Anti-inflamatórios não esteroidais (aines)

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Farmacologia dos anti-inflamatórios não esteroidais (aines)
INFLAMAÇÃO
● Reação protetora gerada por uma agressão ao tecido, levando ao acúmulo de �uídos e
leucócitos com objetivo de destruir, diluir e isolar os agentes lesivos
● A resposta in�amatória ocorre por meio dos mediadores químicos
● Quando ocorre uma lesão do tecido, começa a liberar mediadores que vão promover a
vasodilatação que é importante para aumentar o �uxo sanguíneo para trazer as células
de defesa ao local. Junto a isso ocorre a retração dos capilares que facilita a passagem
de líquidos do plasma para o tecido, provocando esse aumento da permeabilidade dos
capilares. As células in�amatórias sofrem diapedese e migram para o tecido lesionado. A
resposta sistêmica é quando as substâncias são lançadas no sangue e atingem o sistema
nervoso central, alterando a temperatura corporal causando a febre, tem objetivo de
proteger o organismo. Esse processo é mediado por mediadores químicos pró
in�amatórios, como os autacoides.
AUTACOIDES
● Possuem duas famílias distintas de lipídios derivados dos fosfolipídios de membrana e
● São mediadores químicos pró in�amatórios
● Divididos em dois grupos:
- Fator de ativação das plaquetas (PAF)
- Eicosanoides: esses lipídios são transformados em ácido araquidônico que poderá
ser convertido em leucotrienos, tromboxanos, prostaciclinas e prostaglandinas.
O arcabouço enzimático (enzimas no local da lesão) é que determinam em qual
molécula o ácido araquidônico será convertido
PROSTAGLANDINAS
● O mecanismo de ação dos antiin�amatórios interfere diretamente no mecanismo de
síntese de prostaglandinas
- Na membrana plasmática existem fosfolipídios e mediante a um estímulo de
lesão ocorre aumento de cálcio intracelular. O cálcio ativa a fosfolipase A2 que
tem como alvo esses fosfolipídios da membrana plasmática, hidrolisando eles,
que resulta na formação do ácido araquidônico que serve como substrato para as
enzimas ciclooxigenases, então a célula que tiver essas enzimas pode
transformar o ácido araquidônico em prostaglandinas
- Existem 3 isoformas de ciclooxigenases: COX1, COX2, COX3
● A síntese ocorre em 2 etapas:
- Transformação do ácido araquidônico em prostaglandina G2 (PGG2) e a mesma
enzima converte a PGG2 em PGH2 que depois serão transformadas em sintases
● No endotélio vascular o ácido araquidônico será transformado em prostaglandina H2
através da prostaciclina ciclase e forma a PGI2
● CICLOOXIGENASES: conhecida também como prostaglandina endoperóxido sintetase ou
sintetase dos endoperóxidos
- COX-1: estômago, rim, plaquetas, útero, SNC. Considerada constitutiva (�ca no
citoplasma e quando aumenta o ácido araquidônico ela o converte em
prostaglandina H2)
- COX-2: induzida pelo ambiente in�amatório, quando tem uma in�amação e a
liberação de citocinas estimula a célula a produzir a COX2. Presente nos
macrófagos, linfócitos, células polimorfonucleares, endotélio, SNC. É encontrada
de forma constitutiva no endotélio, SNC e rins
- COX-3: no SNC, envolvida com a febre e percepção de dor, não está envolvida
com a in�amação e é inibida por paracetamol e dipirona
● Indução da COX-2:
- A liberação de citocinas in�amatórias (TNF-a, IL1, TGF-B) estimula receptores na
membrana celulares e dispara diversas vias de sinalização (MAPKs..) que
aumentam a transcrição de genes para a formação das COX-2
● Existem vários receptores para as diferentes prostaciclinas, prostaglandinas e etc e
cada receptor será acoplado por uma proteína G diferente
- A PGE2 por exemplo, atinge todos os tipos de receptores G
● Efeitos in�amatórios das prostaglandinas:
- Aumento da permeabilidade vascular
- Sensibilização dos nociceptores periféricos: estímulo nociceptivo
➢ Prostaglandina E2 ativa receptores acoplados a proteína Gs (aumenta AMPc)
➢ O aumento de AMPc no neurônio leva a ativação do limiar excitatório neuronal,
que dispara o potencial de ação
➢ O AMPc fecha canais de potássio o que leva ao aumento do potássio intracelular,
causando mudança na voltagem da membrana, o que sensibiliza a abertura de
canais de sódio, ocorre entrada de sódio e dispara o potencial de ação -> DOR
