalmente no gene 
foxp3 desenvolvem uma doença autoimune 
multissistêmica associada à ausência de células T 
regulatórias CD25+. Uma doença autoimune rara em 
humanos, chamada síndrome de IPEX (desregulação imunológica, poliendocrinopatia e enteropatia ligada ao X), é 
causada por mutações no gene FOXP3 e está associada à deficiência das células T regulatórias. Essas observações 
estabeleceram a importância das células T regulatórias na manutenção da autotolerância. O aumento recente do 
interesse nas células T regulatórias ocorre em virtude da avaliação crescente de seus papéis fisiológicos, bem como da 
possibilidade de que defeitos nestas células possam resultar em várias doenças autoimunes; em contrapartida, as 
células T regulatórias podem ser usadas para tratar doenças inflamatórias. 
Marcadores Fenotípicos e Heterogeneidade das Células T Regulatórias 
Embora muitas populações de células T tenham sido descritas como tendo atividade supressora, o tipo celular cujo 
papel regulatório está mais bem estabelecido é o CD4+ FoxP3+ CD25high. Tanto FoxP3 quanto CD25 são essenciais 
para a produção, manutenção e função dessas células. Tipicamente, essas células apresentam baixos níveis de 
expressão de receptores de IL-7 (CD127) e, conforme previsto a partir do padrão de expressão de receptores, elas 
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usam IL-2 (mas não IL-7) como fator de crescimento e sobrevivência. As células regulatórias FoxP3+ normalmente 
expressam níveis altos de CTLA-4, o que também é necessário para o seu funcionamento. A desmetilação do lócus do 
gene FOXP3, bem como de outros loci que contêm genes que são expressos nessas células, serve para manter um 
fenótipo estável de célula T regulatória. Atualmente, essas alterações epigenéticas são utilizadas para identificar 
células T regulatórias em pesquisa básica e pesquisa clínica. 
Produção e Manutenção de Células T Regulatórias 
Células T regulatórias são produzidas principalmente através do reconhecimento de autoantígenos no timo e através 
do reconhecimento de autoantígenos e antígenos externos em órgãos linfoides periféricos. No timo, o 
desenvolvimento das células T regulatórias é um dos destinos das células T comprometidas com a linhagem CD4 que 
reconhece autoantígenos; essas células T regulatórias tímicas (tTreg) também vêm sendo chamadas de células T 
regulatórias naturais. Em órgãos linfoides periféricos, o reconhecimento do antígeno na ausência de fortes respostas 
imunológicas inatas favorece a produção de células regulatórias a partir de linfócitos T CD4+ imaturos; células T 
regulatórias também podem se desenvolver depois de reações inflamatórias. Essas células T regulatórias periféricas 
(pTreg) vêm sendo chamadas de adaptativas ou induzidas, porque podem ser induzidas a se desenvolverem a partir 
de células T CD4+ imaturas nos tecidos linfoides periféricos, como uma adaptação do sistema imunológico em resposta 
a certos tipos de exposição antigênica. Previsivelmente, as células regulatórias tímicas são específicas para 
autoantígenos porque estes são os antígenos mais encontrados no timo. As células regulatórias periféricas podem ser 
específicas para autoantígenos ou antígenos externos. 
A produção de algumas células T regulatórias necessita da citocina TGF-b. A cultura de células T imaturas com 
anticorpos ativadores anti-TCR, juntamente aTGF-b (e IL-2), pode promover o desenvolvimento de células regulatórias 
in vitro. Em camundongos, a eliminação do TGF-b ou o bloqueio da sinalização mediada por TGF-b em células T levam 
a uma doença inflamatória sistêmica atribuída a ativação leucocitária descontrolada e deficiência de células T 
regulatórias funcionais. O TGF-b estimula a expressão de FoxP3, o fator de transcrição necessário para o 
desenvolvimento e função das células T regulatórias. 
A sobrevivência e a competência funcional das células T regulatórias dependem da citocina IL-2. Camundongos 
deficientes para o gene da IL-2 ou para a cadeia a ou b do receptor de IL-2 desenvolvem autoimunidade manifestada 
por doença inflamatória intestinal, anemia hemolítica autoimune e múltiplos autoanticorpos (incluindo anticorpos 
antieritrócitos e anti-DNA). Esses camundongos carecem de um conjunto inteiro de células T regulatórias CD25+ 
FoxP3+; suas doenças podem ser corrigidas por meio da restauração dessas células. A IL-2 promove a diferenciação 
de células T em um subtipo regulatório, sendo também necessária para a manutenção dessa população celular. A IL-2 
ativa o fator de transcrição STAT5, que pode aumentar a expressão de FoxP3, assim como outros genes que estão 
envolvidos na função das células T regulatórias. Esses resultados são a base para os ensaios clínicos em andamento, 
que testam a habilidade da IL-2 em estimular as células T regulatórias em humanos, para o controle de doença 
transplante versus hospedeiro, inflamação autoimune e rejeição ao transplante. 