➢ Ao tomar uma medicação que inibe a síntese de prostaglandina ocorre a redução
da possibilidade de fazer com que as �bras nociceptivas atinjam seu potencial de
ação e esse fármaco não seria tão potente porque existem outras moléculas para
isso
- Mecanismo da febre: macrófagos e linfócitos liberam citocinas que atravessam a
barreira hematoencefálica e estimulam neurônios do SNC, quando elas atingem
os centros termorreguladores (hipotálamo), aumentam o cálcio intracelular e
provocam a formação de prostaglandinas e induzem a COX-2 ocorre a formação
de PGE2, EP3 causando aumento da temperatura corporal através da
vasoconstrição e tremores (atrito entre os músculos para promover aumento de
temperatura)
● Funções �siológicas das prostaglandinas: devido a isso tem os efeitos adversos
- Relaxam músculo vascular liso (PGE2, PGF2, PGI2): facilita o �uxo sanguíneo
corpóreo
➢ Se tomar um antiin�amatório e diminuir a produção endógena de
prostaglandina, vai causar vasoconstrição e interferir na pressão
arterial (podendo causar aumento da pressão arterial)
- PGE2 e PGI2 relaxam músculo liso bronquial e PGF2 contrai
➢ Ao tomar antiin�amatório pode ocorrer broncoconstrição e isso é
importante para quem tem asma
➢ O AAS é o que mais causa isso
- Aumento do �uxo sanguíneo renal (PGE2, PGI2): ao tomar antiin�amatórios pode
ocorrer redução do �uxo sanguíneo renal e afetar a oxigenação e �ltração dos
rins. Além disso, a redução desse �uxo, aumenta a liberação de renina que
aumenta a pressão arterial
- TXA2 promove agregação plaquetária e PGI2 inibe: AAS em doses baixas não
interfere na ação in�amatória em doses até 100 mg por dia interfere somente na
ação de TXA2, mais que isso interfere na produção de prostaglandina gera
➢ O paciente que tomar antiin�amatório e tiver TXA2 bloqueado pode ter
focos hemorrágicos (di�culdade de coagulação sanguínea)
- Protegem a mucosa gástrica (PGE2, PGI2): estimula a formação da parede de
peptidoglicano para proteger o estômago do HCl
➢ Com antiin�amatórios pode ter úlceras estomacais e associado aos
efeitos de coagulação pode ter hemorragias no estômago (úlcera péptica)
- PGE2 e PGF2 contraem músculo liso uterino e PGI2 relaxa: mulheres grávidas
não podem tomar antiin�amatórios
HISTÓRIA DOS AINES
● 1ª geração: substâncias não seletivas que bloqueiam todas as ciclooxigenases
● 2ª geração: seletivas para a COX-2
ANTIINFLAMATÓRIOS DE PRIMEIRA GERAÇÃO
● Inibidores não seletivos da COX
● Efeitos terapêuticos: antiin�amatório moderado, analgésico moderado, antipirético
(abaixa temperatura do corpo, atua na febre), antitrombótico
● Efeitos adversos: irritação gástrica, erosão gástrica, sangramento, lesão renal, eventos
cardiovasculares, reação ana�lactóides (principalmente por via intravenosa)
● Ácido acetilsalicílico (AAS - aspirina) não é mais utilizado para tratar in�amação devido
ao aumento de chances de desenvolvimento de uma úlcera péptica
- Ibuprofeno mais seguro, por exemplo, para tratar uma in�amação
ANTIINFLAMATÓRIOS DE SEGUNDA GERAÇÃO
● Surgiram com a premissa de que não haveria relação com sangramento gástrico porque
quem faz a prostaglandina no estômago é a COX-1 pois são seletivos para a COX-2
● Efeitos terapêuticos: antiin�amatório moderado, analgésico moderado, antipirético
- Não tem efeito antitrombótico porque a COX-1 que tem relação com a formação
de TXA2
● Efeitos adversos: lesão renal, eventos cardiovasculares, reações ana�lactóides
● O centro ativo da COX-1 é diferente da COX-2: a COX-2 possui uma bolsa lateral maior
que pode acomodar moléculas com cadeias laterais mais volumosas
- Alteração entre valinas e isoleucinas: a presença de valinas em determinadas
posições na molécula de COX-2 confere uma diferença de volume molecular que
pode ser acomodado no sítio
- Quais seriam as moléculas que se aumentássemos o volume se encaixam melhor
na COX-2 e teriam impedimento estérico parase encaixar na COX-1? Então
para ser seletivo para COX-2 é necessário que a molécula tenha um volume
maior
● Reações adversas:
- Estudos mostraram que rofecoxib aumentou efeitos cardiovasculares e
coagulopatia
- Porque uma droga COX não seletiva é menos perigosa que uma seletiva?
➢ Na coagulação sanguínea:
➢ Nas células endoteliais tem-se de forma constitutiva as COX-1 e 2,
enquanto na plaqueta apenas a COX-1
➢ Quando utiliza um bloqueador apenas da COX-2 isso interfere na
produção de prostaciclina (PGI2) diminuindo a formação de uma
substância vasodilatadora e inibidora da agregação plaquetária
➢ Então, o endotélio �ca mais contraído e mais “grudento” para as
plaquetas
➢ O ácido araquidônico constitutivamente não está sendo convertido a
prostaciclina e extravasa para corrente sanguínea e é absorvido pelas
plaquetas que transformam ele em tromboxano (TXA2) o qual será
liberado e vai causar efeito vasoconstritor e agregação plaquetária
➢ Ocorre a ampli�cação do efeito: vai ocorrer a perda do efeito
vasodilatador e antiagregante e o aparecimento de uma substância
vasoconstritora e agregante plaquetária
➢ Por isso, ao usar um COX-2 seletivo ocorrem mais efeitos de
coagulopatias do que em bloqueadores não seletivos
● A ANVISA retirou vários medicamentos e deixou apenas o celecoxibe (celebra) e
etoricoxibe (arcoxia)
● CELECOXIB:
- 375 vezes mais seletivo para a COX-2 do que para a COX-1
- A absorção é reduzida em 20-30% na presença de alimento
- Tempo de meia vida de aproximadamente 11 horas
- Metabolizado pela CYP2C9 (interage com varfarina)
- Principais usos clínicos: artrite reumatóide e osteoartrite (100-200 mg 2x dia)
- Menos úlceras endoscópicas do que a maioria dos outros AINE
ASPIRINA
● De 1ª geração
● É de pequeno volume molecular e se liga na COX pela serina 530 de forma irreversível,
impedindo a ligação do ácido araquidônico
● Ações farmacológicas (dependem da dose)
- Antiagregante plaquetário: dose baixa (100-300 mg/dia)
- Analgésico e antitérmico (500 mg), antiin�amatório (acima de 3g)
- Dose máxima: 4g/dia
● Menor incidência: ataques isquêmicos transitórios, angina instável, trombose da artéria
coronária com infarto do miocárdio e trombose
● Efeito prolongado: 8-10 dias
● Efeitos adversos:
- Doses antiin�amatórias:
➢ Alterações no equilíbrio ácido-base
➢ Podem causar alcalose respiratória primária
➢ Acidose renal compensatória devido ao aumento da excreção de
bicarbonato
- Em doses analgésicas:
➢ Podem levar a diminuição do hematócrito (hemodiluição) devido a
retenção de sódio e água, aumento do volume plasmático
➢ Pode gerar ICC e edema pulmonar em pacientes pré-dispostos devido ao
aumento do débito cardíaco e trabalho cardíaco
- Em doses analgésicas e antiin�amatórias:
➢ Sofrimento epigástrico, náuseas e vômitos
➢ Úlcera gástrica, azia, dispepsia, hemorragia gástrica
➢ Pode causar lesão hepática após meses de uso crônico: doses acima de 150
mg/L de sangue
● Intoxicação: salicismo (altas doses)
● Síndrome de Reye: uso de salicilatos em conjunto com infecção viral
- Maior incidência em crianças
- Quando se usa o AAS em crianças quando elas estão infectadas por vírus
- Acomete o cérebro e o fígado
- Hipótese: lesões na ultraestrutura mitocondrial
- Vírus da gripe ou catapora
- Encefalopatia metabólica progressiva com edema cerebral e hipertensão
intracraniana, esteatose hepática com insu�ciência hepática
- Pode evoluir com falência neurológica e hepática seguida de falência de múltiplos
órgãos e óbito
- Não há tratamento, apenas suporte intensivo
IBUPROFENO
● ÁCIDOS ARILPROPIÔNICOS
● Dose antiin�amatória: 2,400 mg ao dia ou 600 mg 4x dia
● Equivale a 4g de aspirina (essa quantidade de aspirina já causa efeitos graves)
● Rapidamente depurado: tempo de meia vida de 1 a 2 horas
● Metabolizada no fígado pela CYP2C8 e CYP2C9
● Doses menores que 2,400 mg/d tem e�cácia analgésica
● Efeitos adversos: irritação e sangramento intestinais e insu�ciência renal aguda e
nefrite
DICLOFENACO DE SÓDIO
● ÁCIDOS HETEROARIL ACÉTICOS
● Preferencialmente para dores musculares esqueléticas (lombalgias, entorses, fraturas
● Propriedades antiin�amatórias, analgésicas e antipiréticas
● Biodisponibilidade 30-70% (metabolismo de primeira passagem)
● Tempo de meia vida de 1-2 horas, até 2 vezes ao dia
● Metabolismo pelo CYP3A4 e CYP2C9
● Efeitos adversos: distúrbio gastrintestinal, sangramento gastrintestinal, ulceração
gástrica
PARACETAMOL
● Derivado do para-aminofenol (acetaminofeno)
● Excelente analgésico e antitérmico