Populações particulares ou subtipos de células dendríticas podem ser especialmente importantes para estimular o 
desenvolvimento de células T regulatórias em tecidos periféricos. Há alguma evidência de que células dendríticas 
expostas ao ácido retinoico (o análogo da vitamina A) são indutoras das células T regulatórias, especialmente em 
tecidos linfoides associados às mucosas. 
Mecanismos de Ação das Células T Regulatórias 
As células T regulatórias parecem suprimir respostas imunológicas em múltiplos estágios – na indução da ativação da 
célula T nos órgãos linfoides, assim como na fase efetora dessas respostas nos tecidos. Elas também podem suprimir 
diretamente a ativação das células B e inibir a proliferação e diferenciação de células assassinas naturais (NK, do inglês 
natural killer). Embora diversos mecanismos de supressão tenham sido propostos, os mecanismos discutidos adiante 
são os que apresentam maior suporte de acordo com os dados disponíveis. 
• Produção das citocinas imunossupressoras IL-10 e TGF-b. 
• Habilidade reduzida das APCs em estimularem as células T. Um mecanismo proposto que pode levar a essa 
ação depende da ligação do CTLA-4 (nas células regulatórias) às moléculas B7 (nas APCs), conforme descrito 
anteriormente. 
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• Consumo de IL-2. Em virtude do alto nível de expressão do receptor de IL-2, essas células podem consumir IL-
2, privando outras populações de células desse fator de crescimento, o que resulta na redução da proliferação 
e diferenciação de outras células dependentes de IL-2. 
Ainda não está bem estabelecido se as células regulatórias trabalham por meio de todos esses mecanismos ou se há 
subpopulações que utilizam mecanismos diferentes para controlar as respostas imunológicas. De fato, existe alguma 
evidência (em humanos) de que duas diferentes populações de células T regulatórias podem ser distinguidas pela 
expressão de FoxP3 ou produção de IL-10, mas essa separação pode não ser absoluta. 
Citocinas Inibitórias Produzidas por Células T Regulatórias 
O TGF-b e a IL-10 estão envolvidos na produção e nas funções das células T regulatórias. Estas citocinas são produzidas 
e agem em muitos outros tiposcelulares além das células regulatórias. 
Fator de Crescimento Transformador-b 
O TGF-b foi descoberto como um produto de tumor que promovia a sobrevivência das células tumorais in vitro. Na 
verdade, o TGF-b constitui uma família de moléculas muito relacionadas codificadas por genes distintos, comumente 
designadas por TGF-b1, TGF-b2 e TGF-b3. As células do sistema imunológico sintetizam principalmente TGF-b1. O TGF-
b1 é produzido por células T regulatórias CD4+, macrófagos ativados e muitos outros tipos de células. O TGF-b1 é 
sintetizado sob a forma de um precursor inativo que é clivado proteoliticamente no complexo de Golgi, a fim de formar 
um homodímero. O TGF-b1 maduro é secretado em uma forma latente associado a outros polipeptídios, que devem 
ser removidos extracelularmente através de digestão enzimática antes que a citocina possa se ligar aos receptores e 
exercer seus efeitos biológicos. O receptor de TGF-b1 consiste em duas proteínas diferentes (TGF-bRI e TGF-bRII), 
ambas as quais fosforilam fatores de transcrição chamados de SMADs. Durante a ligação da citocina, um domínio 
quinase serina/treonina do TGF-bRI fosforila o SMAD2 e o SMAD3 que, juntos ao SMAD4, formam um complexo que 
transloca para o núcleo, liga-se aos promotores dos genes alvo e regula a transcrição dos mesmos. 
O TGF-b tem muitos papéis importantes e bastante diversos no sistema imunológico. 
• O TGF-b inibe a proliferação e as funções efetoras das células T e a ativação dos macrófagos. O TGF-b inibe a 
ativação clássica dos macrófagos, porém é uma das citocinas secretadas por macrófagos ativados. O TGF-b 
também suprime a ativação de outras células como neutrófilos e células endoteliais. Por meio dessas ações 
inibitórias, o TGF-b atua no controle das respostas imunológica e inflamatória. 
• O TGF-b regula a diferenciação de diferentes subtipos funcionais de células T. Conforme descrito 
anteriormente, o TGF-b estimula o desenvolvimento de células T regulatórias FoxP3+ periféricas. Em 
combinação com citocinas produzidas durante respostas imunológicas inatas (como IL-1 e IL-6), o TGF-b 
promove o desenvolvimento do subtipo TH17 de células T CD4+, em virtude de sua habilidade de induzir a 
transcrição do fator RORgt. A habilidade do TGF-b de suprimir as respostas imunológicas e inflamatórias (em 
parte por meio da produção de células T regulatórias) e também de promover o desenvolvimento de células 
TH17 pró-inflamatórias, na presença de outras citocinas, é um exemplo interessante de como uma única 
citocina pode ter diversas ações (às vezes opostas), dependendo do contexto na qual é produzida. O TGF-b 
também pode inibir o desenvolvimento dos subtipos TH1 e TH2. 