● Usado em dores nas articulações, viscerais (cólicas), dor de cabeça, dor de dente, febre
● Atua inibindo a síntese de prostaglandinas no SNC
● Mecanismo de ação:
- Inibição da COX reduzindo PGE2 no hipotálamo diminuindo a febre
- Não tem reações adversas como hemorragia sugerindo que sua ação seja seletiva
para COX-3, ou seja, bloqueia COX-3 no SNC
- Porém a interação entre o paracetamol e a COX-3 ocorre de forma muito
inespecí�ca e fraca
➢ Paracetamol passa pelo fígado e se transforma em uma molécula de
p-aminoferol que passa pelo corpo e vai para os neurônios e interage
com a enzima FAAH que junta o p-aminoferol com ácido araquidônico
formando AM404 (N-araquidonoilfenolamina) que tem como alvo um
receptor valinoide que pelo lado intracelular será ativado pelo AM404
causando resposta analgésica
➢ A resposta analgésica pode ocorrer por 2 vias:
1. N-araquidonoilfenolamina (AM404) atua como agonista de
receptores TRPV1 e produz a ação analgésica através da
estimulação das vias inibitórias descendentes da dor. Essas �bras
secretam GABA na conexão entre o neurônio primário e
secundário. GABA (neurotransmissor inibitório que bloqueia a
passagem da dor entre o neurônio primário e secundário,
bloqueando a percepção da dor)
2. Inibe a recaptação de anandamida, promovendo aumento dos
níveis extracelulares deste endocanabinoide. Nosso organismo
produz endocanabinóides principalmente anandamida e 2-AG, eles
estimulam receptores canabinóides (CB1 e CB2) acoplados à
proteína Gi. O paracetamol bloqueia os receptores de
endocanabinóides e �cam presos na fenda sináptica, aumentando o
tempo de interação dos receptores e bloqueando a excitabilidade
neuronal
● Doses terapêuticas: 325 a 650 mg a cada 4 a 6 horas - analgésico e antipirético
● Dose em crianças: 10mg/kg
● Útil em pacientes que não podem utilizar AINES que causam irritação gástrica
● Dose máxima diária: 4000 mg, em alcoólicos crônicos 2000 mg
● Acima de 4 g por dia pode ocorrer intoxicação hepática
- Sofre reação no citocromo P450 e é convertido a um intermediário tóxico
(radical livre) e no fígado a glutationa tampona esses radicais livres que serão
eliminados pela urina
- Mas, uma dose alta pode ocorrer depleção dos estoques de glutationa,
desprotegendo o fígado e o radical livre gerado se liga em proteínas e pode
causar degeneração celular
- Arriscado ainda mais para indivíduos com problemas hepáticos (mesmo em doses
comuns)
● Doses acima de 4g/dia a longo prazo: lesões hepáticas
● Doses acima de 10g: lesão hepática aguda
● Doses acima de 15g: letal
● Como saber se o paciente apresenta intoxicação por paracetamol?
- Investigação da alanina transaminase (ALT): enzima hepática que faz reações de
transaminação em aminoácidos e quando ocorre lesão hepática essa ALT pode ser
detectada no sangue
- Pode se observar também fosfatase alcalina, bilirrubina total e gama-GT
- Se houver intoxicação, pode ser administrado carvão ativado até 4 horas após a
ingestão e reduz de 50 a 90% na absorção
➢ Se passar mais tempo é necessário um antídoto N-acetil-cisteína que
repõe as reservas de glutationa
➢ Transplante de fígado em casos graves
DIPIRONA
● Excelente ação analgésica, antiartrítica e antipirética
● Toxicidade: agranulocitose fatal, anemia hemolítica, choque circulatório (uso intravenoso
principalmente)
● Mecanismo de ação: tem ação no sistema nervoso periférico e central
● Periférico:
- A analgesia ocorre devido a abertura de canais de potássio sensíveis ao ATP,
então se o potássio vai para fora do neurônionão ocorre abertura de canais de
sódio e diminui a capacidade do neurônio de sofrer despolarização
- Antiin�amatório: praticamente inexistente
● Central:
- Antipirético: inibição da COX-3 que diminui a síntese de PGE2 no hipotálamo
- Analgésica: aumenta a ação das endor�nas, encefalinas e endocanabinoides
(mecanismo desconhecido)
- Estimula as vias descendentes nociceptivas: produção de catecolaminas
- Inibe síntese de prostaglandinas no corno dorsal espinhal
- Inibição de receptores metabotrópicos de glutamato
TODOS AINES SÃO CONTRAINDICADOS NA GRAVIDEZ
● Reduzem trabalho de parto, podem prolongar gravidez, comprometer circulação fetal
(particularmente em fetos com mais de 32 semanas) e podem aumentar riscos de
hemorragias pós parto