• O TGF-b estimula a produção de anticorpos IgA, induzindo as células B a fazerem a troca para este isotipo. A 
IgA é o principal isotipo de anticorpo necessário para a imunidade de mucosas. 
• O TGF-b promove o reparo tecidual após o término da reação imunológica local e da reação inflamatória. Esta 
função é mediada, principalmente, pela habilidade do TGF-b em estimular a síntese de colágeno e a produção 
de enzimas de modificação da matriz (por macrófagos e fibroblastos) e pela promoção da angiogênese. Esta 
citocina pode desempenhar um papel patológico em doenças nas quais a fibrose é um componente 
importante, como fibrose pulmonar e esclerose sistêmica. 
Interleucina-10 
A IL-10 é um inibidor de macrófagos ativados e células dendríticas, estando envolvida no controle das reações 
imunológicas inatas e da imunidade mediada por célula. É um membro da família de citocinas heterodiméricas que 
incluem IL-22, IL-27 e outras. O receptor de IL-10 pertence à família de receptores de citocina tipo II (similar aos 
receptores para interferons); consiste em duas cadeias que se associam às quinases da família Janus (JAK1 e TYK2) e 
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ativam a STAT3. A IL-10 é produzida por muitas populações de células imunológicas, incluindo macrófagos ativados e 
células dendríticas, células T regulatórias e células TH1 e TH2. A IL-10 atua como um regulador de retroalimentação 
negativa, já que é produzida por macrófagos e células dendríticas e também inibe a função dos mesmos. A IL-10 
também é produzida por alguns linfócitos B, que já mostraram ter funções de supressão imunológica, sendo chamados 
de células B regulatórias. 
Os efeitos biológicos da IL-10 resultam de sua habilidade em inibir muitas das funções dos macrófagos ativados e 
células dendríticas. 
• A IL-10 inibe a produção de IL-12 por células dendríticas ativadas e macrófagos. Já que a IL-12 é um estímulo 
crítico para a secreção de IFN-g, que desempenha um papel importante nas reações imunológicas inatas e 
adaptativas mediadas por células contra microrganismos intracelulares, a IL-10 atua no sentido de suprimir 
todas essas reações. Inicialmente, a IL-10 foi identificada como uma proteína que inibia a produção de IFN-g. 
• A IL-10 inibe a expressão de coestimuladores e moléculas de MHC classe II em células dendríticas e 
macrófagos. Por causa dessas ações, a IL-10 serve para inibir a ativação de células T e terminar as reações 
imunológicas mediadas por células. 
Já foi descrita uma doença autoimune hereditária rara, na qual mutações no receptor de IL-10 levam à colite grave 
que se desenvolve precocemente (antes de 1 ano de idade). Camundongos deficientes para IL-10 (tanto em todas as 
células quanto somente nas células T regulatórias) também desenvolvem colite, provavelmente como resultado da 
ativação descontrolada dos linfócitos e macrófagos que reagem aos microrganismos entéricos. Por causa desses 
resultados, acredita-se que essa citocina seja especialmente importante para o controle de reações inflamatórias em 
mucosas de tecidos, particularmente no trato gastrintestinal. 
O vírus Epstein-Barr contém um gene homólogo à IL-10 humana; a IL-10 viral tem as mesmas atividades que a citocina 
natural. Isso aumenta a intrigante possibilidade de que a aquisição do gene semelhante à IL-10 durante a evolução do 
vírus tenha dado ao mesmo a habilidade de inibir a imunidade do hospedeiro, concedendo a ele a vantagem da 
sobrevivência nas pessoas infectadas. 
Papéis das Células T Regulatórias na Autotolerância e Autoimunidade 
A elucidação das bases genéticas da síndrome IPEX e a doença similar em camundongos (causadas por mutações no 
gene Foxp3, descrito anteriormente) são provas convincentes da importância das células T regulatórias na 
manutenção da autotolerância e homeostase no sistema imunológico. Várias tentativas vêm sendo feitas para 
identificar defeitos no desenvolvimento ou função das células T regulatórias nas doenças autoimunes mais comuns 
em humanos, tais como doença inflamatória intestinal, diabetes tipo 1 e esclerose múltipla, bem como nas doenças 
alérgicas. Parece provável que defeitos nas células T regulatórias ou resistência das células efetoras à supressão 
contribuam para a patogênese das doenças autoimunes e alérgicas. Estudos também apontam que há potencial no 
processo de expansão do número de células regulatórias em cultura com posterior injeção das mesmas nos pacientes, 
a fim de controlar respostas imunológicas patológicas. Já existem ensaios clínicos de transferência de células T 
regulatórias em andamento, na tentativa de tratar a rejeição ao transplante, doença transplante versus hospedeiro e 
outras doenças autoimunes e inflamatórias. Outras tentativas também estão em andamento para induzir essas células 
em pacientes por meio da administração (1) de autopeptídios que são alvos da autoimunidade ou (2) de baixas doses 
da citocina IL-2, separadamente ou em combinação.